CC BY
97
№ 2 - 2013 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.14-005.6:575.174.015.3
ВЛИЯНИЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЬНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ НА РАЗВИТИЕ И ТЕЧЕНИЕ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ И ТЭЛА
А. С. Петриков1, Я. Н. Шойхет1, В. И. Белых1, Е. Ф. Котовщикова1, С. В. Дронов2,
Г. И. Костюченко3
1ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России
(г. Барнаул)
2ФГБОУ ВПО «Алтайский государственный университет» (г. Барнаул)
3 -,
ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии» СОРАМН (г. Новосибирск)
В исследование случай-контроль были включены 105 больных (51 мужчина и 54 женщины) с однократным тромбозом вен нижних конечностей (ТВНК), 81 больной (45 мужчин и 36 женщин) с двумя и более эпизодами ТВНК, а также 106 больных (59 мужчин и 47 женщин) с тромбозом глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) в возрасте от 18 до 69 лет. Группу контроля составили 289 практически здоровых лиц и доноров в возрасте от 20 до 67 лет. Во всех трех группах больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями и группе контроля были изучены 11 полиморфизмов ДНК: гена FI 455G^A, гена FII 20210 G^A, гена FV Leiden 1691G^A, гена FVII 10976 G^A, гена PAI-I 675 4G^5G, гена MTHFR 677 C^T, гена MTR 2756 A^G, гена MTRR 66 A^G, гена GpIIIa 1565 Т^С, гена RFC-1 80 G^A и гена ACE 287 bp I^-D. В исследовании были установлены патологические аллели генов, способствующие возникновению и развитию, а также течению ТВНК, ТГВ и ТЭЛА с учетом распределения полиморфизмов ДНК.
Ключевые слова: однократный венозный тромбоз, рецидивирующий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), полиморфизмы ДНК, отношение шансов (OR).
Петриков Алексей Сергеевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской хирургии с курсом хирургии ФПК и ППС им. проф. И.И. Неймарка ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (3852) 36-61-65, e-mail: petricov_alex@mail.ru
Шойхет Яков Нахманович — член-кор. РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской хирургии с курсом хирургии ФПК и ППС им. проф. И.И. Неймарка ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (385-2) 68-50-23, e-mail: starok100@mail.ru
Белых Владимир Иванович — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана ГБОУ ВПО «Алтайский
государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (385-2) 40-58-52, e-mail: vib54@rambler.ru
Котовщикова Елена Федоровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (385-2) 40-58-52, e-mail: kotov-l@mail.ru
Дронов Сергей Вадимович — кандидат физико-математических наук, доцент кафедры математического анализа ФГБОУ ВПО «Алтайский государственный университет», рабочий телефон: 8 (3852) 36-70-10, e-mail: dsv@math.asu.ru
Костюченко Геннадий Иванович — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБОУ «Научно-исследовательский институт терапии» СОРАМН, e-mail: gkostyuchenko@mail.ru
Введение. Возникновение и развитие венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) является актуальной проблемой современной медицины. Ежегодно в общей популяции фиксируют 50-70 новых случаев развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) на 100 000 населения [1]. Возникновение рецидивирующих ТГВ, особенно у лиц в молодого возраста, часто связано с генетическими причинами, приводящими к разнонаправленным нарушениям в системе гемостаза [2-4]. Частота развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) составляет примерно 1 случай на 1000 населения в год [5]. Непосредственная угроза для жизни пациента связана не с тромботическим поражением венозного русла, а с развитием ТЭЛА. Фатальная ТЭЛА занимает третье место в структуре причин внезапной смерти [6]. В пожилом и старческом возрасте у лиц старше 80 лет частота ТЭЛА возрастает и составляет более 500 случаев заболевания на 100 000 человек в год [7].
