Влияние сочетанных метаболических нарушений на вариабельность сердечного ритма, возможности коррекции

Усанова Анна Александровна; Тужилкина Светлана Валентиновна; Зауралова Наталья Михайловна; Малкина Наталья Владимировна

УДК 616.12-009.3

ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАННЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА, ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

А. А. Усанова, С. В. Тужилкина, Н. М. Зауралова,

Н. В. Малкина

Показано, что применение комбинации ловастатина с производными 3-оксипиридина позволяет предупредить снижение вариабельности сердечного ритма и угнетение парасимпатической регуляции сердечной деятельности, наблюдающееся в условиях моделирования сочетанных нарушений углеводного и липидного обмена, даже через 10 сут после отмены гиполипидемической терапии.

Современные достижения медицины в изучении патогенеза метаболического синдрома открывают новые возможности в его профилактике и лечении. Однако недостаточно изученным остается влияние дислипи-демии и гипергликемии на предикторы арит-могенной готовности миокарда, такие как снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР) и дисбаланс вегетативной регуляции.

Целью работы явились изучение некоторых показателей ВСР в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений (СМН) и оценка возможности профилактики и коррекции этих изменений.

Материалы и методы исследования. Моделирование СМН осуществлялось путем введения нелинейным белым крысам аллоксана в дозе 135 мг/кг внутрибрюшинно однократно и последующей ежедневной нагрузкой холестерином внутрижелудочно зондо-вым способом в дозе 40 мг/кг в течение 40 суток. Контрольную группу составили 10 животных, не получавших фармакологической коррекции. Животным 1-й группы («1 = 10) с 21-х по 30-е сутки эксперимента вводили ловастатин в дозе 40 мг/кг внутри-желудочно зондовым способом 1 раз в сутки. Во 2-й опытной группе («2 = 10) проводилось комбинированное введение ловастати-на (40 мг/кг) и 3-оксипиридина сукцината (3-ОПС) (мексидола) внутримышечно в дозе 5 мг/кг ежедневно 1 раз в сутки. В 3-й опытной серии крысам вводили ловастатин в вышеуказанной дозе и 3-оксипиридина малат (3-ОПМ) (этоксидол) внутримышечно в дозе 5 мг/кг ежедневно 1 раз в сутки. Животные выводились из эксперимента на

41-е сутки, т. е. через 10 сут после отмены ловастатина или его комбинации с производным 3-оксипиридина.

Динамику ВСР оценивали по следующим показателям: Mean — среднее значение всех RR-интервалов в выборке; SDNN — стандартное отклонение всех анализируемых RR-интервалов; SDSD — стандартное отклонение разностей соседних RR-интервалов; RMSSD — квадратный корень средних квадратов разницы между смежными интервалами; Мо — мода — значение RR-интервала в максимальном разряде гистограммы; AMo — амплитуда моды — процентное содержание кардиоинтервалов в максимальном разряде гистограммы по отношению ко всей выборке; ДХ — разница между максимальным и минимальным значениями RR-интервала в гистограмме; ИВР — индекс вегетативного равновесия, ИВР = АМо/ДХ; ИН — индекс напряжения, рассчитывается по формуле ИН = АМо/2(Мо • ДХ) [1]; ВПР — вегетативный показатель ритма, ВПР = 1/(Мо • ДХ).

По окончании эксперимента в сыворотке крови определяли содержание глюкозы, уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХсЛПВП), триглицеридов (ТГ), рассчитывали уровень холестерина липопротеидов низкой (ХсЛПНП) и очень низкой плотности (ХсЛПОНП).

Результаты экспериментов обрабатывали методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программы Exel.

Результаты исследования и их обсуждение. Соответствие модели поставленной

Малкина Н. В., 2013

цели подтверждалось формированием про-атерогенных изменений липидного спектра плазмы крови уже к 30-м суткам опыта и их нарастанием к 40-м суткам: уровень ОХ повышался на 59 % (р < 0,05), ХсЛПНП — на 119 % (р < 0,001), ХслПвП снижался на 48 % (р < 0,001), ИА возрастал в 5,2 раза (р < 0,001). Воспроизведение СМН подтверждалось ростом содержания глюкозы в плазме крови в 3,7 раза (р < 0,001) по сравнению с показателями интактной группы.

