CC BY
30
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 615.015+616-001.8
ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩЕГО МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНОГО ВЕЩЕСТВА п01983 НА ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ КРЫС В УСЛОВИЯХ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ © Сосин Д.В., Евсеев А.В., Правдивцев В.А., Евсеева М.А.
Смоленская государственная медицинская академия, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
Резюме: Изучено влияние нового селенсодержащего металлокомплексного соединения nQ1983 на параметры внешнего дыхания крыс после введения вещества peros в дозе 100 мг/кг до и во время воздействия на организм остро нарастающей гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк). В качестве вещества сравнения использовали антигипоксант метаболического типа действия амтизол в той же дозе. Вещества вводили за 90 мин (период инкубации) до помещения животных в гипоксические камеры со свободным объёмом 1,0 л. В ходе опытов у крыс на протяжении периода инкубации и в условиях ОГ+Гк непрерывно регистрировали дыхательные кривые - пневмобарограммы (ПБГ). Установлено, что вещество nQ1983 снижает у животных параметры лёгочной вентиляции. В соответствии с динамикой изменений ПБГ, крысы, защищённые веществом nQ1983, демонстрировали повышенную резистентность к остро нарастающей гипоксии с гиперкапнией, что проявлялось ослаблением ранних реакций со стороны системы дыхания на гиперкапнию, двукратным увеличением продолжительности жизни животных в условиях гипоксического опыта, повышением способности выдерживать низкие концентрации кислорода. Доказано, что вещество nQ1983 существенно превосходит вещество сравнения амтизол по антигипоксической активности и по влиянию на показатели внешнего дыхания.
Ключевые слова: крыса, острая гипоксия, гиперкапния, антигипоксанты, внешнее дыхание, пневмобарограмма
ACTION OF SELENIUM-CONTAINING METAL-COMPLEX SUBSTANCE nQ1983 ON EXTERNAL RESPIRATION IN EXPERIMENTAL RATS IN ACUTE HYPOXIA Sosin D.V., Evseyev A.V., Pravdivtsev V.A., Evseyeva M.A.
Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28
Summary: Changes of external respiration parameters have been studied in experimental rats after oral introduction of new selenium-containing metal-complex substance nQ1983 in dose 100 mg/kg before and under action of acute hypercapnic hypoxia (AH+Hc). A substance for comparison was metabolic antihypoxant amthizole administered in similar way and dosage. The substances were introduced 90 min before (incubation period) placement of animals into hypoxic chambers with 1.0 L free volume. During each experiment as well as during AH+Hc a respiration curve called pneumobarogramm (PBG) was recorded continually. It has been established that the substance nQ1983 decreases parameters of lungs ventilation in the rats. According to PBG dynamics, rats protected by the substance demonstrated a high resistance level to the aroused acute hypoxia with hypercapnia, that expressed by weakening of early reactions from respiratory system under hypercapnia action, twice longer life span of animals in hypoxic experiment, and by rising of possibility to withstand low oxygen concentration. It has been proved that the substancenQ1983 significantly surpass a substance for comparison amthizole in both antihypoxic activity and influence on external respiration parameters.
Key words: rat, acute hypoxia, hypercapnia, antihypoxants, external respiration, pneumobarogramm
Введение
Известно, что резистентность организма к недостатку кислорода во многом зависит от интенсивности внешнего дыхания [1, 8]. Психическое возбуждение, активация метаболических реакций неизбежно сопровождаются учащением дыхания, увеличением его глубины, что при условии ограничения кислородных ресурсов приводит к их быстрому истощению и формированию гипоксического статуса [10, 26]. В связи с этим, многие исследователи считают наиболее надёжным способом повышения устойчивости к кислородной недостаточности людей, по роду деятельности или в силу обстоятельств подвергающихся воздействию острой гипоксии,
использование различных видов гипоксических тренировок в сочетании с применением Фармакологических средств, замедляющих скорость метаболизма Г2. 13, 14, 281. В наших предыдущих работах сообщалось о веществах металлокомплексной структуры, содержащих в составе лигандов селен, применение которых заметно сказывалось на параметрах электрической активности миокарда крыс Г16, 17, 18, 191. Главным фармакологическим эффектом наиболее активного из ряда изученных соединений вещества л01983 выступал феномен брадикардии Г6, 151. В то же время, на фоне действия указанного вещества существенно изменялось внешнее дыхание - визуально отмечали снижение частоты и амплитуды экскурсий грудной клетки животных. Было высказано предположение, что такого рода перемены при помещении животных в условия замкнутого пространства (острая гипоксия с гиперкапнией) могли бы обеспечить экономию в потреблении 02 с повышением шансов на выживание организма, переживающего гипоксический эпизод.
