CC BY
71
УДК 616.379-008.64-036.1:616.1
м.г. евсина1, е.м. вишнева2, е.м. футерман2, с.е. есева2
1Городская клиническая больница №14, 620039, г. Екатеринбург, ул. 22 Партсъезда, д. 15А 2Уральский государственный медицинский университет, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
Влияние сахароснижающих препаратов на кардиоваскулярную патологию у больных сахарным диабетом 2 типа
Евсина Мария геннадьевна — врач функциональной диагностики, тел. +7-908-631-39-08, e-mail: evsinam@mail.ru вишнева Елена Михайловна — доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и эндокринологии, тел. +7-912-241-86-52, e-mail: e.m.vishneva@mail.ru
Футерман Елена Михайловна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии и эндокринологии, тел. +7-912-030-42-16, e-mail: efuterman@mail.ru
Есева Софья Евгеньевна — студентка 6 курса, тел. +7-912-030-42-16, e-mail: efuterman@mail.ru
Сахарный диабет 2 типа неуклонно распространяющееся заболевание, которое ассоциируюется с многократным увеличением риска сердечно-сосудистых катастроф. В статье представлен обзор современных сахароснижающих препаратов с оценкой их влияния на факторы риска сердечно-сосудистой патологии и развития сердечно-сосудистых заболеваний с учетом результатов современных клинических и экспериментальных исследований.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающие препараты, сердечно-сосудистый риск, лечение.
m.g. evsina1, е.м. vishneva2, е.м. futerman2, s.e. eseva2
1Municipal Clinical Hospital №14, 15A 22 Partsyezd Str., Ekaterinburg, Russian Federation, 620039 2Ural State Medical University, 3 Repin Str., Ekaterinburg, Russian Federation, 620028
Effect of hypoglycemic medication on
the cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes
Evsina M.G. — doctor of functional diagnostics, tel. +7-908-631-39-08, e-mail: evsinam@mail.ru
Vishneva E.M. — D. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Faculty Therapy and Diagnostics, tel. +7-912-241-86-52, e-mail: e.m.vishneva@mail.ru
Futerman E.M. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Faculty Therapy and Diagnostics, tel. +7-912-030-42-16, e-mail: efuterman@mail.ru
Eseva s.E. — 6th year student, тел. +7-912-030-42-16, e-mail: efuterman@mail.ru
Type 2 diabetes mellitus is a steadily extending disease, which is associated with the increased risk of cardiovascular events. The article reviews the modern hypoglycemic agents and assesses their influence on cardiovascular risk factors and development of cardiovascular diseases taking into account the results of modern clinical and pilot studies. Key words: type 2 diabetes mellitus, antidiabetic drugs, cardiovascular risk, treatment.
Распространенность сахарного диабета неуклонно растет как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. Согласно Государственному регистру, на январь 2013 г. в России в лечебных учреждениях насчитывается 3,779 млн человек с диагностированным сахарным диабетом (СД), реальная численность пациентов в 3-4 раза выше [2].
Ведущей причиной развития макрососудистых осложнений при СД является атеросклеротиче-ское поражение основных артериальных бассейнов, приводящее к развитию ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, цереброваскуляр-ной болезни и облитерирующему поражению артерий нижних конечностей. Сердечно-сосудистые
заболевания (ССЗ), как проявления макрососуди-стых осложнений, у пациентов с СД встречаются в
2-4 раза чаще, чем в популяции [3], являясь причиной 50% случаев смерти этих больных [4]. Причем лидирующие позиции занимают острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) (28,8%), постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) (23,2%), острый инфаркт миокарда (ИМ) (19,5%) [5].
В последние годы в диабетологии наметилась тенденция к смещению основной цели лечения СД 2 типа в сторону органопротекции и профилактики макро- и микрососудистых осложнений, с целью снижения смертности от ССЗ. Современный оптимальный сахароснижающий препарат должен не только эффективно контролировать гликемию, но и снижать риск развития ССЗ, оказывая про-тективное действие на основные органы-мишени.
Цель обзора — оценить возможности доступных на российском рынке сахароснижающих препаратов в отношении коррекции сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с СД 2 типа. На сегодняшний день в России используются 6 групп гипогликемических препаратов: производные сульфонилмочевины, глиниды, бигуаниды, тиа-золидиндионы, инкретиномиметики, ингибиторы альфа-глюкозидаз и натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа.
