CC BY
22
DOI: 10.25702/KSC.2307-5228.2018.10.3.87-92 УДК 613.11:[577.17.15+577.17.02]:612.017.1
ВЛИЯНИЕ РЕАКЦИЙ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА, ИРИСИНА, ЭНДОТЕЛИНА-1 НА СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ЛИЦ, РАБОТАЮЩИХ НА АРХИПЕЛАГЕ ШПИЦБЕРГЕН, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СРОКА ПРОЖИВАНИЯ*
А. В. Самодова, Л. К. Добродеева, В. А. Штаборов, К. О. Пашинская
ФГБУН Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики им. акад. Н. П. Лаверова РАН, Институт физиологии природных адаптаций
Аннотация
Приводятся данные по изучению влияния реакций мозгового натрийуретического пептида, ирисина, эндотелина-1 на состояние иммунной системы у лиц, работающих на арх. Шпицберген, в зависимости от длительности проживания. Обследовано 74 человека — 45 женщин и 29 мужчин в возрасте от 20 до 60 лет — в период полярного дня (июль-август 2017 г.). Установлено, что в ранние периоды проживания на арх. Шпицберген у всех обследуемых лиц данной группы высок риск формирования Т-хелперного некомпенсированного иммунодефицита с резким увеличением содержания в крови мозгового натрийуретического пептида (Nt-pro-BNP) и ирисина, при этом реакции со стороны содержания эндотелина-1 не выявлено. Кроме того, в этот период регистрировали снижение содержания лейкоцитов с нейтро- и лимфопенией, дефицит фагоцитарной защиты, зрелых Т-лимфоцитов, активированных Т-клеток и Т-хелперов. В период 6-12 месяцев риск формирования вторичного экологически зависимого иммунодефицита сохраняется, при этом концентрация Nt-pro-BNP резко снижается, содержание ирисина не изменяется, но повышается концентрация эндотелина-1 в сочетании с нейтро- и лимфопенией. Пребывание на архипелаге более 6 лет ассоциировано с постепенным снижением концентрации в крови ирисина и эндотелина-1. Риск формирования вторичного иммунодефицита снижается до уровня, характерного для северян. Но у 30 % обследованных лиц регистрировали повторный подъем содержания в крови Nt-pro-BNP, свидетельствующий о недостаточности регуляции ренин-ангиотензиновой системы и проявляющийся лейкопенией, дефицитом фагоцитоза и Т-хелперов. Ключевые слова:
мозговой натрийуретический пептид (Nt-pro-BNP), ирисин, эндотелин-1, лимфоциты, нейтрофилы, зрелые Т-лимфоциты, Т-хелперы, активированные Т-лимфоциты, фагоцитоз нейтрофилов.
INFLUENCE OF BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE, IRISIN AND ENDOTHELIN-1 REACTIONS ON THE IMMUNE SYSTEM IN PERSONS WORKING IN THE SVALBARD ARCHIPELAGO DEPENDING ON DURATION OF STAY
Anna V. Samodova, Liliya K. Dobrodeeva, Vyacheslav A. Shtaborov, Ksenia O. Pashinskaya
Laverov Federal Research Center for Comprehensive Arctic Studies of RAS, Institute of Physiology of Natural Adaptations
Abstract
The article presents data on the effect of brain natriuretic peptide reactions irisin, endothelin-1 on the state of the immune system in people working in the archipelago of Svalbard, depending on duration of stay. 74 people, 45 women and 29 men, aged from 20 to 60 years, during the polar day (July-August 2017) were examined. It was found that in the early period of residence
* Работа выполнена в рамках программы фундаментальных научных исследований по теме лаборатории регуляторных механизмов иммунитета Института физиологии природных адаптаций «Роль внеклеточного пула молекул адгезии и коротких пептидов в формировании и исходе адаптивных реакций человека на изменение светового режима» (0409-2016-0013).
in Svalbard causes the high risk of T-helper non-compensated immune deficiency formation with sharp increase of brain natriuretic peptide (Nt-pro-BNP) and irisin in the blood of all examined persons of the group. The response from the content of endothelin-1 was not detected. In addition, during this period we recorded the decrease of leukocyte content with neutropenia and lymphopenia, deficit of phagocyte protection, mature T lymphocytes, activated T-cells and T-helper cells. After 6-12 months, the risk of forming secondary environmentally dependent immune deficiency retained, the concentration of Nt-pro-BNP decreased sharply, content of irisin stayed the same, but the endothelin-1 concentration increased in conjunction with lymphopenia and neutropenia. The 6-year stay in the archipelago is associated with a gradual decrease of irisin and endothelin-1 in the blood. The risk of forming a secondary immune deficiency decreases to the level of northerners. But 30 % of the persons showed the second rise of Nt-pro-BNP in blood, that indicates a lack of regulation of the renin-angiotensin system and is manifested by leukopenia, lack of phagocytosis and T-helper cells.