Цель исследования - изучить влияние нового селенсодержащего металлокомплексного антигипоксического вещества nQ1983 после введения per os на основные характеристики внешнего дыхания крыс до и во время воздействия остро нарастающей гипоксии.
Методика
Опыты выполнены на белых крысах-самцах линии Wistar (n=27) массой 180-200 г в соответствии с «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (2003 г.).
Крыс делили на 3 группы по 9 особей: контрольная группа и две опытные. В дальнейшем животных подвергали воздействию острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) на фоне применения антигипоксических веществ. Состояние ОГ+Гк моделировали путём помещения крыс в гипоксические камеры со свободным объёмом 1,0 л. [111-
Перед началом опыта субстанции изученных веществ растворяли в 3 мл физиологического раствора NaCl для последующего введения per os через эластичный зонд. За 90 мин до ОГ+Гк (период инкубации) животным контрольной 1-й группы вводили 3 мл физиологического раствора, а крысам 2-й группы и 3-й групп вводили соответственно селенсодержащее металлокомплексное вещество nQ1983 и антигипоксант аминотиолового ряда амтизол (вещество сравнения) в дозе 100 мг/кг [12].
В ходе опыта, с помощью совмещённого с ПЭВМ гибридного биотехнического комплекса, у крыс регистрировали дыхательные кривые - пневмобарограммы (ПБГ) [5]. ПБГ отражают динамику изменения давления воздуха в гипоксической камере в связи с фазами акта дыхания лабораторного животного. В качестве преобразователя механических колебаний в электрический сигнал использовали плетизмограф «TRIODYN» (Венгрия). Экранные образы ПБГ сохраняли в файловом формате. Параметры внешнего дыхания оценивали по частотным и амплитудным характеристикам ПБГ. Минутный объём дыхания (МОД) измеряли в условных единицах (у.е.), для чего усреднённую амплитуду дыхательных волн (мм) умножали на количество волн в мин.
Перед началом опыта, а также по его завершении в гипоксической камере определяли процентное содержание О2 с помощью электронного газоанализатора АНКАТ-7631М. Гибель крыс отмечали по факту полного исчезновения дыхательной активности.
Статистическую обработку данных проводили, используя пакет стандартных программ «Statistica for Windows 6.0».
Результаты исследования
Результаты опытов показали, что средняя частота следования дыхательных волн у крыс 1-й группы (контроль) была 182±11/мин (рис. 1-А), что согласуется с данными других литературных источников [27]. МОД для этой группы животных составил 31,6 у.е. (рис. 2).
Анализ ПБГ, полученных на фоне действия вещества nQ1983 (2-я группа), показал, что данное металлокомплексное соединение снижает параметры лёгочной вентиляции. Так, достоверные изменения частотных характеристик были зафиксированы уже спустя 15 мин после введения вещества - частота дыхательных волн на этот момент составила 135±13/мин (рис. 1-Б), при этом МОД (рис. 2) уменьшался более чем в 2 раза (-55,1%). Следующие 15 мин наблюдения (30-я мин опыта) частота продолжала снижаться, но стабилизировалась на уровне 116-126/мин (рис. 1-В, Г, Д), оставаясь таковой вплоть до завершения 90-мин периода инкубации. Максимальное снижение частотных характеристик после применения вещества nQ1983 составило 43,1% при МОД 31,9% от исходных значений.
I---1---I---
0 0,5 1,0 1.5 2,0 2,5 с
Рис. 1. Влияние вещества п01983 (100 мг/кг, внутрь) на параметры внешнего дыхания крысы в период инкубации. А - исходная пневмобарограмма (ПБГ); Б - ПБГ через 15 мин после введения; В - ПБГ через 30 мин после введения; Г - ПБГ через 60 мин после введения; Д - ПБГ через 90 мин после введения
МОД (у.е.)
