CC BY
21
УДК 616.12-008.46:616.12-008.331.1-073.4
А.П. Филев, A.B. Говорин, Е.В. Гончарова
ВЛИЯНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА МЕТОПРОЛОЛА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ С ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Читинская государственная медицинская академия (Чита)
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния селективного бета-адреноблокатора метоп-ролола на концентрации. АТФ, АДФ и. АМФ в эритроцитах крови, у больных гипертонической болезнью.
В исследовании приняли участие 27 больных гипертонической болезнью II степени (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999 г.) и 12 здоровых испытуемых, сопоставимых по полу и. возрасту. Проведение терапии метопрололом в течение 16—20 недель приводило к достоверному увеличению изначально пониженного уровня АТФ на 55,5 %, при одновременном снижении повышенных концентраций АДФ и АМФ на 49, 7 % и 59,4 %, соответственно. Следствием этого, уровни адениловых нуклеотидов в эритроцитах у больных, принимающих метопролол, приблизились к таковым, у здоровых лиц и достоверно от. них не отличались.
Таким, образом, применение селективного бета-адреноблокатора метопролола у больных гипертонической болезнью приводило к нормализации сдвига в системе АТФ—АДФ—АМФ, а именно: устранению дефицита АТФ и. избытка АДФ, АМФ.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, бета-адреноблокаторы, адениловые нуклеотиды, жирные кислоты
SELECTIVE BETA-ADRENOBLOCKER METOPROLOLE AND ITS INFLUENCE UPON ENERGETIC METABOLISM OF MYOCARDIUM IN PATIENTS WITH HYPERTENSION AND CARDIAC INSUFFICIENCY
A.P. Filev, A.V. Govorin, E.V. Goncharova
Chita State Medical Academy, Chita
The purpose of this study was to investigate the influence of selective beta-adrenoblocker metoprolole upon ATP, ADP and AMP concentration in erythrocytes of patients with hypertension.
27 patients with hypertension, of the 2-nd degree and 12 healthy adults of the same age and. sex took part in this study. The monotherapy with metоprolole for 16—20 weeks resulted, in 55,5 % increase of the initial low level of ATP and. simultaneous decrease of increased concentration, of ADP and. AMP (49,7 % and. 59,4 % accordingly). As the result the content of adenylic nucleotides in patients receiving metoprolole was about the same as in healthy adults.
Thus, conclude that therapy with selective beta-adrenoblocker metoprolole resulted, in deviation normalization. of ATP—ADP—AMP system., namely: elimination, of ATP deficiency and. ADP, AMP abundance.
Key words: hypertension, beta-adrenoblocker, adenylic nucleotides, fatty acids
В настоящее время большое количество исследований посвящено изучению влияния бета-адреноблокаторов и других групп антигипертен-зивных препаратов на уровень артериального давления, структурно-функциональное состояние левого желудочка, прогноз развития осложнений у пациентов с гипертонической болезнью [1, 3, 4]. Однако данных о действии бета-адреноб-локаторов на показатели энергетического метаболизма миокарда у больных гипертонической болезнью с сердечной недостаточностью в литературе практически нет. В этой связи представляет интерес проведение исследования, которое позволило бы оценить влияние бета-адренобло-каторов на патогенетические механизмы формирования сердечной недостаточности при гипертоническом сердце с точки зрения влияния изменений в системе адениловых нуклеотидов и жирных кислот на диастолическую функцию левого желудочка. Исследование функционального состояния кардиомиоцитов технически в значительной степени затруднено и возможно в основном в эксперименте. Поэтому содержание адениловых нуклеотидов определяли в эритроцитах, так как они являются общепризнанной моделью живой клетки организма и в значительной мере отражают функциональное состояние кардиоми-оцитов [5, 9].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение влияния селективного бета-адреноб-локатора метопролола на основные показатели энергетического метаболизма миокарда и карди-огемодинамические параметры у пациентов с гипертонической болезнью, имеющих эхокардиог-
рафические признаки диастолической дисфункции левого желудочка.