Производные сульфонилмочевины (ПСМ)
Механизм действия ПСМ заключается в связывании с АТФ-чувствительными калиевыми каналами (КАТР), что приводит к их закрытию. В результате нарастает внутриклеточная концентрация калия, происходит деполяризация клеточной мембраны и открытие кальциевых каналов. Кальций проникает внутрь бета-клеток, стимулируя выброс инсулина. Глюкозо-независимый способ высвобождения инсулина из бета-клеток обусловливает высокий риск развития гипогликемий [6].
В доступной литературе нет данных о положительном влиянии ПСМ на сердечно-сосудистые риски. Возможные причины неблагоприятных кар-диоваскулярных эффектов ПСМ кроются в их влиянии на ишемизированный миокард, частых гипо-гликемиях (риск при приеме ПСМ в 14 раз выше по сравнению с метформином, и в 6 раз выше по сравнению с плацебо [7]), увеличении веса (на
3-5 кг по сравнению с метформином [8]), увеличении систолического артериального давления (на 1,2 мм рт. ст. в среднем [9]).
В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) STEMI, с участием пациентов с СД 2 и ИМ, максимальная концентрация тропонина I в течение первых 48 часов с начала болевого синдрома у пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины, была достоверно выше, чем у пациентов, не принимающих препараты этой группы [10]. Прием производных сульфонилмо-чевины ассоциировался с увеличением размеров ИМ, вероятно за счет блокирования КАТР-каналов миокарда [11].
РКИ с участием около 5000 пациентов с СД 2 показало, что терапия производными сульфонилмо-чевины у больных, перенесших как минимум одно ССЗ, сопряжена со значительно более высоким риском развития ССЗ, по сравнению с бигуанида-ми (БГ) (соотношение риска БГ к ПСМ 0,603). В то же время, у пациентов, не имеющих в анамнезе кардиоваскулярные заболевания, нет значитель-
ной разницы в рисках между ПСМ и другими перо-ральными гипогликемическими препаратами [12].
У пациентов с СД 2 типа, без анамнеза ССЗ, выявлено, что частота ССЗ возрастает прямо пропорционально длительности терапии ПСМ, от 1,15, до 1,99 при длительности приема ПСМ от 1-5 года, 6-10 лет и более 10 лет, соответственно. Комбинированное лечение метформином и ПСМ в сравнении с монотерапией метформином повышало риск развития ИБС (ОР 3,10) [13].
Данные о влиянии ПСМ на мозговые инсульты противоречивы. В доклинический исследованиях была показана возможность гликлазида снижать количество апоптотических клеток, уменьшать неврологический дефицит и объем зоны инфаркта головного мозга [14, 15]. Однако небольшое исследование на пациентах с СД 2 и ишемическим инсультом не показало никаких различий между этими группами в отношении развития инсульта [16].
Таким образом, эти исследования показывают, что терапия производными сульфонилмочевины при СД 2 типа сопряжена с повышенным риском ма-крососудистых осложнений, поэтому эти препараты должны назначаться с осторожностью.
Глиниды, также как и ПСМ, стимулируют синтез инсулина и способны уменьшать гипергликемию после еды, поэтому их называют прандиальны-ми регуляторами. Несмотря на то, что химическая структура препаратов этой группы отличается от структуры ПСМ, механизм их действия также связан с блокадой КАТР-каналов бета-клеток, деполяризацией клеточной мембраны и открытием кальциевых каналов, что ведет к экзоцитозу инсулин-содержа-щих гранул. Кроме того глиниды активируют риа-нодиновые рецепторы, находящиеся в мембране эндоплазматического ретикулума, что приводит к внутриклеточному высвобождению кальция и секреции инсулина [17].
Глиниды в большей степени влияют на пост-прандиальную гипергликемию. Они обладают коротким сроком действия, что снижает вероятность развития гипогликемий и увеличения веса [18]. В нескольких исследованиях по изучению риска ССЗ среди пероральных гипогликемических препаратов, было также подтверждено, что прием гли-нидов ассоциирован с меньшим риском кардиова-скулярных катастроф, по сравнению с ПСМ [19], а среди больных пожилого возраста риск ИБС при терапии репаглинидом и гликлазидом не различается [20]. Таким образом, пероральные гипоглике-мические препараты группы глинидов, несмотря на схожий механизм действия с ПСМ, обладают меньшим риском развития гипогликемий, не влияют на вес и, по некоторым данным, более благоприятны в отношении ССЗ, что, скорее всего, связано с их коротким сроком действия.