О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 мин
Рис. 2. Влияние вещества п01983 и амтизола (доза для обоих - 100 мг/кг, внутрь) на минутный объём дыхания (МОД) крыс в период инкубации. МОД выражен в условных единицах (у.е.)
В группе крыс получивших амтизол (3-я группа) достоверные изменения со стороны внешнего дыхания были выявлены только через 25 мин после введения антигипоксанта (рис. 3). Частота дыхания на этот момент составила 145±13/мин против 178±12/мин в исходном состоянии (рис. 3-А, Б, В), т.е. уменьшалась на 18,5%. Величина МОД (рис. 2) также снижалась до 22,3 у.е. (-29,4%) при отсутствии изменений амплитуды дыхательных волн.
в ГУ^Л^ЛгЛ^УЛГЧ
i---i->-i-1—
О 0.5 1.0 1,5 2,0 2,5 с
Рис. 3. Влияние амтизола (100 мг/кг, внутрь) на параметры внешнего дыхания крысы в период инкубации. А - исходная пневмобарограмма (ПБГ); Б - ПБГ через 15 мин после введения; В - ПБГ через 30 мин после введения; Г - ПБГ через 60 мин после введения; Д - ПБГ через 90 мин после введения
На протяжении следующего интервала времени вплоть до завершения периода инкубации каких-либо существенных изменений частотных характеристик ПБГ не наблюдали(рис. 3-Г, Д), в то время как МОД продолжал снижаться (рис. 2). Максимальное уменьшение МОД отмечали через 63 мин после введения амтизола pe ros (-50,4%). В целом, влияние амтизола на характеристики внешнего дыхания крыс при сопоставлении с аналогичным эффектом вещества л^1983было расценено как мягкое.
Применение обоих изученных антигипоксических веществ оказывало заметное влияние на параметры внешнего дыхания крыс, помещённых в условия острой гипоксии. Типичная ПБГ одного из животных контрольной (1-й) группы при развитии ОГ+Гк отображена на рис. 4. Исходная частота колебаний кривой составила 186±14/мин при МОД 33,2 у.е.
Рис. 4. Динамика изменения внешнего дыхания крысы (контрольная группа) в условиях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк). А - исходная пневмобарограмма (ПБГ); Б - ПБГ через 15 мин ОГ+Гк; В - ПБГ через 25 мин ОГ+Гк; Г - ПБГ через 30 мин ОГ+Гк; Д - ПБГ через 40 мин ОГ+Гк; Е - ПБГ через 44 мин ОГ+Гк (остановка дыхания)
Как видно из рис. 4, а также из графика, демонстрирующего динамику изменения МОД (рис. 5), по мере ухудшения состава газовой среды (снижение содержания О2, увеличение содержания СО2) параметры внешнего дыхания у крыс данной группы фазно изменялись. На первых порах динамику процесса можно было условно расценивать как «положительную» - отмечали рост частоты следования дыхательных волн до 224±13/мин (+25,8%), увеличение их глубины - МОД увеличивался на 42,7%. Наблюдавшаяся в опыте гипервентиляция, как правило, достигала своего пика к 13-й мин ОГ+Гк и прекращалась на 18-й.
Рис. 5. Изменение минутного объёма дыхания (МОД) крыс контрольной группы, а также на фоне действия вещества л^1983 и амтизола (доза для обоих - 100 мг/кг, внутрь). МОД выражен в условных единицах (у .е.)
Последующие изменения, обнаруженные по результатам анализа кривых, носили негативный характер. Так, спустя 25 мин с момента помещения животных в условия ОГ+Гк средняя частота дыхания крыс составляла уже 136±9/мин. Глубина дыхания при этом возвращалась к начальному уровню, в то время как МОД уменьшался на 41,5% в сравнении со стартовым значением (рис. 4В). Явные признаки дыхательной дисфункции отмечали через 35-40 мин после начала опыта. Дыхание периодически приобретало судорожный характер, амплитуда волн уменьшалась приблизительно в 2 раза по сравнению с исходным значением, частота дыхания составляла 67±8/мин, МОД - 21,2% от начального уровня. В совокупности полученные данные позволяли расценивать состояние животных на этом этапе эксперимента как предтерминальное (рис. 4-Д). Агония у крыс контрольной группы, обычно, развивалась через 42-46 мин после их помещения в условия ОГ+Гк (рис. 4-Д). Содержание О2 в доступном для дыхания воздухе за время опыта снижалось с 20,8±0,7% до 10,5±0,4%.