Многими авторами признается тесная взаимосвязь между развитием венозного тромбоза и носительством врожденных генетических факторов тромбогенного риска [2-4, 8-10]. Изучение роли разнонаправленных нарушений и сдвигов в системе гемостаза, возникающих при различных генетических факторах, свидетельствуют о необходимости изучения этой патологии [2-4, 10]. Понимание роли генетических наследственных причин в развитии отдельных клинических вариантов ВТЭО, а также их влияние на течение заболевания позволит клиницисту дифференцированно подходить к вопросам диагностики, профилактики и лечения этих состояний.
Однако, несмотря на интенсивный поиск новых генетических детерминант ВТЭО, сведения о роли многих известных полиморфизмов ДНК, приводящих к развитию венозных тромбозов и ТЭЛА, носят довольно противоречивый характер. В литературе имеется недостаточное количество публикаций, посвященных изучению распространенности уже известных и потенциальных факторов риска, оказывающих влияние на развитие и течение отдельных клинических вариантов ВТЭО.
Цель исследования: изучить распространенность полиморфизмов ДНК у больных
с различными клиническими вариантами ВТЭО, а также оценить их влияние на развитие и особенности течения венозных тромбозов и ТЭЛА в зависимости от распределения патологических аллелей генов.
Материалы и методы. С этой целью были проанализированы 3 группы больных в возрасте от 18 до 69 лет с ВТЭО. В 1-ю группу было включено 105 пациентов (51 мужчина и 54 женщины, средний возраст — 39,7 ± 1,2 года; g = 12,2), имеющих на момент исследования однократный тромбоз вен нижних конечностей (однократный ТВНК). Во 2-й группе был обследован 81 пациент (45 мужчин и 36 женщин, средний возраст — 39,0 ± 1,4 года; g = 12,9) с двумя и более эпизодами ТАНК (рецидивирующий ТВНК), а в 3-й группе — 106 пациентов (59 мужчин и 47 женщин, средний возраст — 41,2 ± 1,1 года; g = 11,3) у которых тромбоз глубоких вен нижних конечностей сопровождался развитием ТЭЛА (ТГВ и ТЭЛА). Больные отбирались последовательно слепым методом. Критериями включения в 1-ю группу служило наличие документально подтвержденного однократного ТВНК, во 2-ю группу — рецидивирующего ТВНК, а в третью группу — ТГВ, осложненного ТЭЛА. Критериями исключения из указанных групп служили онкологические заболевания, скелетные травмы и переломы, длительная иммобилизация больных, оперативные вмешательства, острые инфекции, а также возраст пациентов старше 70 лет.
Группу контроля составили 289 практически здоровых лиц и доноров, студентов и сотрудников Алтайского государственного медицинского университета в возрасте от 20 до 67 лет. Критериями включения лиц в контрольную группу были отсутствие венозного и артериального тромбоза, а также тромботических событий в анамнезе (инсульт, инфаркт миокарда, ТЭЛА и т.д.).
Диагностика включала изучение 11 -ти полиморфизмов ДНК — генов: фибриногена (FI 455 G^-A), протромбина (FII 20210 G^-A); VLeiden (FV 1691 G^-A); проконвертина (FVII 10976 G^-A); ингибитора активатора плазминогена типа I (PAI-I 675 4G^5G); метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR 677 C^-T); метионинсинтетазы (MTR 2756 А^-G); метионинсинтетазы-редуктазы (MTRR 66 А^-G); гликопротеина IIIa (GpIIIa 1565 Т^-С); гена, участвующего в метаболизме фолиевой кислоты (RFC-1 80 G^-A) и гена ангиотензинпревращаюшего фермента (ACE 287 bp I^-D). В качестве материала была использована периферическая кровь больных с ВТЭО, а также кровь лиц контрольной группы, полученная путем пункции локтевой вены и стабилизированная 0,05М раствором ЭДТА или 4 % раствором цитрата натрия. Исследование полиморфизмов ДНК определяли с помощью системы SNP-экспресс (ООО НПФ «Литех», Россия). Анализу подвергалась геномная ДНК человека, выделенная из лейкоцитарной фракции согласно Miller S. A. et al. (1988) с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь».
