CC BY
21
Российский медико-биологический вестник
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 29, № 3, 2021 имени академика И.П. Павлова
УДК 615.21.014.4:616.89-008.46/.47 001: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ61054
Влияние ранней и поздней фармакологической коррекции производными ГАМК на когнитивные нарушения у потомства крыс с экспериментальной преэклампсией
Е .А. Музыко1Н, В .Н . Перфилова1, И .Н . Тюренков1, О .С . Васильева2
1 Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия
2 Российский государственный педагогический университет им . А . И . Герцена, Санкт-Петербург, Россия
АННОТАЦИЯ
Обоснование. Одной из причин развития когнитивной дисфункции у потомства на разных этапах жизни может служить внутриутробный период, осложненный преэклампсией у матери . В настоящее время отсутствуют способы лечения с доказанной эффективностью постгипоксических нарушений у таких детей .
Цель. Оценить когнитивные функции потомства крыс с экспериментальной преэклампсией (ЭП) при ранней (с 40 по 70 день жизни) и поздней (с 24 по 25 мес . жизни) фармакологической коррекции производными ГАМК: сукцикардом, салифеном, фенибутом, — и препаратом сравнения — пантогамом .
Материалы и методы. ЭП моделировали путем замены питьевой воды на 1,8% раствор натрия хлорида у самок с первого дня беременности и до родов . У потомства в возрасте 3-4, 18-19, 25-26 мес . исследовали кратковременную и долговременную память в тестах «Распознавание нового объекта» и «Лабиринт Барнс» . О функционировании ГАМК- и дофаминергической систем, играющих существенную роль в развитии памяти, судили по возникновению судорог при введении коразола в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно (модель коразолового киндлинга) и по времени галоперидоловой каталепсии (галоперидол в дозе 0,3 мг/кг внутрибрюшинно) соответственно .
Результаты. Ранняя и поздняя фармакологическая коррекция производными ГАМК — сукцикардом, салифеном, фенибутом, — и препаратом сравнения — пантогамом — нивелировала негативное влияние ЭП на работу ГАМК и дофаминергической систем у потомства опытных групп . Терапия сукцикардом в пубертатном и отдаленных периодах жизни способствовала улучшению кратковременной и долговременной памяти потомства крыс с ЭП, что дает основание считать целесообразным разработку на его основе средства для лечения когнитивных нарушений, вызванных преэклампсией, у детей .
Выводы. У потомства крыс с ЭП наблюдаются нарушения кратковременной и долговременной памяти, функционирования ГАМК-ергической и дофаминергической систем на ранних и поздних этапах индивидуального развития . Фармакологическая коррекция производными ГАМК способствует улучшению когнитивных процессов и функционирования нейромедиаторных систем у потомства крыс с осложненной беременностью . Наибольшую эффективность продемонстрировал сукцикард — он был сопоставим или превосходил препарат сравнения пантогам .
Ключевые слова: экспериментальная преэклампсия; потомство; производные ГАМК; когнитивные функции; ГАМК-ергическая и дофаминергическая системы
Для цитирования:
Музыко Е.А., Перфилова В.Н., Тюренков И.Н., Васильева О.С. Влияние ранней и поздней фармакологической коррекции производными ГАМК на когнитивные нарушения у потомства крыс с экспериментальной преэклампсией // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2021. Т. 29, № 3. С. 337-346. 001: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ61054
Рукопись получена: 16. 02. 2021
Рукопись одобрена: 05 . 07 . 2021
Опубликована: 30. 09. 2021
© Эко-Вектор, 2021 Все права защищены
ORIGINAL STUDY ARTICLES 338 -
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ61054
Effect of early and late pharmacological correction with GABA derivatives on cognitive disorders in offspring of rats with experimental preeclampsia
Elena A. Muzyko1H, Valentina N . Perfilova1, Ivan N . Tyurenkov1, Ol'ga S . Vasil'yeva2
1 Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia
2 Herzen State Pedagogical University, Saint-Petersburg, Russia
ABSTRACT
BACKGROUND: Preeclampsia is a serious complication of pregnancy which augments the risk of cognitive disorders in the offspring at different stages of life . Presently, there are no methods with proven effectiveness for correction of post-hypoxic disorders in children of mothers with preeclampsia .
AIM: To assess the cognitive functions of the offspring of rats with experimental preeclampsia (EP) through early (40th to 70th day of life) and late (24th to 25th month of life) pharmacological correction with gamma aminobutyric acid (GABA) derivatives: Succicard, Salifen, Phenibut, and the drug of comparison-Pantogam .