Бигуаниды. Метформин, препарат из группы бигуанидов, в настоящее время является самым часто назначаемым сахароснижающим препаратом в мире и в настоящее время находится в списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [21]. Преимущественный противодиабетический эффект метформина заключается в подавлении глюконеогенеза в печени. Молекулы метформина поступают внутрь гепатоцитов с помощью белков-транспортеров и накапливаются в митохондриях, связываясь с комплексом I дыхательной цепи. Связанный метформин обладает высоким сродством к ионам меди, которые вмешиваются в окислительно-восстановительные реакции и
РЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ В I
7
Е
ингибируют комплекс I. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению выработки АТФ и сопутствующему увеличению АДФ и АМФ [22, 23]. Повышение уровня АМФ в цитозоле запускает естественный путь активации АмФ-протеинкиназы. Ее эффекты реализуются в подавлении экспрессии генов, отвечающих за глюконеогенез и липогенез, соответственно, снижается продукция глюкозы в печени, повышается окисление жирных кислот, возрастает чувствительность к инсулину и периферический захват глюкозы, снижается абсорбция глюкозы в кишечнике [24].
Большинство литературных источников свидетельствует о благоприятном воздействии метформи-на на сердечно-сосудистую систему. В ретроспективном исследовании с участием 6800 пациентов с СД 2 типа без ССЗ в анамнезе терапия метформи-ном ассоциировалось со снижением риска смертности на 29,5%, а ССЗ — на 30-35%, по сравнению с контрольной группой, находящихся на диетотерапии [25]. В другом исследовании у пациентов с СД 2 типа в группе метформина отмечалось уменьшение веса (в среднем -3,07 кг), улучшение глике-мического контроля (снижение НЬА1с в среднем на 0,4%), а также снижение риска кардиоваскулярной патологии (ОР 0,61) [26].
РКИ с участием около 4000 пациентов с СД 2 типа выявило снижение риска для любой конечной точки на 9%, микрососудистых заболеваний — на 24%, риск ИМ — на 15%, и риск смерти от любых причин — на 13% при использовании ПСМ и инсулина. В группе метформина отмечалось снижение риска для любой конечной точки на 21%, риск ИМ — на 33%, и риск смерти от любых причин — на 27%, по сравнению с группой пациентов, только лишь модифицировавших диету [27].
При анализе базы данных пациентов с СД 2, из которых около 17000 больных принимали акарбо-зу, а около 230 000 человек — метформин, в группе акарбозы была выявлен более высокий риск ССЗ (ОР 1,05), сердечной недостаточности (ОР 1,08) и ишемического инсульта (1,05), по сравнению с лечением метформином [28]. Таким образом, лечение метформином благоприятно влияет на риск ССЗ у больных СД 2 типа и должно применяться в качестве терапии первой линии.
Тиазолидиндионы. Основной механизм действия этих препаратов связан с активацией ядерных РРАЯ Y-рецепторов (рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), которые регулируют экспрессию генов клетки в ответ на связывание со специфическим для данного рецептора лиган-дом. Под влиянием активации РрАЯ Y-рецепторов изменяется регуляция углеводного обмена, но что особенно важно — существенно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей [29].
По некоторым данным, ТЗД оказывают благоприятный эффект на коронарную эндотелиальную дисфункцию и снижают АД на 2-3 мм рт. ст. Предполагаемые механизмы этих эффектов заключаются в инсулин-зависимом высвобождении оксида азота из эндотелиальных клеток, повышенной экспрессии VEGF и снижения экспрессии эндотелина-1. Кроме того, ТЗД частично блокируют кальциевые каналы L-типа. Однако, несмотря на это, в имеющейся литературе нет данных о благоприятном влиянии этой группы препаратов на сердечно-сосудистые риски.
В ретроспективном исследовании с участием более 90000 человек с СД 2 типа, терапия пиогли-
тазоном была связана с существенно более низким риском смертности от всех причин по сравнению с метформином (31-39%). Однако использование ро-зиглитазона было связано с более высоким риском смерти (от 34 до 41%) по сравнению с пиоглитазо-ном [30].
В исследовании более 28000 пациентов с СД 2 типа и высоким риском ССЗ, за двухлетний период наблюдения не было выявлено различий в риске ССЗ между ТЗД и другими гипогликемическими препаратами, однако ТЗД показали более высокий риск развития застойной сердечной недостаточности среди пациентов старше 80 лет (соотношение рисков 1,59) [31].