Для определения прогностической значимости выбранных молекулярно-генетических изменений проведен анализ результатов генотипирования трех групп больных и контрольной группы. Частоты встречаемости аллелей и генотипов определяли прямым подсчетом. Статистическая значимость различий встречаемости генотипов в анализируемых группах оценивалась по критерию z — X для долей. Оценка отклонения распределений генотипов изученных полиморфизмов ДНК от канонического распределения Харди-Вайнберга и анализ ассоциативных связей внутри генотипических сочетаний, а также оценку степени различий в частоте встречаемости аллелей, генотипов между исследуемыми группами проводили с помощью точного критерия Фишера. Для расчета коэффициента «отношения шансов» (OR — oddis ratio) c 95 % доверительным интервалом (С1 — confidence interval) и р — значения проводилось с помощью компьютерной программы, доступной в Интернете на сайте: http://ing2.helmholtz-
muenchen.de/ cgi. -bin/hw/hwa 1.pl.
Результаты. Изучение частот встречаемости (ЧВ) патологических аллелей 11-ти генов у больных с ВТЭО установило некоторые генетические варианты, при которых
наблюдались статистически значимые отличия ЧВ патологических аллелей по сравнению с контрольной группой (см. табл.). При развитии однократного ТВНК ЧВ патологического аллеля «455 A» гена FI наблюдалась в 2,2 раза чаще, чем в контроле (29,1 % против
13.4 %; р < 0,05), рецидивирующего ТВНК — в 2,2 раза чаще (28,9 % против 13,4 %; р < 0,05), а при развитии ТГВ, осложненного ТЭЛА, — в 3,1 раза чаще (41,2 % против 13,4 %; р < 0,001), чем у здоровых лиц. При этом носительстве риск развития однократного ТВНК увеличивался в 2,6 раза [OR = 2,6; 95 % Cl: 1,205-5,789; р = 0,013], рецидивирующего ТВНК — в 2,6 раза [OR = 2,6; 95 % Cl: 1,091-6,303; р = 0,027], тогда как риск развития ТГВ, осложненного ТЭЛА, возрастал в 4,5 раза [OR = 4,5; 95 % Cl: 1,902-10,675; р = 0,00033]. Различий ЧВ патологического аллеля «455 A» гена FI у больных с ТГВ и ТЭЛА по сравнению с группой больных, перенесших как однократный ТВНК [41,2 % против 29,1 %, р > 0,05; OR = 1,7; 95 % Cl: 0,696-4,185; р = 0.241], так и рецидивирующие ТВНК [41,2 % против 28,9 %, р > 0,05; OR = 1,8; 95 % Cl: 0,671-4,729; р = 0,244], установлено не было.
У больных с ТВНК доля носителей патологического гетерозиготного аллеля «20210 GA» гена FII по отношению к группе контроля наблюдалась в 2,9 раза чаще, чем в контрольной группе (10,3 % против 3,6 %, р < 0,05), тогда как у больных с ТГВ и ТЭЛА — в 3,8 раза чаще (13,6 % против 3,6 %; р < 0,05), чем у здоровых лиц. При этом у носителей этого патологического аллеля риск развития однократного ТВНК возрастал в 3,1 раза [OR = 3,1; 95 % Cl: 1,946-4,802; р < 0,0001], а риск развития ТГВ и ТЭЛА увеличивался в 4,2 раза [OR = 4,2; 95 % Cl: 1,377-12,544; р = 0,0068]. Кроме того, у больных с ТГВ и ТЭЛА отмечалось относительное увеличение ЧВ патологического гетерозиготного аллеля «20210 GA» гена протромбина по сравнению с группой больных, перенесших несколько эпизодов ТВНК (13,6 % против 5,2 %; р > 0,05). Однако у носителей патологического гетерозиготного аллеля «20210 GA» гена FII риск развития ТЭЛА в группе больных с рецидивирующими ТВНК возрастал в 2,9 раза [OR = 2,9; 95 % Cl: 1,904-4,343; р < 0,0001].