МЕТОДИКА
В исследовании приняли участие 27 больных гипертонической болезнью II степени (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999 г.) и 12 здоровых испытуемых, сопоставимых по полу и возрасту, составивших контрольную группу. Средний возраст больных составил 44,6 ± 9,3 года. Средняя длительность заболевания — более 10 лет. Критериями исключения из исследования являлись: симптоматические артериальные гипертензии, коронарная недостаточность, пороки сердца, тяжелые нарушения ритма и проводимости, сосудистые заболевания головного мозга, нарушения функции щитовидной железы, злокачественные новообразования, болезни крови, анемии, почечная и печеночная недостаточность, метаболический синдром.
До начала и после проведения монотерапии метопрололом в исследуемой группе больных проводилось эхокардиографическое исследование и определялись основные показатели энергетического обмена миокарда. После обследования больным назначался метопролол в начальной дозе 50 мг в сутки, затем суточная доза увеличивалась до 100 — 200 мг в зависимости от клинического эффекта. Средняя доза препарата, на которой был достигнут хороший клинический эффект составила в среднем 100 мг в сутки. В дальнейшем метопролол применялся per os в течение 16 — 20 недель. Осмотр пациентов и контроль артериального давления проводились через 2 недели. Необходимо отметить, что у 2 (7,4 %) пациентов мы
были вынуждены отказаться от применения ме-топролола из-за развившейся брадикардии менее 50 ударов в минуту на фоне приема 50 мг препарата в сутки.
Для исследования энергетического обмена миокарда у пациентов определяли уровни АТФ, АДФ, АМФ в эритроцитах, общий уровень неэс-терифицированных жирных кислот (НЭЖК) и содержание глицерина в плазме крови.
Концентрацию АТФ в эритроцитах определяли по методу П.М. Явербаума и соавт. (1984) [10]. Концентрации АДФ и АМФ в эритроцитах определяли по методике H.U. Bergmeyer (1965) [11].
Определение общего уровня неэстерифици-рованных жирных кислот (НЭЖК) в плазме крови проводили колориметрическим методом определения медных солей [8]. Содержание глицерина в плазме крови определяли микрометодом в модификации И.В. Неверова (1985) [7].
Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике в положении больного на левом боку из апикального доступа на аппарате «Sequoya»-512 Acusón (США). Определялись следующие показатели: конечный систолический и конечный диастолический размеры левого желудочка (КСР и КДР ЛЖ), по формуле L. Teicholz вычисляли конечный систолический и конечный диастолический объемы левого желудочка, ударный объем левого желудочка (УО ЛЖ), минутный объем сердца (МО), толщина в диастолу межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (ТМЖПд и ТЗСд), относительная толщина стенки левого желудочка (ОТС ЛЖ), по формуле R. Devereux и N. Reichek рассчитывалась масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), рассчитывался индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), для чего ММЛЖ относилась к площади поверхности тела (ППТ), систолическое укорочение (%FS), фракция выброса левого желудочка (%EF).
Для оценки диастолической функции левого желудочка проводилось исследование трансмитрального потока методом доплеровской эхокар-
диографии из апикального доступа в 4-камер-ном сечении при положении контрольного (стробируемого) объема между створками митрального клапана. Определяли следующие величины [6]: максимальную скорость потока быстрого наполнения (Е), м/с; максимальную скорость потока атриального наполнения (А), м/с; отношение Е/А, усл. ед.; фазу медленного наполнения (ФМН): интервал от окончания потока быстрого наполнения до начала потока атриального наполнения, мс; время изоволюметрического расслабления (ВИВР): интервал от момента окончания аортального потока до начала трансмитрального потока, мс.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи электронных таблиц EXCEL 2002 для Windows (Microsoft, USA) [2]. Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность. В случае если распределение признака было асимметричным, значения его подвергались логарифмической трансформации. Это позволило приблизить распределение данных к нормальному, и применить методы параметрической статистики. При сравнении нескольких групп сначала проводился однофакторный дисперсионный анализ, а затем группы попарно сопоставлялись при помощи вычисления критерия Ньюмена — Кейлса.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Проведение лечения пациентов исследуемой группы метопрололом в течение 16 — 20 недель приводило к достоверному увеличению изначально пониженного уровня АТФ на 55,5 % (табл. 1) при одновременном снижении повышенных концентраций АДФ и АМФ на 49,7 % и 59,4 % соответственно, в сравнении с показателями до начала лечения (Р < 0,001).