В РКИ с участием около 16000 человек с СД 2, не имеющих в анамнезе инсультов, инфарктов или острой сердечной недостаточности в течение 10 лет группа розиглитазона показала более высокий уровень риска ишемического инсульта (ОР 1,39) и сердечной недостаточности (ОР 1,59) по сравнению с группой, не принимающей ТЗД. Группа пиоглита-зона не показала существенного различия рисков ишемического инсульта и СН по сравнению с не-ТЗД группой (ОР 0,97 и 0,94 соответственно) [32].
Таким образом, розиглитазон, в связи с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, не должен использоваться в качестве гипогликемической терапии СД 2 типа. Пиоглитазон является безопасным средством в этом плане, но он не имеет преимуществ перед другими пероральными сахаросни-жающими препаратами и должен использоваться с осторожностью у пациентов старше 80 лет, так как демонстрирует более высокий риск сердечной недостаточности.
Ингибиторы альфа-глюкозидаз. Фермент альфа-глюкозидаза находится в щеточной каемке эпителия тонкой кишки. Он играет важнейшую роль в поддержании углеводного обмена, этот фермент расщепляет сложные углеводы до глюкозы. Принцип действия ингибиторов альфа-глюкозидаз основывается на конкурентном ингибировании ферментов мальтазы-глюкоамилазы, сахаразы, мальтазы и декстраназы [33], и замедлении высвобождения глюкозы из сложных углеводов, что приводит к уменьшению постпрандиальной гипергликемии [34].
Известно, что микро- и макрососудистые осложнения СД больше связаны с постпрандиальной гипергликемией, чем с гипергликемией натощак [35]. Именно поэтому ингибиторы глюкозидаз считаются безопасными в отношении ССЗ.
Через год лечения миглитолом пациентов с СД 2 типа и метаболическимм синдромом было выявлено снижение массы тела на 5,1%, ИМТ — на 4,9% и уменьшение окружности талии, площади висцерального и подкожного жира, артериального давления (АД), уровеней ТГ и ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [36].
Воглибоз при добавлении к стандартной терапии СД 2 уменьшал значение средней и максимальной толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) [37].
В крупном клиническом исследовании 101 000 больных СД 2 типа, получающих терапию в виде акарбозы и не имеющих ССЗ в анамнезе, риски развития ССЗ были 1.19, 0.70, 0.38 в соответствии с длительностью использования акарбозы <12 месяцев, 12-24 месяцев, и 24 месяцев. Таким образом, лечение акарбозой показало кратковременное повышение заболеваемости ССЗ в первые 12 месяцев применения, после чего значительное сокращение
ССЗ при более длительном применении этого препарата [38]. В итоге, благоприятные эффекты ингибиторов альфа-глюкозидаз обусловлены, прежде всего, их антиатерогенным действием и снижением массы тела.
Инкретиномиметики. Относительно новым, но уже хорошо зарекомендовавшим себя в клинической практике классом сахароснижающих препаратов, являются инкретиномиметики.
Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны-инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи [39]. Значимость сигналов со стороны кишечника в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы доказывает «эффект инкретина»: после приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с введением глюкозы внутривенно [40]. Около 70% постпран-диальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно этим эффектом, который значительно снижен у больных СД 2 типа и у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [41]. Наиболее изученным к настоящему времени инкрети-ном, а также одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1).
L-клетки слизистой оболочки кишечника секрети-руют ГПП-1 в ответ на нервные и эндокринные сигналы, которые инициируются поступлением пищи в желудок (ранняя фаза секреции ГПП-1), а также прямым воздействием пищи на L-клетки (поздняя фаза секреции ГПП-1). ГПП-1 имеет короткий период полужизни — 60-90 секунд, его инактивация происходит под влиянием фермента дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4).
Сахароснижающие эффекты ГПП-1 связаны с регуляцией уровня глюкозы плазмы, путем модуляции секреции инсулина и глюкагона для обеспечения нормальной толерантности к глюкозе и адекватной постпрандиальной секреции инсулина.
ГПП-1 замедляет опорожнение желудка, тормозя поступление пищи в тонкую кишку, снижая пран-диальный подъем глюкозы, уменьшает желудочную и панкреатическую секрецию. Кроме того, ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения [42].
В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показаны цитопротективные эффекты ГПП-1, включающие увеличение массы b-клеток, стимуляцию неогенеза островков Лангерганса, усиление дифференцировки новых b-клеток из клеток-предшественниц эпителия панкреатического протока [43]. Таким образом, ГПП-1 способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулинсекреторные [44].