Во всех анализируемых группах больных с ВТЭО наблюдалось статистически значимое увеличение ЧВ патологического аллеля «1691 A» гена VLeiden по сравнению с группой контроля. У больных с однократным ТВНК доля носителей патологического аллеля А гена VLeiden наблюдалась в 5,8 раза чаще, чем у здоровых лиц (13,B % против 2,4 %, р < 0,001); у больных с рецидивирующим ТВНК — в 11,0 раз (26,3 % против 2,4 %, р < 0,001), а у больных с ТГВ и ТЭЛА — в 10,4 раза чаще, чем в группе контроля (25,0 % против
2.4 %, р < 0,001). При этом у носителей патологической аллеля гена FV риск развития однократного ТВНК увеличивался более чем в 6 раз [OR = 6,4; 95 % Cl: 2,010-20,631; р = 0,0004]; рецидивирующего ТВНК — более чем в 14 раз [OR = 14,4; 95 % Cl: 4,533-45,582; р < 0,0001]; а риск развития ТГВ и ТЭЛА — более чем в 13 раз [OR = 13,4; 95 % Cl: 4,24242,431; р < 0,0001]. ЧВ патологического аллеля «1691 A» гена VLeiden в группе больных с однократным эпизодом ТВНК наблюдалась относительно реже, чем в группе больных с рецидивирующими ТВНК (13,8 % против 26,3 %, р > 0,05) и группе больных с ТГВ и ТЭЛА (13,8 % против 25,0 %; р > 0,05). У носителей в этой группе риск развития рецидива ТВНК увеличивался в 2,2 раза [OR = 2,2; 95 % Cl: 1,473-3,381; р = 0,0001], а риск развития ТЭЛА — в 2,1 раза [OR = 2,1; 95 % Cl: 1,384-3,135; р = 0,0004].
Развитие некоторых клинических вариантов ВТЭО в зависимости от особенностей распределения ЧВ аллельного полиморфизма генов
Г енотип Частота встречаемости (%)
Однократный ТВНК Рецидивирующий ТВНК ТГВ И ТЭЛА Контроль
1 2 3 4
Фактор I «455 A» 29,1* 28,9* 41 2*** 13,4
Фактор II «20210 GA» * т сТ 5,2 13,6* 3,6
Фактор V «1691 A» 13,8*** 26,3*** 25,0*** 2,4
Фактор VII «10976 A» 10,6 21,2 8,6 14,1
PAI-1 «675 5G4G» 39,5 39,3 * ,3 27,9
GpIIIa «1565 ТС» 26,6 29,5* * ,5 2, т 14,4
MTHFR «677 СТ» 34,5 * ,8 4, 48,3** 28,6
MTR «2756 G» 21,1 35,1 28,6 23,8
MTRR «66 G» 38,6 50,0 50,0 43,6
RFC-1 «80 A» 15,8 9,1 12,0 3,2
ACE «287 D» 2,6 4,5 40 0*** 3,2
Примечание: *— р < 0,05 по сравнению с контрольной группой, ** — р < 0,01 по сравнению с контрольной группой, *** — р < 0,001 по сравнению с контрольной группой
Различий ЧВ патологического аллеля «10976 А» гена VII в анализируемых группах по сравнению с контрольной группой установлено не было. Интересным явился тот факт, что у носителей патологического аллеля «10976 А» гена VII отмечалось протективное действие в отношении риска развития ТГВ и ТЭЛА [OR = 0,4; 95 % И: 0,462-0,826; р = 0,015].