MATERIALS AND METHODS: EP was modeled by replacing drinking water with 1. 8% sodium chloride solution in rats from the first day of pregnancy to delivery. In the offspring, short-term and long-term memory was studied at the age of 3-4, 18-19, and 25-26 months in the Novel object recognition test and Barnes Maze test . The functioning of the GABAergic and dopaminergic systems (which play an essential role in the development of memory) was evaluated by cases of convulsions after administering corazol at a dose of 20 mg/kg intraperitoneally (model of corazol kindling) and by haloperidol-induced catalepsy (haloperidol at a dose of 0 . 3 mg/kg intraperitoneally), respectively.
RESULTS: Early and late pharmacological correction with GABA derivatives-succicard, Salifen, Phenibut, and comparison drug, Pantogam-neutralized the negative effect of EP on the function of GABAergic and dopaminergic systems in the offspring of the experimental groups . Therapy with Succicard in puberty and long-term periods of life contributed to the improvement of short-term and long-term memory in the offspring of rats with EP . Thus, it could be reasonable enough to develop a drug against cognitive disorders in children of mothers with preeclampsia .
CONCLUSION: In the offspring of rats with EP, short-term and long-term disorders of memory in the functioning of the GABAergic and dopaminergic systems were noted in the early and late stages of the individual development . Pharmacological correction with GABA derivatives improves cognitive processes and the functioning of neurotransmitter systems in the offspring of rats with complicated pregnancy. The highest effectiveness was demonstrated by succicard, and was comparable with or superior to the Pantogam (standard drug)
Keywords: experimental preeclampsia; offspring; GABA derivatives; cognitive functions; GABAergic and dopaminergic systems
For citation:
Muzyko EA, Perfilova VN, Tyurenkov IN, Vasil'yeva OS. Effect of early and late pharmacological correction with GABA derivatives on cognitive
disorders in offspring of rats with experimental preeclampsia. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2021 ;29(3):337—346. DOI: https://doi.org/1Q.17816/PAVLOVJ61Q54
Received: 16 . 02 . 2021 Accepted: 05 . 07 . 2021 Published: 30. 09. 2021
ECO. vector C) Ecu-Vector 2021
All rights reserved
ОБОСНОВАНИЕ
Преэклампсия (ПЭ) является тяжелым заболеванием, которое возникает во время беременности и ассоциируется с формированием различных неблагоприятных последствий у детей в ближайшие и отдаленные периоды постнатального онтогенеза . Одним из отклонений, возникающих у потомства, рожденного женщинами с ПЭ, является когнитивная дисфункция [1] . Гестационные гипертензивные расстройства, в т ч ПЭ, способствуют снижению уровня коэффициента интеллекта и вербальных способностей, дефициту рабочей памяти и обработки визуально-пространственной информации у потомства в детском, зрелом и старческом возрасте [2-4]
Подобные осложнения могут быть обусловлены характерным для ПЭ гипоксическим повреждением клеток головного мозга плода, что ведет к нарушению развития и работы различных нейромедиаторных систем ребенка в постнатальном онтогенезе [5] . В ранее проведенных нами исследованиях было показано, что у 3-, 6- и 12-мес . потомства крыс с экспериментальной преэклампсией (ЭП) отмечаются изменения в функционировании холинергической системы, ухудшение кратковременной и долговременной памяти [6]
Важную роль в обеспечении когнитивных функций также играют ГАМК- и дофаминергическая системы . Первая оказывает значительное влияние на формирование нейронных связей [7], вторая участвует в модуляции когнитивных процессов исполнительного типа — рабочей памяти и внимания [8] Пренатальная гипоксия плода при ПЭ приводит к изменению функционирования этих систем и развитию неврологических и психических заболеваний .
В этой связи актуальным является поиск веществ и разработка тактики лечения постгипоксических нарушений когнитивных функций потомства, рожденного матерями с ПЭ Перспективными соединениями являются производные ГАМК, поскольку они обладают ноотропным, нейро- и эндотелиопротекторным, антигипоксическим и антиоксидантным эффектами, устраняют энергодефицит нейронов при гипоксии, стабилизируют мембраны клеток и улучшают мозговое кровообращение [9, 10] .