На 30-е сутки моделирования СМН наблюдалось снижение результирующих показателей вариабельности сердечного ритма: SDNN — на 41 %, SDSD — на 21 %, RMSSD, высокочастотного компонента, коррелирующего с угрозой развития вероятности внезапной смерти, — на 19 %; об угнетении пара-

Препаратом выбора для проведения ги-полипидемической терапии у пациентов с сочетанием нарушения липидного обмена и сопутствующим сахарным диабетом являются статины. На следующем этапе работы

симпатической активности свидетельствовало снижение ДХ на 13 %. К 40-м суткам SDNN составил 60 %; SDSD — 77 %, RMSSD — 90 % от соответствующих показателей интактной группы. Сохранялось угнетение парасимпатической активности — ДХ составлял 86 % от данных интактных животных. Но при этом, в отличие от предыдущего срока исследования, наблюдалась активация симпатической регуляции (рост АМо на 50 % от данных на 30-е сутки СМН), что привело к резкому изменению расчетных показателей, отражающих вегетативный баланс, и свидетельствовало о смещении вегетативного равновесия в симпатическую сторону: рост ИВР на 54 %, показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР) — на 21 %, ИН — на 55 % по сравнению с показателями интактных животных (таблица).

было изучено влияние курсового введения и последующей отмены ловастатина на динамику вариабельности сердечного ритма в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений. Препарат проявил вы-

Таблица

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма в условиях сочетанных метаболических нарушений в эксперименте (М ± т)

Показатель Интактные СМН 30 суток СМН 40 суток

Ловастатин с 21-х по 30-е сутки Контроль Отмена ловастатина Отмена ловастатина и 3-ОПС Отмена ловастатина и 3-ОПМ

Меап, мс 166,0 ± 5,0 164,9 ± 10,5 143,1 ± 9,0* 184,6 ± 18,0# 174,4 ± 11,5# 180,3 ± 6,8#

RMSSD, мс 17,8 ± 0,5 18,8 ± 0,5 16,1 ± 0,2* 16,7 ± 0,8 19,42 ± 0,57# 23,6 ± 1,3*#*

SDNN, мс 3,42 ± 0,25 2,77 ± 0,16 2,04± 0,06* 2,40 ± 0,28* 3,3± 0,2# 4,3± 0,3*#*

ИВР 3,11 ± 0,30 3,85 ± 0,54 4,78 ± 0,23* 3,28 ± 0,25 2,43 ± 0,24#* 2,3± 0,2*#*

SDSD, мс 2,73 ± 0,18 2,31 ± 0,16 2,1 ± 0,1* 2,30 ± 0,14* 2,66 ± 0,20# 3,6 ± 0,2*#*

АМо, % 45,9 ± 1,7 38,93 ± 4,96 60,6 ± 2,9* 46,8 ± 5,5# 34,4 ± 4,2# 41,3± 3,0#

АХ, мс 14,8 ± 0,7 12,0 ± 1,3* 12,8 ± 0,6* 12,3 ± 0,9* 15,4± 0,8#* 20,5 ± 1,0*#*

ИН, мс 9,0 ± 0,8 12,3 ± 1,4 14,05 ± 0,4* 14,0 ± 1,8* 7,4 ± 0,5#* 7,85 ± 1,01#*

ВПР, мс 0,47 ± 0,04 0,60 ± 0,07 0,485 ± 0,044 0,51 ± 0,09 0,392 ± 0,008#* 0,50 ± 0,12

Мода, мс 157,2 ± 3,7 165,7 ± 6,0 170,0 ± 7,7* 168,6 ± 7,7 166,2 ±8,1 180,9 ± 7,4*

ПАПР 0,240 ± 0,017 0,24 ± 0,04 0,29 ± 0,01* 0,28 ± 0,02* 0,216 ± 0,034# 0,27 ± 0,03

Примечание. * достоверность различия р < 0,05 по отношению к данным интактной серии; # к данным контрольной серии; л к данным серии с отменой ловастатина.

раженный гиполипидемический эффект. При этом, в отличие от данных контроля на 30-е сутки СМН, не наблюдалось роста Mean по сравнению с данными интактных животных. Введение ловастатина позволило полностью предотвратить снижение величин RMSSD, SDNN и SDSD по сравнению с ин-тактной группой. Однако дисбаланс вегетативной регуляции полностью не удалось восстановить: показатель АХ, так же как и в контроле, сохранялся на более низком уровне, чем в интактной группе. Иными словами, не предотвращалось угнетение парасимпатической активности в регуляции сердечной деятельности. ВПР и ИН возрастали по сравнению с контролем.

Через 10 сут после отмены ловастатина на фоне угнетения гиполипидемического эффекта препарата величина АХ сохранялась на прежнем низком уровне, составив 83 % от данных интактной группы. Показатель AMo сохранялся практически на уровне данных серии с введением ловастатина. ИН возрастал по сравнению с уровнем интактных животных на 54 %, ПАПР — на 17 %. Результирующие показатели ВСР вновь снизились по сравнению с данными интактной группы: SDNN — на 30 %, SDSD — на 16 %. RMSSD снизился на 11 % по сравнению с данными предыдущего срока исследования на фоне курсового введения ловастатина.