Доля носителей патологического гетерозиготного аллеля «675 5G4G» гена РАН в группе больных с ТГВ и ТЭЛА наблюдалась в 1,7 раза чаще по сравнению с группой контроля (47,3 % против 27,9 %; р = 0,011), тогда как у пациентов с однократным или рецидивирующими ТВНК значимых различий ЧВ установлено не было. Однако у носителей патологического гетерозиготного аллеля «675 5G4G» гена РАЫ риск развития однократного ТВНК увеличивался в 2,0 раза [OR = 2,0; 95 % И: 1,101-3,506; р =
0,021], рецидивирующего ТВНК — в 2,4 раза [OR = 2,4; 95 % И: 1,201-4,857; р = 0,012], а ТГВ, осложненного ТЭЛА, — в 2,6 раза [OR = 2,6; 95 % И: 1,337-4,969; р = 0,004]. Существенных различий носительства патологического гетерозиготного аллеля «675 5G4G» гена РАЫ в анализируемых 3-х группах больных с ВТЭО установлено не было, что не влияло на отношение шансов (ОШ) развития рецидивов ТВНК и ТЭЛА.
В группе больных, перенесших несколько эпизодов ТВНК, доля носителей патологического гетерозиготного аллеля «1565 ТС» гена GpШa наблюдалась в 2,1 раза чаще, чем в группе контроля (29,6 % против 14,4 %; р < 0,05), тогда как в группе больных с ТГВ, осложненного ТЭЛА, — в 2,3 раза чаще, чем у здоровых лиц (32,5 % против
14,4 %; р = 0,024). Риск развития однократного ТВНК у носителей патологического
гетерозиготного аллеля «1565 ТС» гена GpШa увеличивался в 2,2 раза [OR = 2,2; 95 % С1: 1,016-4,754; р = 0,042], рецидивирующего ТВНК — в 2,6 раза [OR = 2,6; 95 % С1: 1,0985,922; р = 0,026], а риск развития ТГВ, осложненного ТЭЛА, — в 3,0 раза [OR = 3,0; 95 % С1: 1,257-6,956; р = 0,010]. Существенных различий носительства патологического гетерозиготного аллеля «1565 ТС» гена GpШa в анализируемых трех группах больных с ВТЭО установлено не было, что не влияло на ОШ развития ТЭЛА и рецидивов ТВНК.
ЧВ патологического гетерозиготного аллеля «677 СТ» гена MTHFR у больных с рецидивирующим ТВНК наблюдалась в 1,6 раза чаще, чем в группе контроля (44,8 % против 28,6 %; р = 0,032), а у больных с ТГВ, осложненного ТЭЛА, — в 1,7 раза чаще (48,3 % против 28,6 %; р = 0,008), чем у здоровых лиц (см. табл.). У носителей патологического гетерозиготного аллеля «677 СТ» гена МТЮ^ риск развития рецидивирующего ТВНК увеличивался в 2,1 раза [OR = 2,1; 95 % С1: 1,127-3,939; р =
0,018], а риск развития ТГВ, осложненного ТЭЛА, — в 2,4 раза [OR = 2,4; 95 % С1: 1,2644,380; р = 0,0062]. Существенных различий носительства патологического
гетерозиготного аллеля «677 СТ» гена МТЮ^ в анализируемых трех группах больных с ВТЭО установлено не было, что не влияло на ОШ развития ТЭЛА и рецидивов ТВНК.
Различий ЧВ патологических аллелей генов MTR 2756 А^^ и МТЯЯ 66 А^^ у больных с ВТЭО в анализируемых группах и контрольной группе установлено не было, как и влияния на риск развития тех или иных клинических вариантов заболевания. Также не было установлено существенных различий носительства патологического аллеля «2756 G» гена MTR и аллеля «66 G» гена МТЯЛ в анализируемых трех группах больных с ВТЭО, что не влияло на ОШ развития рецидивов ТВНК и ТЭЛА.
В группе больных с однократным эпизодом ТВНК доля носителей патологического аллеля «80 А» гена RFC-1 наблюдалась в 15,8 % случаев, при рецидивирующем ТВНК — в 9,1 % случаев, а при ТГВ и ТЭЛА — в 12,0 % случаев, что статистически значимо не отличалось от контрольной группы (3,2 %). Однако, у носителей патологического аллеля «80 А» гена RFC-1 риск развития однократного ТВНК увеличивался в 5,6 раза [OR = 5,6; 95 % С1: 3,452-9,165; р < 0,0001], рецидивирующего ТВНК — в 3,0 раза [OR = 3,0; 95 % С1: 1,048-8,580; р = 0,040], а риск развития ТГВ, осложненного ТЭЛА, возрастал в 4,1 раза ДО = 4,1; 95 % С1: 1,838-9,104; р = 0,0005].