Рецепторы к ГПП-1 представлены не только в а-и р-клетках поджелудочной железы и различных отделах желудочно-кишечного тракта, но также и в центральной и периферической нервной системах, в сердечной мышце, почках, печени. Поэтому, помимо гипогликемического действия, имеются данные и о положительных эффектах на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему.
Использование естественного ГПП-1 ограничивается очень коротким периодом его полужизни. В настоящее время используют агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы ДПП4. В сравнении с аго-
нистами ГПП-1 препараты этой группы показали меньшее снижение уровня гликированного гемоглобина [45] Преимущество ингибиторов ДПП-4 — наличие пероральных форм выпуска.
ГПП-1 подавляет апоптоз клеток эндотелия, спровоцированный дисфункцией эндотелиаль-ных клеток-предшественников, снижают уровень цитохрома С, подавляют активность каспазы-3 и каспазы-9, а также угнетают деятельность про-воспалительных цитокинов — фНо-альфа и ИЛ-1. Инкретиномиметики нормализуют электрофизиологические характеристики и регуляцию кальция в миокарде [46].
Терапия инкретиномиметиками не способствует задержке жидкости в организме, по сравнению с тиазолидиндионами [47]. В клинических исследованиях ГПП-1 агонисты [48] и ингибиторы ДПП-4 [49] умеренно снижали уровень общего ХС, ЛПНП, Тг и аполипопротеина В. ГПП-1 агонисты снижали уровень АД по сравнению с плацебо или инсулином, с максимальным эффектом у пациентов с высоким базовым значением АД [50].
Терапия инкретиномиметиками оказывала благоприятное влияние на функцию эндотелия [51]. На фоне приема агонистов ГПП-1 снижался уровень маркеров воспаления, количество моноцитов-макрофагов в сосудистой стенке [52].
Доклинические исследования вилдаглиптина выявили кардиопротективные свойства иДПП-4: уменьшение ремоделирования миокарда, улучшение функции эндотелия, снижение атерогенных фракций липопротеидов, снижение АД, уменьшение симптомов недостаточности кровообращения, защита миокарда от ишемии, а также функциональное восстановление миокарда после ишемии и увеличение числа рецепторов к инсулину в кар-диомиоцитах [53]. Доклинические испытания ли-наглиптина выявили нейропротективный эффект при мозговом инсульте [54]. Активация рецепторов ГПП-1 в почках приводит к мочегонному и натрий-уретическому эффекту, снижению альбуминурии [55].
Результаты в отношении рисков ССЗ не так однозначны. В РКИ TECOS добавление ситаглиптина к обычному медикаментозному лечению СД не влияло на частоту развития кардиоваскулярных событий и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью [56].
У пациентов с СД 2, острым ИМ, несмотря на отсутствие повышения риска ишемических инсультов, смертности от любых причин и госпитализации по поводу сердечной недостаточности, использование ситаглиптина было сопряжено с повышенным риском повторного ИМ (отношение риска 1,73) [57].
В РКИ с добавлением саксаглиптина в дозировке 5 мг к стандартным гипогликемическим препаратам с участием почти 16500 больных СД 2 типа не выявлено влияние саксаглиптина на частоту ишеми-ческих событий, но отмечено небольшое повышение частоты госпитализации пациентов по поводу сердечной недостаточности (3,5% против 2,8%; отношение рисков 1,27) [58]. Похожие выводы получили и при исследовании влияния саксаглиптина у пациентов с СД 2 и нарушением функций почек [59]. Однако в этом же исследовании было отмечено, что саксаглиптин уменьшает уровень микроальбуминурии у пациентов с нарушенной функцией почек.
В 2015 году был опубликован анализ двойных слепых РКИ линаглиптина в отношении его сердеч-
РЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ В I
J
Е
но-сосудистых рисков, в которых приняли участие почти 9500 пациентов с СД 2 типа. Полученные результаты свидетельствуют о том, что линаглиптин, по крайней мере, не увеличивает кардиоваскуляр-ные риски (13,4 событий на 1000 пациенто-лет для группы пациентов, получавших линаглиптин, по сравнению с 18,9 в группах сравнения) [60].
Результаты мета-анализа данных 40 двойных слепых РКИ (фаза III и IV), охватывающих около 17500 больных (средний возраст 57 лет), получающих вилдаглиптин 50 мг один-два раза в день или другие оральные сахароснижающие препараты [61] показали, что применение вилдаглиптина не было связано с повышенным риском ССЗ относительно других гипогликемических препаратов [62].