Как видно из данных, представленных в таблице, уровни адениловых нуклеотидов у пролеченных метопрололом больных приблизились к таковым у здоровых лиц и достоверно от них не
Таблица 1
Содержание адениловых нуклеотидов, НЭЖК и глицерина в эритроцитах больных гипертонической болезнью до и после лечения метопрололом (М ± SD)
Показатель Больные гипертонической болезнью до лечения (n = 27) Больные гипертонической болезнью после лечения (n = 27) Контрольная группа (n = 12)
НЭЖК, мкмоль/л 913,03 і 155,82* 458,11 і 62,78* 560,59 і 96,75
Глицерин, мкг % 6,08 і 1,54 3,85 і 0,45# 3,37 і 0,45
НЭЖК/глицерин, усл.ед. 151,69 і 17,91 119,68 і 18,51 166,35 і 12.45
АТФ, ммоль/л 1,19 і 0,18* 1,85 і 1,00# 2,14 і 0,24
АДФ, ммоль/л 1,87 і 0,23* 0,94 і 0,14# 0,85 і 0,08
АМФ, ммоль/л 1,06 і 0,18* 0,43 і 0,11# 0,50 і 0,09
АТФ/АДФ, ед. 0,63 і 0,23* 2,02 і 0,37# 2,51 і 0,21
Примечание: * - Р < 0,001 по сравнению с контрольной группой; # - Р < 0,001 по сравнению с группой больных до лечения.
отличались. Коэффициент АТФ/АДФ увеличился после лечения метопрололом приблизительно в 3,2 раза, а коэффициент НЭЖК/АТФ возрос в 3,1 раза по сравнению с этими показателями до начала лечения (Р < 0,001). Указанные коэффициенты также приблизились к показателям контрольной группы и достоверно от них не отличались.
Что касается содержания НЭЖК и глицерина в плазме крови у больных гипертонической болезнью, то их уровни после лечения метопрололом уменьшились на 49,8 % и 36,7 %, соответственно, и не отличались от соответствующих показателей лиц контрольной группы (Р < 0,001). Коэффициент НЭЖК/глицерин достоверно снизился на 21,1 % по сравнению с показателем до начала лечения метопрололом.
При анализе изменений кардиогемодинами-ческих параметров у больных гипертонической болезнью на фоне лечения селективным бета-ад-реноблокатором метопрололом (табл. 2) была выявлена тенденция к снижению таких показателей структуры как размеры левого предсердия, ТЗС ЛЖ, ТМЖП, ОТС ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ, а также КДР, КДО, КСР, КСО левого желудочка. Однако уменьшение величин этих параметров не достигло статистической значимости (Р > 0,05). При изучении показателей, характеризующих систолическую функцию левого желудочка, в динамике было обнаружено достовер-
ное увеличение фракции выброса (на 10 %), систолического укорочения (на 6,4 %) и ударного объема (на 6,2 %).
Анализ показателей, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка, показал, что после приема метопролола произошло достоверное увеличение скорости пика Е (на 35,5 %) при одновременном снижении скорости пика А (на 22,5 %) и, соответственно, увеличение отношения Е/А (на 50,6 %). Кроме того, имелось значительное увеличение показателя фазы медленного наполнения на 65,8 % по сравнению с исходными данными (Р < 0,05). Время изоволюметрического расслабления левого желудочка имело тенденцию к уменьшению (в динамике оно снизилось на 7 %), однако, различия в сравнении с результатами до начала лечения бета-адреноблокаторами, не достигли статистической значимости.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наряду с хорошим гипотензивным эффектом, применение селективного бета-адренобло-катора метопролола у больных гипертонической болезнью с диастолической сердечной недостаточностью привело к нормализации сдвигов в системе АТФ — АДФ — АМФ в сторону устранения дефицита АТФ и избытка АДФ, АМФ. На фоне лечения наблюдалось существенное снижение повышенных уровней НЭЖК и глицерина в плазме крови, а также, уменьшение коэф-