В группе больных с однократным эпизодом ТВНК доля носителей патологического аллеля «287 D» гена АСЕ наблюдалась в 2,6 % случаев, а при рецидивирующем ТВНК — в 4,5 % случаев, что статистически значимо не отличалось от контрольной группы и не влияло на риск развития ВТЭО. Однако у больных, перенесших ТГВ и ТЭЛА, ЧВ патологического аллеля «287 D» гена АСЕ возрастала почти в 13,0 раз(!) (40,0 % против 3,2 %; р < 0,0001) по сравнению с группой контроля. При этом риск развития ТГВ и ТЭЛА увеличивался в 20,0 раз [OR = 20,0; 95 % С1: 3,957-101,080; р < 0,00001]. Также у больных с ТГВ и ТЭЛА отмечалось статистически значимое увеличение ЧВ патологического аллеля «287 Ьр D» гена АСЕ по сравнению с больными, перенесшими однократный или рецидивирующий ТВНК (40,0 % против 2,6 и 4,5 % соответственно, р <
0,05), что существенно увеличивало риск развития ТЭЛА у его носителей [ОR = 24,7; 95 % С1: 2,898-209,943; р = 0,00013] и ДО = 14,0; 95 % С1: 1,615-121,369; р = 0,0041]. Следует отметить, что пациенты, не имеющие в генотипе патологического аллеля «287 Ьр D» гена АСЕ при развитии у них однократного или повторного эпизодов ТВНК, представляют группу больных с благоприятным течением заболевания, поскольку у них даже при развитии рецидива венозного тромбоза не возникало развития ТЭЛА.
Таким образом, полученные результаты исследования позволяют сделать заключение о том, что в развитии различных клинических вариантов ВТЭО важную роль играет гетерогенный характер молекулярно-патогенетических механизмов. Кроме того, носительство патологических аллелей некоторых изученных генов оказывает существенное влияние на течение клинических вариантов ВТЭО. Благодаря полученным данным расширились возможности диагностики генетических причин развития ТВНК и ТЭЛА, а также их течения особенно у лиц молодого возраста с теми или иными мутациями в генах, кодирующих компоненты плазменного и тромбоцитарного гемостаза, фолатного цикла и эндотелиальной дисфункции и оказывающими влияние на риск развития заболевания. Установленные результаты позволят в дальнейшем сформировать группы риска среди пациентов с учетом молекулярных причин развития и течения ВТЭО, а также будут способствовать разработке и применению индивидуальных схем профилактики и лечения конкретных клинических ситуаций.
Выводы
1. Больным с различными клиническими вариантами ВТЭО целесообразно проведение молекулярно-генетического тестирования наследственных тромбофилических состояний.
2. На развитие легочной эмболии при ТГВ значимую роль оказывают патологические аллели генов FI «455А», FII «20210GA», FV «1691А», PAI-I «5G4G», GpIIIa «1565TC», MTHFR «677CT», RFC-1 «80А» и ACE «287 bp D».
3. Развитию однократного ТВНК способствуют патологические аллели генов FI «455А», FII «20210GA», FV «1691А», PAI-I «5G4G», GpIIIa «1565TC» и RFC-1 «80А»; тогда как склонность к рецидивирующему течению ТВНК определяют аллели генов FI «455А», FV «1691А», PAI-I «5G4G», GpIIIa «1565TC», MTHFR «677CT» и RFC-1 «80А».
4. Носительство патологического аллеля «1691А» гена FV у больных с однократным эпизодом ТВНК приводит к увеличению риска рецидива венозного тромбоза в 2,2 раза.