Применение комбинации ловастатина с 3-оксипиридина сукцинатом позволило предотвратить снижение ВСР по сравнению с данными интактной группы. При этом показатели RMSSD, SDnN и SDSD были достоверно больше контрольных данных соответствующего срока наблюдения на 21, 62 и 27 % соответственно. Величина Mean, в отличие от контроля, не возрастала по сравнению с данными интактной группы и не отличалась от соответствующего показателя группы сравнения на фоне отмены ловастатина. Применение комбинации ловастатина и 3-ок-сипиридина сукцината позволило полностью предотвратить, по сравнению с данными ин-тактной группы, снижение величины АХ, наблюдающееся после отмены ловастатина. При этом показатель, отражающий активность парасимпатической нервной системы, достоверно возрастал по сравнению как с контролем (на 20 %), так и с данными группы с отменой ловастатина (на 25 %, р < 0,05). Мода, отражающая наиболее часто встречающиеся значения RR-интервала, которые соответствуют наиболее вероятному для данного периода времени уровню функционирования систем регуляции, не превышала данные ин-тактной группы и группы сравнения.

О повышении активности парасимпатического компонента регуляции сердечного ритма свидетельствовало и снижение вегетативного показателя ритма (ВПР) на 19 % (р < 0,05) по сравнению с данными контроля и на 23 % (р < 0,05) по сравнению с группой, где изучалась отмена ловастатина. В то же время величина АМо, отражающая активность симпатической регуляции сердечного ритма, так же как и в группе сравнения, была меньше показателя контроля на 43 % (р < 0,05). Индекс напряжения (ИН) регуляторных систем по сравнению с данными интактной группы не возрастал. Он был достоверно меньше и контрольных данных, и показателя на фоне отмены ловастатина на 47 % (р < 0,05), что свидетельствовало о сохранении баланса симпатической и парасимпатической регуляции.

Позитивная динамика показателей вариабельности сердечного ритма в группе животных, получавших комбинацию ловастати-на и 3-оксипиридина сукцината, наблюдалась на фоне пролонгирования гиполипиде-мического эффекта ловастатина. Это проявилось увеличением уровня ХсЛПВП в 3 раза (р < 0,001), в отличие от серии с отменой ловастатина, используемого в виде монотерапии, а также снижением индекса атерогенно-сти с 3,4 ± 0,52 до 0,89 ± 0,06 (р < 0,001). Применение комбинации ловастатина и 3-ок-сипиридина малата (этоксидола) также позволило пролонгировать гиполипидемиче-ский эффект ловастатина после его отмены и обеспечить увеличение результирующих показателей ВСР. Так, RMSSD был больше данных как серии сравнения (на 41 %), так и контроля (на 46 %), SDNN возрастал на 80 %, SDSD — на 56 %.

Следует отметить, что в основе сохранения ВСР в данной опытной серии находилось повышение активности парасимпатической нервной системы: ДХ возрастал на 67 % по сравнению с данными на фоне отмены ловастатина. ИВР, свидетельствующий о централизации управления сердечным ритмом, снижался на 31 % относительно данных группы сравнения. Уровень ВПР оставался неизменным. Учитывая, что его величина сохранялась на уровне интактной группы, можно предположить, что активность симпатического компонента регуляции также не менялась по сравнению с показателями интакт-ных животных. Это подтвердилось тем, что величина АМо, отражающая мобилизующее влияние симпатического отдела нервной системы, не отличалась от данных серии сравнения. При этом показатель был меньше контрольных данных на 32 % и сохранялся на

уровне интактных животных. О нормализации вегетативного баланса свидетельствовали снижение ИН на 44 % по сравнению с данными серии с отменой ловастатина и сохранение его величины, а также величины ПАПР на уровне интактной группы. Мода, отражающая доминирующую функцию синусового узла, превышала показатели интакт-ной группы на 15 %, что свидетельствовало о наличии ваготонии.

Выводы

1. На фоне сочетанных метаболических нарушений наблюдается снижение вариабельности сердечного ритма с увеличением активности симпатического компонента и угнетением активности парасимпатической регуляции.

2. Курсовое применение ловастатина в

условиях сочетания дислипидемии и гипергликемии предупреждает снижение результирующих показателей вариабельности сердечного ритма, но не предотвращает полностью угнетения активности парасимпатического компонента. При отмене ловастатина через 10 сут практически нивелируется его позитивное действие на вегетативную регуляцию сердечного ритма.

3. Применение комбинации ловастатина и производных 3-оксипиридина позволяет предупредить снижение вариабельности сердечного ритма и угнетение парасимпатической нервной системы (3-оксипиридина сук-цинат) или повысить ее активность (3-окси-пиридина малат) после отмены гиполипиде-мического препарата.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Михайлов В. М. Вариабельность ритма сердца : опыт практического применения метода / В. М. Михайлов. Иваново, 2002. 290 с.

Поступила 07.12.2012.

Текст научной работы на тему «Влияние сочетанных метаболических нарушений на вариабельность сердечного ритма, возможности коррекции»