Таким образом, имеющиеся в литературе данные доказывают положительные эффекты инкре-тиномиметиков на дислипидемию, АД и функцию эндотелия. Однако данные о сердечно-сосудистых рисках разнятся, что приводит к необходимости дальнейшего изучения этой группы препаратов.
Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)
Ингибиторы SGLT2 — относительно новый класс пероральных гипогликемических препаратов. Угнетение SGLT2 в проксимальном канальце почек снижает реабсорбцию глюкозы и стимулирует глю-козурию. Эффект ингибиторов SGLT2 независим от функции бета-клетки и степени инсулинорезистент-ности. По влиянию на уровень гликированного гемоглобина и гликемию эффект представителей этой группы сравним с ПСМ [63]. В отношении факторов риска ССЗ, можно отметить снижение уровня АД на фоне приема дапаглифлозина в сравнении с глипи-цидом [64]. Вероятно, данный эффект обусловлен стимулированием осмотического диуреза на фоне глюкозурии. Потеря глюкозы ведет к снижению поступающих калорий и, как следствие, снижению массы тела, что было показано в ряде клинических исследований [65].
Заключение
Наиболее современным направлением в лечении СД 2 типа является органопротекция, которая не менее актуальна наряду с компенсацией углеводного обмена. В ближайшие годы ожидается окончание крупномасштабных РКИ для оценки рисков ССЗ на фоне приема сахароснижающих препаратов. Наиболее перспективными в отношении кардиова-скулярной протекции являются аналоги ГПП-1 и ингибиторы ДПП4, метформин. Рекомендуемая в настоящее время индивидуализированная стратегия лечения СД 2 типа должна предусматривать оценку антидиабетических препаратов не только с точки зрения их влияния на компенсацию углеводного обмена, но и с учетом сердечно-сосудистых рисков пациентов и возможностей их коррекции, а также безопасности в отношении уже имеющихся ССЗ. Представленные данные позволяют практикующему врачу оптимизировать выбор лечения пациентов с СД 2 типа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Кардиоваскулярная терапия и профилактика у больных сахарным диабетом // Лечащий врач. — 2009. — №7. — С. 29-32.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Александров А.А. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (6-й выпуск) // Сахарный диабет. — 2013. — №1.
3. World Heart Federation. Cardiovascular Disease Risk Factors: Diabetes. Geneva, Switzerland: World Heart Federation; 2014.
4. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes // Diabetes Care. - 2014. - №36. - Р. 14-87.
5. Терехова А.Л., Зилов А.В. Основные причины смерти и сопутствующая патология у больных сахарным диабетом 2 типа по результатам аутопсий // Сахарный диабет. — 2011. — №4. — С. 61-64.
6. Aquilante C.L. Sulfonylurea pharmacogenomics in Type 2 diabetes: the influence of drug target and diabetes risk polymorphisms // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. — 2010. — №8. — Р. 359-372.
7. Schramm T.K., Gislason G.H., et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study // Eur. Heart J. — 2011. — №15. — Р. 1900-1908.
8. Hemmingsen B., Schroll J.B., Lund S.S., et al. Sulphonylurea monotherapy for patients with type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013. — №4. — CD009008.
9. Roumie C.L., Liu X., Choma N.N., et al. Initiation of sulfonylureas versus metformin is associated with higher blood pressure at one year // Pharmacoepidemiol Drug Saf. — 2012. — №21. — Р. 515-523.
10. Abdelmoneim A.S. et al. Sulfonylurea use is associated with larger infarct size in patients with diabetes and ST-elevation myocardial infarction // Int. J. Cardiol. — 2015. — №9. — Р. 126-130.
11. Seino S. and Miki T. KATP channels as metabolitic sensors: protective roles against acute metabolic changes // Medicographia. — 2005. — №4. — Р. 307-310.
12. Tanabe M., Nomiyama T., Motonaga R., et al. Reduced vascular events in type 2 diabetes by biguanide relative to sulfonylurea: study in a Japanese Hospital Database // BMC Endocrine Disorders. — 2015. — №15. — Р. 49.
13. Yanping Li, Yang Hu, Sylvia H. Ley, et al. Sulfonylurea Use and Incident Cardiovascular Disease Among Patients With Type 2 Diabetes: Prospective Cohort Study Among Women // Diabetes Care. — 2014. — №11. — Р. 3106-3113.
14. Tan F., Li H., Ma M., et al. Protective effect of treatment with low-dose gliclazide in a model of middle cerebral artery occlusion and reperfusion in rats // Brain Res. — 2014. — №4. — Р. 83-90.