5. Носительство патологического аллеля «1691А» гена FV у больных с однократным эпизодом ТВНК увеличивает риск развития легочной эмболии в 2,1 раза, тогда как носительство патологического аллеля «287 bp D» гена ACE — в 24,7 раза.
6. При рецидивирующих ТВНК носительство патологического гетерозиготного аллеля «20210GA» гена FII повышает риск развития легочной эмболии у его носителей в 2,9 раза, тогда как носительство патологического аллеля «287 bp D» гена ACE — в 14,0 раз.
Список литературы
1. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. — 2010. — № 1-4. — 37 с.
2. Капустин С. И. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза / С. И. Капустин, М. Н. Блинов, Л. П. Папаян // Терапевт. арх. — 2003. — № 10. — C. 78-80.
3. Флеботромбоз и врожденная тромбофилия / А. И. Шевела, В. А. Егоров, К. С. Севастьянова, Я. В. Новикова // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2011. — № 5. — С. 95-99.
4. Роль генетических полиморфизмов в возникновении венозных тромбоэмболических осложнений [Электронный ресурс] / А. С. Петриков, Я. Н. Шойхет, В. И. Белых [и др.] // Медицина и образование в Сибири : сетевое
научное издание. — 2012. — № 4. — Режим доступа :
http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=781
5. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma / W. H. Geerts, K. I. Code, R. M. Jay |et al.] // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 331 (24). — Р. 16011606.
6. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism : a 25-year population-based study / M. D. Silverstein, J. A. Heit, D. N. Mohr [et al.] // Arch. Intern. Med. — 1998. — Vol. 158, N 6. — Р. 585-93.
7. White R. H. The epidemiology of venous thromboembolism / R. H. White // Circulation.
— 2003. — Vol. 107 (23 Suppl 1). — Р. 14-18.
8. Генетическая предрасположенность к венозному тромбозу: роль полиморфизмов компонентов плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза / С. И. Капустин,
В. М. Шмелева, А. М. Паншина [и др.] // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. — 2004. — Т. 11, № 3. — С. 10-15.
9. Prevention of venous thromboembolism / W. H. Geerts [et al.] // Chest. — 2008. — Vol. 133. — P. 381-453.
10. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии / И. В. Залуцкий, А. А. Машевский, Р. М. Смолякова [и др.] // Онкологический журн. — 2007. — № 2 (2). — С. 1-18.
INFLUENCE OF DISTRIBUTION OF ALLELIC GENETICAL POLYMORPHISM ON DEVELOPMENT AND PROGRESS OF VENOUS THROMBOSIS AND PE
A. S. Petrikov1, J. N. Shoikhet1, V. I. Belykh1, Е. F. Kotovshikova1, S. V. Dronov2 ,
G. I. Kostyuchenko3
1SBEIHPE «Altai State Medical University of Ministry of Health» (c. Barnaul)
FSBEIHPE «Altai State University» (c. Barnaul)
3FSBE Scientific Research Institute of therapy of RAMS Siberian Branch (c. Novosibirsk)
105 patients were included in research a control case (51 men and 54 women) with the semelincident vein thrombosis of the bottom extremities (VTBE), 81 patients (45 men and 36 women) with two and more episodes of VTBE, and also 106 patients (59 men and 47 women) with a deep vein thrombosis of the bottom extremities (DVT) and a thromboembolism of a pulmonary artery (PE) aged from 18 till 69 years. 289 almost healthy patients and donors aged from 20 till 67 years were included into the group of control. 11 polymorphisms of DNA were investigated in all three groups of patients with venous tromboembolic episodes and group of control: gene of FI 455G^A, gene of FII 20210 G^A, gene of FVLeiden 1691G^A, gene of FVII 10976 G^A, gene of PAI-I 675 4G^5G, gene of MTHFR 677 C^T, gene of MTR 2756 A^-G, re gene of Ha MTRR 66 A^-G, gene of GpIIIa 1565 T^-C, gene of RFC-1 80 G^A and gene of ACE 287 bp I^-D. The pathological alleles of genes promoting emergence
and development, and also VTBE, DVT and PE progress by taking into account the distribution of DNA polymorphisms were established in research.