Keywords:
brain natriuretic peptide (Nt-pro-BNP), irisin, endothelin-1, lymphocytes, neutrophils, mature T lymphocytes, T-helper cells, activated T lymphocytes, neutrophil phagocytosis.
Введение
Защитные иммунные реакции являются частью общей нейроиммунно-эндокринной регуляторной системы, обеспечивающей адаптивный жизнеобеспечивающий ответ в конкретных условиях влияния неблагоприятных факторов.
Изменение соотношения депо клеток крови и циркулирующего пула является основным сигналом для гемодинамической реакции, а снижение содержания лейкоцитов — главным сигналом для поступления в циркуляцию соответствующих клеток из депо [1, 2]. Известно, что основным депо нейтрофилов является капиллярная сеть легких; легкие обладают почти неограниченной депонирующей способностью. Есть предположение, что моноциты способны к рециркуляции. Тканевой пул моноцитов в 3,5 раза превышает содержание тканевых нейтрофилов [3], поэтому миграционные процессы моноцитов из крови могут казаться менее интенсивными и проявляться менее выражено. Существует гипотеза, что моноциты способны к рециркуляции, а также доказано, что лимфоциты не только интенсивно циркулируют, но и способны к рециркуляции [1, 2].
Наиболее ранние адаптивные реакции обеспечиваются катехоламинами, пептидами и пролонгируются глюкокортикоидами. Представляло интерес выяснить взаимосвязь реакций коротких пептидов мозгового натрийуретического пептида, ирисина, эндотелина-1 и иммунной системы у лиц, работающих в условиях арх. Шпицберген.
Короткие пептиды, открытые в 1980-е гг., эффективны в очень малых дозах, не имеют многообразия эффектов, инициируют, как правило, одно действие, что обеспечивает в дальнейшем распространенные реактивные проявления со стороны различных органов и систем. Короткий пептид ирисин индуцирует экспрессию термогенина в клетках жировой ткани, преобразует белую жировую ткань в бурую, в которой жир быстро расщепляется и используется на нужды терморегуляции [4]. Мозговой натрийуретический пептид (Nt-pro-BNP) обеспечивает сохранение внутриклеточного давления путем удержания натрия против градиента плотности [5, 6]. В многочисленных исследованиях доказана взаимосвязь содержания в крови мозгового натрийуретического пептида и тяжести сердечной недостаточности [7]. Выброс Nt-pro-BNP в кровоток стимулируется повышением напряжения мембран, увеличением конечного диастолического давления левого желудочка и нарушением процессов его расслабления [8]. Эндотелин-1 обладает мощным сосудосуживающим действием [9].
Целью работы, исходя из вышесказанного, является изучение влияния срочной реакции мозгового натрийуретического пептида, ирисина, эндотелина-1 на состояние иммунной системы у лиц, работающих на арх. Шпицберген, в зависимости от срока проживания.
Материал и методы исследования
Обследовали жителей пос. Баренцбург арх. Шпицберген — 45 женщин и 29 мужчин в возрасте от 20 до 60 лет — в период полярного дня (июль-август 2017 г.). Все исследования проводили с согласия волонтеров и в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований (2000).
Анализ результатов обследования проводили в зависимости от длительности проживания на архипелаге: до 2 месяцев (n = 21), с 6 месяцев до 1 года (n = 18), с 1,5 до 5,5 лет (n = 23), более 6 лет (n = 12). Возраст лиц в каждой группе составил соответственно: 35,5±2,69; 37,65±2,74; 40,43±2,73 и 55,25±3,01 лет.