Таблица 2
Кардиогемодинамические показатели у больных гипертонической болезнью до и после лечения
метопрололом (М ± SD)
Показатель Больные гипертонической болезнью до лечения (п = 27) Больные гипертонической болезнью после лечения (п = 27)
ЛП 3,95 ± 0,49 3,82 ± 0,48
КДР ЛЖ 4,85 ± 0,36 4,42 ± 0,32
КДО ЛЖ 110,98 ± 19,92 105,10 ± 17,29
КСР ЛЖ 3,23 ± 0,89 2,83 ± 0,26
КСО ЛЖ 36,38 ± 10,86 35,71 ± 10,13
УО ЛЖ 80,17 ± 20,06 85,17 ± 18,38*
ТМЖП 1,17 ± 0,08 1,13 ± 0,13
ТЗС ЛЖ 1,13 ± 0,08 1,12 ± 0,10
ОТС ЛЖ 0,47 ± 0,04 0,45 ± 0,04
ММЛЖ 251,00 ± 57,26 239,38 ± 56,08
ИММЛЖ 138,72 ± 24.79 118,14 ± 24,37
ФВ 68,00 ± 4,38 74,83 ± 3,48*
СУ 38,83 ± 4,17 41,33 ± 4,13*
ВИВР 102,17 ± 21,31 95,00 ± 17,71
Е 62,00 ± 10,33 84,00 ± 16,10*
А 87,33 ± 11,72 67,67 ± 18,65*
Е/А 0,77 ± 0,09 1,16 ± 0,35*
ФМН 98,83 ± 90,92 163,83 ± 102,07*
Примечание: * - Р < 0,05 по сравнению с группой больных до лечения.
фициента НЭЖК/АТФ, характеризующего степень тяжести сердечной недостаточности. Указанные изменения свидетельствуют об усилении процессов утилизации жирных кислот миокардом у исследованных больных на фоне лечения метопрололом и, тем самым, улучшении энергообеспечения миокарда. Использование селективного бета-адреноблокатора метопролола у данной категории пациентов благоприятно повлияло на показатели диастолического наполнения левого желудочка, что указывает на наличие патогенетической связи выявленных метаболических нарушений в формировании диастолической сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б. Бета-адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии / Ю.Б. Белоусов // Кардиология. — 1998. — № 2. — С. 84-96.
2. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — М.: Практика, 1999. — 459 с.
3. Допплер-эхокардиография в оценке влияния селективного бета-адреноблокатора ацебуто-лола на диастолическое наполнение левого желудочка у больных гипертонической болезнью / М.Н. Алехин, В.П. Седов, А.М. Божьев и др. // Тер. арх. — 1997. — № 4. — С. 15—18.
4. Закроева А.Г. Спорные вопросы эффективности медикаментозной коррекции диастолической дисфункции сердца / А.Г. Закроева, С.С. Ба-рац // Тер. арх. — 2000. — № 1. —С. 74 — 76.
5. Механизм восстановления пула адениловых нуклеотидов и кислородтранспортной функции эритроцитов при реваскуляризации миокарда под воздействием энергостима / Л.А. Бокерия,
B.Е. Маликов, А.С. Юсифов И.И. Беришвили // Клиническая физиология кровообращения и метаболизм. — 2004. — № 1. — С. 55 — 59.
6. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В. Мить-кова, В.А. Сандрикова. — М.: ВИДАР, 1998. — Т. 5. - С. 119-128.
7. Неверов И.В. Содержание жирных кислот и адениннуклеотидов в крови при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / И.В. Неверов, В.Т. Новиков, Р.П. Спино-ва // Клиническая медицина. — 1985. — № 5. —
C. 86 — 89.
8. Прохоров М.Ю. Простой колориметрический микрометод определения свободных жирных кислот / М.Ю. Прохоров, М.П. Тиунов, Д.А. Шака-лис // Лаб. дело. — 1977. — № 9. — С. 535 — 536.
9. Функциональное состояние эритроцитов у больных гипертонической болезнью с различной степенью гипертрофии левого желудочка / Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская, Ю.К. Токмачев, О.Д. Ефремушкина // Кардиология. — 1996. — № 7. — С. 42 — 45.
10. Явербаум П.М. Методика определения АТФ в эритроцитах / П.М. Явербаум, Л.И. Издеб-ская // Лаб. дело. — 1986. — № 1. — С. 32 — 34.
11. Bergmeyer H.U. Methods of enzymatic analysis / H.U. Bergmeyer. — Weinheim Verlag, Chemie, 1965. — 1963 p.