15. Caffes N., Kurland D.B., Gerzanich V., et al. Glibenclamide for the treatment of ischemic and hemorrhagic stroke // Int. J. Mol. Sci. — 2015. — №3. — Р. 4973-4984.
16. Chen D.M., Yu Y.R. Effects of sulfonylureas on patients with type 2 diabetes and acute nonlacunar ischemic stroke // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2014. — №5. — Р. 810-813.
17. Stephanie Aleskow Stein, Elizabeth Mary Lamos, Stephen N. Davis. A review of the efficacy and safety of oral antidiabetic drugs // Expert. Opin. Drug. Saf. — 2013. — №2. — Р. 153-175.
18. Nakashima E. Prandial glucose regulator and insulin secretagogue; glinide and its combination therapy // Nihon Rinsho. — 2015. — №3. — Р. 416-423.
19. Monami M., Genovese S., Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials // Diabetes Obes. Metab. — 2013. — №15. — Р. 938-953.
20. Huang Y., Abdelmoneim A.S., Light P., et al. Comparative cardiovascular safety of insulin secretagogues following hospitalization for ischemic heart disease among type 2 diabetes patients: a cohort study // J. Diabetes Complications. — 2015. — №2. — Р. 196-202.
21. World Health Organization. WHO Model List of Essential Medicines. — Geneva: World Health Organization, 2013.
22. Logie L., Harthill J., Patel K., et al. Cellular responses to the metal-binding properties of metformin // Diabetes. — 2012. — №61. — Р. 1423-1433.
23. Repiscak P., Erhardt S., Rena G., et al. Biomolecular mode of action of metformin in relation to its copper binding properties // Biochemistry. — 2014. — №53. — Р. 787-795.
24. Друк И.В. Метформин в терапии сахарного диабета второго типа: бестселлер, не прочитанный до конца // Лечащий врач. — 2011. — №5. — С. 79-84.
25. Fung C.S., Wan E.Y., Wong C.K., et al. Effect of metformin monotherapy on cardiovascular diseases and mortality: a retrospective cohort study on Chinese type 2 diabetes mellitus patients // Cardiovasc Diabetol. — 2015. — №1. — Р. 137.
26. Kooy A., de Jager J., Lehert P., et al. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. — 2009. — №169. — Р. 616-625.
27. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — №359. — Р. 1577-1589.
28. Chang C.H., Chang Y.C., Lin J.W., et al. Cardiovascular risk associated with acarbose versus metformin as the first-line treatment in patients with type 2 diabetes: a nationwide cohort study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2015. — №33. — Р. 1121-1129.
29. Александров А.А. Тиазолидиндионы — агонисты гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом: «что в имени тебе моем?» // Русский медицинский журнал. — 2011. — Т. 19, №13. — С. 847-852.
30. Tzoulaki I., Molokha M., Curcin V., et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database // BMJ. — 2009. — №339. — b4731.
31. Roussel R. et al. Thiazolidinedione use is not associated with worse cardiovascular outcomes: a study in 28,332 high risk patients with diabetes in routine clinical practice: brief title: thiazolidinedione use and mortality // Int. J. Cardiol. — 2013. — №4. — Р. 1380-1384.
32. Lu C.J., Sun Y., Muo C.H., et al. Risk of stroke with thiazolidinediones: a ten-year nationwide population-based cohort study // Cerebrovasc Dis. — 2013. — №2. — Р. 145-151.
33. James J. DiNicolantonio, Jaikrit Bhutani and James H. O'Keefe. Acarbose: safe and effective for lowering postprandial hyperglycaemia and improving cardiovascular outcomes // Open Heart. — 2015. — №1. — e000327.
34. Peng X., Zhang G., Liao Y., et al. Inhibitory kinetics and mechanism of kaempferol on a-glucosidase // Food Chem. — 2016. — №190. — Р. 207-215.
35. O'keefe J.H., Gheewala N.M., O'keefe J.O. Dietary strategies for improving post-prandial glucose, lipids, inflammation, and cardiovascular health // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — №51. — Р. 249-255.
36. Shimabukuro M., Higa M., Yamakawa K., et al. Miglitol, a-glycosidase inhibitor, reduces visceral fat accumulation and cardiovascular risk factors in subjects with the metabolic syndrome: a randomized comparable study // Int. J. Cardiol. — 2013. — №5. — Р. 108-113.
37. Yamasaki Y. et al. Alpha-Glucosidase inhibitor reduces the progression of carotid intima-media thickness // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2005. — №3. — Р. 204-210.