Комплекс иммунологического исследования включал изучение гемограммы, фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов периферической крови. Количество и соотношение клеток гемограммы подсчитывали в мазках крови, окрашенных по методу Романовского — Гимзы, выделение мононуклеаров из периферической крови проводили по методу А. Боум (1968) [10]. Фагоцитарную активность нейтрофилов изучали после инкубации 100 мкл цитратной крови и равного количества реактива с латексом производства «Реакомплекс» при температуре 37 °С в течение 30 мин. Изучены фенотипы лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD10+, CD19+, CD23+, CD71+, CD95+) методом непрямой иммунопероксидазной реакции (реактивы ООО «Сорбент», г. Москва). Содержание цитокинов IL-1ß, TNF-a, IL-6 (Bender Medsystems, Австрия), ирисина, эндотелина-1 и мозгового натрийуретического пептида (Nt-pro-BNP) определяли методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови на автоматическом иммуноферментном анализаторе Evolis фирмы Bio-RAD (Германия). Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов определяли стандартным методом преципитации с использованием 3,5, 4, 7,5 % ПЭГ-6000.
Математический и статистический анализы результатов исследования проводили на компьютере IBM/AT-Pentium 4 с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2010 (США) и Statistica 7.0 (StatSoft, США). По каждому из перечисленных показателей для различных групп соотношения содержания свободных и мембранных форм рецепторов были рассчитаны параметры описательной статистики (М — среднее арифметическое значение, о — стандартное отклонение, m — стандартная ошибка среднего, Md — медиана, R — размах, W — коэффициент вариации, границы 95 %-го доверительного интервала). Проверка законов распределения значений иммунологических показателей выполнялась с использованием статистического критерия Пирсона. Проверка нулевой гипотезы о равенстве всех средних в исследуемых группах осуществлялась с использованием однофакторного дисперсионного анализа. В условиях неподчинения данных закону нормального распределения сравнение двух разных групп по количественным признакам проводилось с использованием непараметрического критерия Манна — Уитни. Критический уровень значимости (p) в данной работе принимался равным 0,05.
Результаты исследований и их обсуждение
В ранние сроки (до 2 месяцев) проживания на Шпицбергене даже в летний период резко увеличивается в крови содержание Nt-pro-BNP (до 81,94±20,54 фмоль/мл) по сравнению с таковым в среднем (26,97±10,81 фмоль/мл). Повышенные концентрации (100 фмоль/мл и более) установлены в 9 случаях из 21. Подобные результаты были получены нами при обследовании молодых лиц, спортсменов-лыжников, рабочих целлюлозного производства, проживающих в г. Архангельске и заполярном пос. Ревда Мурманской обл. Так, среднее содержание Nt-pro-BNP в крови у спортсменов составило 91,30±18,61 фмоль/мл, у жителей Заполярья и рабочих целлюлозно-бумажного комбината средние концентрации пептида были выше и практически не отличались в зависимости от принадлежности к группе обследования — 156,11±30,94 и
146,30±40,63 фмоль/мл соответственно. Повышенные концентрации Nt-pro-BNP в крови (более 200 фмоль/мл) выявлены в 11,11 % у молодых лиц в возрасте 22-25 лет спортсменов лыжников. Среди взрослых жителей заполярного поселка (35-45 лет) частота выявления аномально высоких уровней Nt-pro-BNP в крови была в 2 раза выше (22,36 %), практически такой же уровень повышенных концентраций натрийуретического пептида (23,81 %) установлен при обследовании рабочих варочного цеха целлюлозного производства (30-55 лет) в г. Архангельске [11]. Параллельно регистрировали повышение содержания ирисина у всех обследуемых данной группы. Реакции со стороны содержания эндотелина-1 не установлено.
Итак, наиболее ранние пептидные реакции сохранения гомеостаза у прибывших на Шпицберген ассоциированы с необходимостью обеспечения стабильности осмотического давления и увеличения теплопродукции. В этот период регистрировали снижение содержания лейкоцитов за счет всех типов ядросодержащих клеток с нейтропенией у 7 человек, в том числе с лимфопенией у 5 обследуемых. В этот период заметно снижается уровень реактивности иммунной системы с формированием дефицита фагоцитарной защиты (6 чел.), зрелых Т-лимфоцитов (20 чел.), активированных Т-клеток (17 чел.) и Т-хелперов (11 чел.). Другими словами, этот период адаптации чрезвычайно рискован в отношении формирования Т-хелперного некомпенсированного иммунодефицита.