Как было показано ранее, введение внутрь крысам вещества л^1983 в дозе 100 мг/кг (2-я группа) на момент завершения периода инкубации сопровождалось замедлением частоты дыхания с 182±11/мин до 122±14/мин. Такая частота ПБГ сохранялась вплоть до момента помещения животных в гипоксические камеры (рис. 6-А). Затем на протяжении первых 20-25 мин содержания крыс в условиях ОГ+Гк наблюдали постепенное учащение дыхания с одновременным
увеличением амплитуды дыхательных волн. Прирост частоты составлял порядка 28-35% (рис. 6-Б), в то время как МОД также достигал своего максимума - 25,9 у.е., что составило прирост в 2,5 раза от стартового значения (рис. 5).
Е
Рис. 6. Влияние вещества л^1983 (100 мг/кг, внутрь) на параметры внешнего дыхания крыс при развитии острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк). А - пневмобарограмма (ПБГ) через 5 мин после помещения животного в условия ОГ+Гк; Б - ПБГ через 20 мин ОГ+Гк; В - ПБГ через 70 мин ОГ+Гк; Г - ПБГ через 90 мин ОГ+Гк; Д - ПБГ через 100 мин ОГ+Гк (терминальное состояние); Е - ПБГ через 104 мин (остановка дыхания)
В последующем наблюдали обратную динамику изменения частотно-амплитудных характеристик ПБГ. К 70-й мин опыта их внешний вид и параметры мало отличались от исходных величин (рис. 6-В). На заключительных этапах эксперимента со стороны внешнего дыхания была отмечена негативная динамика. Как видно из рис. 6-Г, Д, Е, дыхание ослабевало, формировалось брадипноэ, амплитуда дыхательных волн снижалась. Эти изменения происходили в течение 34 мин при сохранении у подвергнутых испытанию животных дыхательных экскурсий на протяжении 104 мин, по истечении которых крысы гибли. Следует отметить, что конечная концентрация О2 в гипоксической камере составила 6,4±0,3% при исходной 21,1±0,8%.
У крыс, получавших в качестве протектора состояния ОГ+Гк антигипоксант амтизол (3-я группа), по истечении периода инкубации частота дыхательных волн составляла 145±13/мин, а МОД - 17,6 у.е. (рис. 5). После помещения животных в условия опыта феномен усиления вентиляции лёгких наблюдали обычно в интервале 5-30 мин. Частота следования волн ПБГ достигала своего максимума обычно через 15 мин ОГ+Гк и составляла 167±13/мин (+15,2%) при увеличении МОД на 59,1% в сравнении со стартовыми величинами (рис. 5, 7-А, Б).
Рис. 7. Влияние амтизола (100 мг/кг, внутрь) на параметры внешнего дыхания крыс при развитии острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк). А - пневмобарограмма (ПБГ) через 5 мин после помещения в условия ОГ+Гк; Б - ПБГ через 20 мин ОГ+Гк; В - ПБГ через 35 мин ОГ+Гк; Г - ПБГ через 50 мин ОГ+Гк; Д - ПБГ через 60 мин ОГ+Гк (терминальное дыхание); Е - ПБГ через 63 мин ОГ+Гк (остановка дыхания)
К 35-й мин частотно-амплитудные характеристики ПБГ возвращались к исходным значениям (рис. 7-В), но затем в течение последующих 25-30 мин наблюдали их сравнительно быструю деградацию - частота замедлялась, амплитуда снижалась (рис. 7-Г, Д). Терминальное дыхание и полную его остановку, как правило, фиксировали на 60-65-й минутах опыта. Содержание О2 в гипоксических камерах после гибели животных составило 9,6±0,5% при исходном значении 21,1%±0,9, что достоверно не отличалось от показателя контрольной группы.