38. Chen J.M., Chang C.W., Lin Y.C., et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease in type 2 diabetic patients: a nationwide seven-year follow-up study // J. Diabetes Res. — 2014. — №8. — Р. 126-128.
39. Аметов А.С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов // Русский Медицинский Журнал. — 2006. — Т. 14, №26. — С. 1867-1872.
40. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2004. — №287. — Р. 199-206.
41. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Новые подходы в лечении сахарного диабета типа 2: глюкагоноподобный пептид-1 и эксена-тид (Баета) // Фарматека. — 2007. — №11. — С. 14-19.
42. Takei I., Kasatani T. Future therapy of diabetes mellitus // Biomed Pharmacother. — 2004. — №58. — Р. 578-581.
43. Nauck M.A. Glucagon — like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes // Horm. Metab. Res. — 2004. — №36. — Р. 852-858.
44. Анциферов М.Б., Котешкова О.М. Опыт применения инкре-тиномиметика эксенатида (Баета) в лечении больных сахарным диабетом типа 2 с ожирением // Фарматека. — 2009. — №3. — С. 32-37.
45. DeFronzo R.A., Okerson T., Viswanathan P., et al. Effects of exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study // Curr. Med. Res. Opin. — 2008. — №10. — Р. 2943-2952.
46. Lee T.I., Kao Y.H., Chen Y.C., et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-sitagliptin modulates calcium dysregulation, inflammation, and PPARs in hypertensive cardiomyocytes // Int. J. Cardiol. — 2013. — №168. — Р. 5390-5395.
47. Lago R.M., Singh P.P., Nesto R.W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials // Lancet. — 2007. — №370. — Р. 1129-1136.
48. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6) // Lancet. - 2009. - №374. - P. 39-47.
49. Rosenstock J., Baron M.A., Dejager S., et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial // Diabetes Care. - 2007. - №30. - P. 217-223.
50. Okerson T., Yan P., Stonehouse A., et al. Effects of exenatide on systolic blood pressure in subjects with type 2 diabetes // Am. J. Hypertens. - 2010. - №23. - P. 334-339.
51. Nystrom T., Gutniak M.K., Zhang Q., et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - №287. - P. 1209-1215.
52. Arakawa M., Mita T., Azuma K., et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4 // Diabetes. - 2010. - №59. - P. 1030-1037.
53. Ban K. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor dependent and independent pathways // Circulation. - 2008. - №117. - P. 2340-2350.
54. Darsalia V., Ortsater H., et al. The DPP-4 inhibitor linagliptin counteracts stroke in the normal and diabetic mouse brain: a comparison with glimepiride // Diabetes. — 2013. — №4. — P. 1289-1296
55. Adamikova A. Possibilities of therapy GLP1 RA for diabetics with nephropathy // Vnitr Lek. — 2015. — №4. — P. 312-315.
56. Green J.B. et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes // N. Engl. J. Med. — 2015. — №3. — P. 232-242.
57. Chen D.Y. et al. Sitagliptin and cardiovascular outcomes in diabetic patients with chronic kidney disease and acute myocardial infarction: A nationwide cohort study // Int. J. Cardiol. — 2015. — №181. — P. 2006.
58. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 2013. — №369. — P. 1317-1326.
59. Udell J.A. at al. SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: observations from the SAVOR-TIMI 53 Trial // Diabetes Care. — 2015. — №38. — P. 696-705.
60. Rosenstock J., Marx N., Neubacher D., et al. Cardiovascular safety of linagliptin in type 2 diabetes: a comprehensive patient-level pooled analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events // Cardiovasc Diabetol. — 2015. — №14. — P. 57.
61. Maeda S., Yamagishi S., Matsui T., et al. Beneficial effects of vildagliptin on retinal injury in obese type 2 diabetic rats // Ophthalmic Res. —2013. — №50. — P. 221-226.
62. McInnes G., Evans M., Del Prato S., et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17,000 patients // Diabetes Obes. Metab. — 2015. — №11. — P. 1085-1092.
63. Nauck M.A., Del Prato S., Meier J.J., et al. Dapagliflozin versus glipizide as add- on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequete glyceamic control with metformin: a randomised, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial // Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34. — P. 2015-2022.
64. Basile J.N. The potential of sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors to reduce cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes (T2DM) // J. Diabetes Complications. — 2013. — 27 (3). — P. 280-286
65. U.S. Food and Drug Administratio http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm446845.htm