В период проживания на Шпицбергене в течение 6-12 месяцев содержание Nt-pro-BNP резко снижается, концентрации ирисина фактически не изменяются, но регистрируется повышение содержания эндотелина-1. Это означает, что исчезает необходимость регуляции сохранения натрия против градиента плотности для стабильности осмотического давления, но сохраняется потребность в дополнительной теплопродукции и появляется способность вазодилятации эндотелином. Частота выявления нейтро- и лимфопении в этот период остается такой же, как в ранние сроки пребывания в Арктике. Изменений со стороны содержания и уровня активированности иммунокомпетентных клеток по сравнению с малым сроком проживания в Арктике фактически не происходит, и риск формирования вторичного иммунодефицитного состояния сохраняется (у 8 из 12 обследуемых лиц). Повышение содержания эндотелина-1 отражает увеличенную потребность тканевой миграции иммунокомпетентных клеток и пополнения циркулирующего пула клеток из депо.
Пребывание на архипелаге более 6 лет ассоциировано с постепенным снижением содержания в крови ирисина и эндотелина-1, что свидетельствует о формировании стабильной адаптации теплорегуляционных механизмов без участия бурой жировой ткани и регуляции увеличения клеточной миграции в ткани активностью белков системы комплемента, хемокинов и молекул адгезии [12]. Эффективность иммунной защиты к этому моменту несколько повышается, риск формирования вторичного иммунодефицита снижается до уровня, характерного для северян.
У большей части обследуемых людей этой группы концентрация Nt-pro-BNP существенно не возрастает, но у 4 человек из 12 в этот период снова регистрировали повышение его содержания в крови. Мы склонны рассматривать эту реакцию в качестве риска нарушения гемодинамики с возможными признаками перегрузки миокарда, гипертрофии левого желудочка и недостаточности ренин-ангиотензиновой системы, обеспечивающей уровень оксигенации тканей [8, 13]. У лиц данной группы с содержанием Nt-pro-BNP более 50 фмоль/мл частота регистрации нейтропении и дефицита фагоцитарной защиты выше в 1,5 раза.
Заключение
Адаптация человека в неблагоприятных климатических условиях на арх. Шпицберген ассоциирована с реакциями со стороны мозгового натрийуретического пептида, ирисина и эндотелина-1. Обеспечение стабильности осмотического давления сохранением содержания натрия против градиента плотности и дополнительная теплопродукция, необходимые в ранние сроки пребывания в Арктике, ассоциированы с резким увеличением миграции клеток крови
в ткани, что проявляется нейтро-, лимфопенией и иммунодефицитными состояниями. К концу первого года пребывания в Арктике еще сохраняется потребность к активизации теплопродукции и присоединяется реакция эндотелина-1 для пополнения циркулирующего пула клеток крови из депо. После 6 лет проживания на Шпицбергене все изучаемые реакции стабилизируются. Но в ряде случаев регистрировали повторный подъем содержания в крови натрийуретического пептида, что свидетельствует о недостаточности регуляции ренин-ангиотензиновой системы, при этом появляются и лейкопении, и дефицит иммунной защиты с дефицитом фагоцитоза и Т-хелперов.
ЛИТЕРАТУРА
I. Buckton K. E., Brown W. M., Smith P. G. Lymphocyte survival in nen treated with X-rays for ankylosing spondylitis // Nature. 1967. Vol. 214. P. 470-473. 2. Heller P. The blood and blood forming organs // The Year Book of Medicine. 1972. P. 69-86. 3. Meuret G., Hoffman G. Monocyte kinetic studies in normal and disease states // Brit. J. Hematol. 1973. Vol. 24. P. 275-279. 4. Exercise Induces Hippocampal BDNF through a PGC-12/FNDC5 Pathway / C. D. Wrann [et al.] // Cell Metabolism. 2013. Vol. 18, No. 5. P. 649-659. 5. Мозговой натрийдиуретический пептид-генетический код сердечной недостаточности / О. В. Щербатюк [и др.] // Вестник Рос. Воен.-мед. акад. 2006. № 2. С. 100. 6. Динамика и прогностическое значение мозгового натрийуретического пептида и С-реактивного белка при остром инфаркте миокарда в зависимости от тактики лечения / М. Х. Макоева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. 2014. № 2. С. 23. 7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН // Сердечная недостаточность: материалы конф. 2010. Т. 1. С. 3. 8. Yao Y., Scheng Z., Li Y. Tissue kallikrein promotes cardiac neovascularization by enhancing endothelial progenitor cell functional capacity // Hum. Gen. Ther. 2012. Vol. 23, №. 8. P. 859. 9. Шурыгин М. Г. Экспрессия эндотелина при экспериментальном инфаркте миокарда в условиях измененной концентрации фибробластического и вазоэндотелиального факторов роста // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. 2013. № 1 (89). С. 125-129. 10. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow // S. Cand. And Clin. Lab. Invest. 1968. Vol. 21. P. 97.