Обсуждение результатов исследования
Так как основным звеном патогенеза острой гипоксии выступает фактор кислородного дефицита в тканях, развитие соответствующих адаптивных реакций направлено, в первую очередь, на увеличение оксигенации крови и поддержание скорости тканевого метаболизма на приемлемом уровне [7, 8]. Естественно, при различных формах острой гипоксии, также как и на разных этапах её формирования, удельный вес и общий «набор» механизмов компенсации существенно меняется. Тем не менее, в обязательном порядке в процесс саногенеза при остром недостатке 02 вовлекаются компенсаторные реакции со стороны системы дыхания [3].
Следует отметить, что реакции дыхательной системы на гипоксию являются наиболее ранними и яркими, заметно опережающими гемодинамические сдвиги. Как правило, первично перестройка захватывает процессы, регулирующие внешнее дыхание. Это выражается в увеличении альвеолярной вентиляции, прежде всего за счёт углубления и учащения дыхания, а также путём вовлечения в дыхательный акт резервных альвеол [20].
Такого рода ответные реакции формируются в результате рефлекторного раздражения хеморецепторов синокаротидной зоны и, в меньшей степени, вследствие непосредственного возбуждения хемочувствительных нейронов в составе дыхательного центра избытком С02 в сочетании с недостатком 02, а также в связи с рядом физико-химических изменений, возникающих в крови при гипоксии любой природы в ходе нарастания в тканях первичного метаболического ацидоза [24, 25]. Необходимо подчеркнуть, что увеличение лёгочной вентиляции, показателя МОД всегда сопровождается возрастанием лёгочного кровотока, что, в свою очередь, существенно повышает диффузию 02 через аэрогемический барьер [23].
В типичных случаях острой экзогенной гипоксии, к каковым относится и острая гипоксия с гиперкапнией, выявляются несколько последовательных стадий изменения внешнего дыхания, а именно: 1) стадия активации, выражающаясяв увеличении частоты и глубины дыхания; 2) диспнотическая стадия, проявляющаяся нарушением ритма и неравномерностью дыхательных экскурсий; 3) агональное (терминальное) дыхание; 4) полное прекращение дыхания [4].
Представленные в работе результаты, продемонстрировали высокую чувствительность дыхательной системы крыс к быстрому снижению 02 в окружающей воздушной среде при одновременном увеличением содержания в ней С02. Формирующееся в организме животного состояние острой гипоксии с гиперкапнии является наиболее часто встречающимся среди прочих инаблюдается при различных экстремальных ситуациях, патологических процессах [7].
Быстрое истощение кислородных ресурсов при названной форме гипоксии, как бы это не звучало парадоксально, в значительной степени обусловлено высокой скоростью включения реакций компенсации, в том числе и со стороны системы дыхания. Известно, что вызываемое гиперкапнией тахипноэ приводит к активации процессов доставки к тканям дефицитного кислорода, и как результат, к быстрому истощению ограниченных запасов газа, что и является непосредственной причиной ранней гибели людей и животных, оказавшихся в герметично замкнутом пространстве [21, 26].
В связи с этим, реальные возможности увеличения шансов на выживание при аварийных и прочих ситуациях кроются в применении методов, способных в той или иной мере замедлить процесс потребления 02 клетками, либо снизить их кислородные запросы. Предположительно, использованный нами для решения поставленной задачи фармакологический подход обеспечил желаемый результат по второму варианту. В последние годы стал намечаться новый взгляд на роль антигипоксантов в процессах регуляции тканевого дыхания при формировании острого гипоксического состояния [7, 12, 22]. Прежние доводы, рассматривающие такого рода соединения с позиции «оптимизаторов» деятельности митохондриального компартмента, на сегодняшний день выглядят мало убедительно, особенно в отношении проблемы острой кислородной недостаточности [9].
Полученные данные наводят на мысль о возможности формирования на фоне действия соединений типа nQ1983 особого состояния клетки, при котором происходит существенное снижение потребления митохондриями молекулярного 02. Причём это снижение, по-видимому, обусловлено не столько возникновением некоего более «комфортного» для осуществления клеточного дыхания состояния, но, скорее, появлением в митохондриальном компартменте проблем по утилизации 02 на заключительной стадии окисления биологических субстратов.