Keywords: semelincident venous thrombosis, recrudescent venous thrombosis,
thromboembolism of pulmonary artery (PE), DNA polymorphisms, relation of chances (OR).
About authors:
Petrikov Alexey Sergeevich — candidate of medical sciences, assistant professor of faculty surgery chair with course of surgery FAT & PDD n. a. I. I. Neimark at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (3852) 36-61-65, e-mail: petricov_alex@mail.ru
Shoikhet Jacob Nahmanovich — corresponding member of the RAMS doctor of medical sciences, professor, head of faculty surgery chair with course of surgery FAT & PDD n. a. I. I. Neimark at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (3852) 68-50-23, e-mail: starok100@mail.ru
Belyh Vladimir Ivanovich — doctor of medical sciences, professor of internal illnesses propaedeutics chair n. a, prof. Z. S. Barkagan at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (3852) 40-58-52, e-mail: vib54@rambler.ru
Kotovshikova Elena Fedorovna — doctor of medical sciences, assistant professor of internal illnesses propaedeutics chair of Prof. Z. S. Barkagan at SEI HPE «Altai State Medical University Minhealthsocdevelopment», office phone: 8 (385-2) 40-58-52, e-mail: vib54@rambler.ru
Dronov Sergey Vadimovich — candidate of physical and mathematical sciences, assistant professor of mathematical analysis chair at FSBEI HPE «Altai State University», office phone: 8 (3852) 36-70-10, e-mail: dsv@math.asu.ru
Kostyuchenko Gennady Ivanovich — doctor of medical sciences, leading research assistant of Scientific Research Institute of therapy of RAMS Siberian Branch, e-mail: gkostyuchenko@mail.ru
List of the Literature:
1. The Russian clinical references on diagnostics, treatment and prophylaxis of venous tromboembolic episodes // Phlebology. — 2010. — № 1-4. — 37 P.
2. Kapustin S. I. Genetic determinants of heriditary thrombophilia in pathogenesis of venous thrombosis / S. I. Kapustin, M. N. Blinov, L. P. Popayan // Therapist. Arch. — 2003 . — № 10. — P. 78-80 .
3. Phlebothrombosis and congenital thrombophilia / A. I. Shevela, V. A. Egorov, K. S. Sevastyanov, Y. V. Novikova // Angiology and vascular surgery. — 2011 . — № 5. — P. 95-99.
4. Role of genetic polymorphisms in emergence of venous tromboembolic episodes [An electron resource] / A. S. Petrikov, Y. N. Shoykhet, V. I. Belykh [etc.] // Medicine and education in Siberia: mains-operated scientific edition. — 2012. — № 4. — Access mode: http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=781
5. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma / W. H. Geerts, K. I. Code, R. M. Jay [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 331 (24). — P. 16011606.
6. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism : a 25-year population-based study / M. D. Silverstein, J. A. Heit, D. N. Mohr [et al.] // Arch. Intern. Med. — 1998. — Vol. 158, N 6. — P. 585-93.
7. White R. H. The epidemiology of venous thromboembolism / R. H. White // Circulation.
— 2003. — Vol. 107 (23 Suppl 1). — P. 14-18.
8. Genetic predisposition to a venous thrombosis: role of polymorphisms of components of plasma and plateled links of hemostasis / S. I. Kapustin, V. M. Shmelev, A. M Panshina [etc.] // Scientific notes of SPbSMU CnSrMY of acad. I. P. Pavlov. — 2004 . — T. 11, № 3. — P. 10-15.
9. Prevention of venous thromboembolism / W. H. Geerts [et al.] // Chest. — 2008. — Vol. 133. — P. 381-453.
10. Molecular and genetic aspects of pathogenesis of venous thrombosis and thromboembolism of pulmonary artery / I. V. Zalutsky, A. A. Mashevsky, R. M. Smolyakova [etc.] // Oncologic journ. — 2007. — № 2 (2). — P. 1-18.