II. Добродеева Л. К., Самодова А. В., Карякина О. Е. Взаимосвязь уровней содержания мозгового натрийуретического пептида в крови и активности иммунных реакций у людей // Физиология человека. 2016. Т. 42, № 6. С. 106-115. 12. Interactions between neutrophils and endothelial cells / С. Godin, A. Caprani, J. Dufaux, P. Flaud // J. Cell Science. 1993. Vol. 106. P. 441. 13. Минушкина Л. О., Затейщикова А. А., Хотченкова Н. В. Активность ренин-альдостероновой системы и особенности структуры и функции миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией // Кардиология. 2000. № 9. С. 23.
Сведения об авторах
Самодова Анна Васильевна — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, зав. лабораторией регуляторных механизмов иммунитета Института физиологии природных адаптаций Федерального центра комплексного изучения Арктики РАН им. акад. Н. П. Лаверова E-mail: annapoletaeva2008@yandex.ru
Добродеева Лилия Константиновна — доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки, главный научный сотрудник лаборатории регуляторных механизмов иммунитета, директор Института физиологии природных адаптаций Федерального центра комплексного изучения Арктики РАН им. акад. Н. П. Лаверова E-mail: dobrodeevalk@mail.ru
Штаборов Вячеслав Анатольевич — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций Федерального центра комплексного изучения Арктики РАН им. акад. Н. П. Лаверова E-mail: schtaborov@mail.ru
Пашинская Ксения Олеговна — старший лаборант лаборатории регуляторных механизмов иммунитета Института физиологии природных адаптаций Федерального центра комплексного изучения Арктики РАН им. акад. Н. П. Лаверова E-mail: nefksu@mail.ru
Author Affiliation
Anna V. Samodova — PhD (Biology), Leading Researcher, Head of Laboratory of Regulatory Mechanisms of Immunity, Institute of Physiology of Natural Adaptations of Laverov Federal Research Center for Comprehensive Arctic Studies of RAS E-mail: annapoletaeva2008@yandex.ru
Liliya K. Dobrodeeva — Dr. Sci. (Medicine), Professor, Honored Worker of Science, Chief Researcher of Laboratory of Regulatory Mechanisms of Immunity, Director of the Institute of Physiology of Natural Adaptations of Laverov Federal Research Center for Comprehensive Arctic Studies of RAS E-mail: dobrodeevalk@mail.ru
Vyacheslav A. Shtaborov — PhD (Biology), Senior Researcher of Laboratory of Environmental Immunology of the Institute of Physiology of Natural Adaptations of Laverov Federal Research Center for Comprehensive Arctic Studies of RAS E-mail: schtaborov@mail.ru
Ksenia O. Pashinskaya — Senior Laboratory Assistant of Laboratory of Regulatory Mechanisms of Immunity of the Institute of Physiology of Natural Adaptations of Laverov Federal Research Center for Comprehensive Arctic Studies of RAS E-mail: nefksu@mail.ru
Библиографическое описание статьи
Влияние реакций мозгового натрийуретического пептида, ирисина, эндотелина-1 на состояние иммунной системы у лиц, работающих на архипелаге Шпицберген, в зависимости от срока проживания / А. В. Самодова [и др.] // Вестник Кольского научного центра РАН. — 2018. — № 3 (10). — С. 87-92.
Reference
Samodova Anna V., Dobrodeeva Liliya K., Shtaborov Vyacheslav A., Pashinskaya Ksenia O. Influence of Brain Natriuretic Peptide, Irisin and Endothelin-1 Reactions on the Immune System in Persons Working in the Svalbard Archipelago, Depending on Duration of Stay. Herald of the Kola Science Centre of the RAS, 2018, vol. 3 (10), pp. 87-92 (In Russ.).