Следует особо отметить, что выявленные в работе эффекты вещества nQ1983 были получены при условии его введения per os, что является редкостью для веществ, используемых в коррекции острых гипоксических состояний. Протективный эффект изученного селенсодержащего металлокомплексного соединения был дополнительно подтверждён результатами газового
анализа, в соответствии с которыми на фоне действия вещества nQ1983 животные демонстрировали повышенный уровень резистентности к более низким концентрациям 02 в сравнении с крысами контрольной группы, а также с группой, получавшей в качестве гипоксопротектора эталонное вещество амтизол.
Выводы
1. Селенсодержащее металлокомплексное соединение nQ1983, введенное крысам per os в дозе 100 мг/кг, снижает параметры лёгочной вентиляции (частота дыхания, минутный объём дыхания), что создаёт предпосылки для повышения устойчивости организма к острой гипоксии с гиперкапнией.
2. Результаты анализа пневмобарограмм показали, что защищённые веществом nQ1983 крысы демонстрируют высокий уровень резистентности к остро нарастающей гипоксии с гиперкапнией. Это проявляется ослаблением ранних реакций со стороны системы дыхания на гиперкапнию, двукратным увеличением продолжительности жизни животных в условиях гипоксического опыта, повышением способности выдерживать более низкие концентрации кислорода в сравнении с животными, не получившими соответствующей фармакологической защиты.
3. Вещество nQ1983 существенно превосходит вещество сравнения амтизол по антигипоксической активности после введения субстанций per os в равных дозах (100 мг/кг), а также по влиянию на изученные показатели внешнего дыхания крыс.
Литература
1. Агаджанян H.A. Актуальные проблемы адаптационной, экологической и восстановительной медицины. -М.: Медицина, 2006. - 208 с.
2. Безкишкий Э.Н., Емушинцев П.А., Грошилин С.М. Расширение функциональных возможностей организма водолазов путем комбинированного применения ГБО и гипоксической тренировки // Мат. V Всерос. конф. с Междунар. уч. «Медико-физиологические проблемы экологии человека». - Ульяновск,
2011. - С. 111-113.
3. Ведясова O.A., Еськов В.М., Филатова О.Е. Системный компартментно-кластерный анализ механизмов устойчивости дыхательной ритмики млекопитающих. - Самара: ООО «Офорт», 2005. - 215 с.
4. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / Под общ.ред. Ю.Л. Шевченко. - СПб: ООО «Элби-СПБ», 2000, 384 с.
5. Евсеев А.В. Использование гибридного биотехнического комплекса для оценки эффективности антигипоксического действия химических соединений в условиях острой гипоксии с гиперкапнией // Современные информационные технологии в медицине и экологии - ИТМЭ-2003. Тр. Всерос. науч. конф. 20-21 нояб. 2003 г., г. Смоленск. - М.: Физматлит, 2003. - С. 11-14.
6. Евсеев А.В., Сосин Д.В., Евсеева М.А., Яснецов С.А. Сравнительная эффективность комплексных соединений цинка(11) и N-ацетил-Ь-цистеина при различной скорости развития экзогенной острой гипоксии с гиперкапнией // Вестн. Смол.мед. академии. - Смоленск: Изд-во СГМА, 2005. - №3. - С. 1216.
7. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. - СПб.: ООО «Изд. Н-Л», 2004. - 368 с.
8. Кривощёков С.Г., Величко И.Л., Диверт Г.М. и др. Системные реакции и центральные механизмы регуляции дыхания при адаптации к гипоксии // Тез.докл. XVII съезда физиологов России. - Ростов-на-Дону, 1998. - С. 235-236.
9. Лесиовская Е.Е. Антигипоксанты прямого действия - перспективные нейропротекторы // Terramedica. -
2012. - №4. - С. 49-57.
10. Лесиовская Е.Е. Метапрот при экстремальных воздействиях. - СПб.: Полет, 2010. - С. 10-11.
11. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. -19 с.
12. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов (ч. 1) // ФАРМиндекс-Практик. - Вып.6. -2004. - С. 30-39.
13. Рябов Г. А. Этапы развития и некоторые проблемы современной интенсивной терапии гипоксических состояний // Вестн. РАМН. - 1999. - №10. - С. 9-13.
14. Сороко С.И., Бурых Э.А. Внутрисистемные и межсистемные перестройки физиологических параметров при острой экспериментальной гипоксии // Физиол. человека. - 2004. - Т.30, №2. - С. 58-66.
15. Сосин Д.В., Парфенов Э.А., Евсеев А.В. и др. Антигипоксическое средство // Патент на изобретение №2472503.
16. Сосин Д.В., Евсеев А.В. Острая токсичность селенсодержащих металлокомплексных соединений -эффективных протекторов острой экзогенной гипоксии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - Смоленск: Изд. СГМА, 2012. - №4. - С. 40-45.
17. Сосин Д.В., Евсеев А.В., Парфенов Э.А., Правдивцев В.А., Евсеева М.А. Антигипоксическое действие металлокомплексных селенсодержащих веществ при различных способах введения // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - Смоленск: Изд. СГМА, 2012. - №2. - С. 19-26.
18. Сосин Д.В., Евсеев А.В., Правдивцев В.А., Евсеева М.А. Метаболическая коррекция острых гипоксических состояний металлокомплексными соединениями // Вестник Смоленской медицинской академии. - Смоленск: Изд. СГМА, 2011. - №4. - С. 24-31.
19. Сосин Д.В., Евсеев А.В., Парфенов Э.А., Правдивцев В.А., Евсеева М.А., Ковалева Л.А. Влияние селенсодержащих металлокомплексных соединений с антигипоксической активностью на ректальную температуру мышей после парентерального и энтерального введения // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - Смоленск: Изд. СГМА, 2012. - №3. - С. 38-42.
20. Тараканов И.А., Сафонов В.А. Нейрогуморальные механизмы некоторых патологических форм дыхания центрального генеза // Современные аспекты клинической физиологии в медицине: сб. статей, посв. 110-летию со дня рожд. М.В. Сергиевского. - Самара: Волга-Бизнес, 2008. - С. 72-77.
21. Цыганова Т.Н., Емушинцев П.А., Грошилин С.М. Повышение анаэробной производительности спортсменов путем применения тренировок к гипоксии-гиперкапнии // Мат. IX межвузовской конф. с Междунар. уч. «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 108-109.
22. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н., Афанасьева Г.А. Возможности эффективного использования антиоксидантов и антигипоксантов в экспериментальной и клинической медицине // Успехи совр. естествознания. - 2006. - №8. - С. 18-25.
23. Шошенко К.А. Критическое напряжение кислорода в клетках и тканях и капиллярный кровоток // Вопросы экспериментальной и клинической физиологии дыхания. - Тверь: Изд-во ТГУ, 2007. - С. 257267.
24. Alheid G.F., McCrimmon D.R. The chemical neuroanatomy of breathing // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2008. -V.16. - P. 3-11.
25. Dean J.B., Kinkade E.A., Putnam R.W. Cell-cell coupling in CO2/H+-excited neurons in brainstem slices // Respir. Physiol. - 2001. - V.129. - P. 83-100.
26. Feldman J.L., Mitchell G.S., Nattie E.E. Breathing: rhythmicity, plasticity, chemosensitivity // Annu. Rev. Neurosci. - 2003. - V.26. - P. 239-266.
27. Hilaire G., Duron B. Maturation of the mammalian respiratory system // Physiol. Rev. - 1999. - V.79, N2. - P. 325-360.
28. Lant B., Storey K. An overview stress response and hypometabolic strategies and contrasting signals with the mammalian system // Internat. J. Biol. Sci. - 2010. - N6. - P. 9-50.
Информация об авторах
Сосин Денис Владимирович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нормальной физиологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: sosina-67@yandex.ru
Евсеев Андрей Викторович - доктор медицинских наук, профессор кафедры нормальной физиологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: hypoxia@yandex.ru
Правдивцев Виталий Андреевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: pqrstvap@mail.ru
Евсеева Марина Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: hypoxia@yandex.ru