Цель — оценить когнитивные функции потомства крыс с ЭП при ранней (с 40 по 70 день жизни) и поздней (с 24 по 25 мес жизни) фармакологической коррекции производными ГАМК: сукцикардом, салифеном, фенибутом, и препаратом сравнения пантогамом
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Эксперименты проводили на потомстве в возрасте 3-4 (п = 361), 18-19 (п = 293) и 25-26 мес. (п = 139), рожденном белыми беспородными крысами-самками с физиологической беременностью и ЭП, которую моделировали путем замены питьевой воды на 1,8% раствор МаС1 с 1 по 21 день гестации [11] . Животных получили
в ФГУП Питомник лабораторных животных Рапполово (Ленинградская область) . Содержание и уход за ними в условиях вивария ФГБОУ Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России осуществляли согласно национального стандарта Российской Федерации (ГОСТ Р-33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики») и международных рекомендаций («Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях», 1986) . Исследование было выполнено в соответствии с требованиями приказа МЗ РФ № 199н от 01. 04 . 2016 «Об утверждении правил лабораторной практики» и директивы 2010/63/Еи Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 22 . 09 . 2010 по охране животных, используемых в научных целях Протокол экспериментального исследования был одобрен Региональным исследовательским этическим комитетом Волгоградской области (Протокол заседания № 2044-2017 от 25 .12 . 2017) .
На 39 день после рождения потомство отсаживали от крыс-самок Исследование проводили в два этапа На первом этапе были сформированы группы животных:
• позитивный контроль (группы 1, 2) — самцы (п = 30) и самки (п = 29), рожденные здоровыми крысами и получавшие дистиллированную воду;
• негативный контроль (группы 3, 4) — самцы (п = 30) и самки (п = 30), рожденные крысами с ЭП и получавшие дистиллированную воду;
• опытные группы (группы 5-12) — самцы и самки, рожденные крысами с ЭП и получавшие производные ГАМК: сукцикард (композиция 4-фенилпирацетама и янтарной кислоты в соотношении 2:1, субстанция, синтезированная на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета (РГПУ) им . А. И . Герцена) в дозе 22 мг/кг (п = 29 и п = 30), салифен (композиция фенибута и салициловой кислоты в соотношении 2:1, субстанция, синтезированная на кафедре органической химии РГПУ им . А. И . Герцена) — 7,5 мг/кг (п = 31 и п = 31) и фенибут ^-амино-0-фенил-масляная кислота, субстанция, синтезированная на кафедре органической химии РГПУ имени А. И . Герцена) — 25 мг/кг (п = 31 и п = 30), а также препарат сравнения — пантогам (гопантеновая кислота, ПИК-ФАРМА ПРО ООО, Россия, сироп 100 мг/мл) — 50 мг/день (п =3 1 и п = 29) .
Производные ГАМК, препарат сравнения и дистиллированную воду вводили внутрижелудочно с помощью зонда один раз в сут в одно и то же время с 40 по 70 день жизни . Дозы веществ составляли половину от используемых у взрослых крыс, проявляющих максимально выраженную фармакологическую активность в ранее проведенных экспериментах [11] . В возрасте 3 мес. у животных изучали когнитивные функции в тесте «Распознавание нового объекта»
Тест «Распознавание нового объекта» проводили в установке «Открытое поле» . Для этого животных предварительно помещали в нее на 3 мин,
что способствовало привыканию к установке . В качестве объектов использовали два металлических цилиндра белого цвета и один цилиндр синего цвета . Они имели одинаковый размер (d = 6 см, h = 11 см) и вес 385 г В первую, ознакомительную, фазу крысы изучали два одинаковых незнакомых белых объекта в течение 4 мин . Затем на 3 мин животное помещали в индивидуальную клетку. Во вторую, тестовую, фазу объект 2 меняли на синий цилиндр и в течение 4 мин регистрировали время исследования знакомого и нового объектов . Перед началом теста для каждой последующей крысы, установку и цилиндры протирали спиртом для уничтожения меток и запаха, оставленных предыдущим животным . Для оценки рабочей памяти потомства использовали коэффициент дискриминации (Кд):
Время (Объект Новый) - Время (Объект Знакомый) Время (Объект Новый) + Время (Объект Знакомый)
В 4 мес. потомство разделили на 2 группы:
• в первой группе исследовали функционирование ГАМК-ергической системы (n = 10 для всех групп);
• во второй группе исследовали функционирование дофаминергической системы (n = 10 для всех групп) .
Изучение функционирования ГАМК-ергической системы у потомства проводили на модели киндлинга, индуцируемого применением субконвульсивных доз ко-разола (Sigma, Китай) — блокатора хлорного канала ГАМ-КА-рецептора . Коразол вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг с интервалом 24 часа ежедневно до появления судорог, регистрировали время наступления судорожной активности (миоклонические вздрагивания головы и туловища, падение на бок с клоническими судорогами передних и/или задних лап и генерализацией приступа)
Изучение функционирования дофаминергической системы проводили путем моделирования нейролептической каталепсии . Для блокады дофаминергических нейронов использовали галоперидол (Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 0,3 мг/кг внутрибрюшинно . Регистрировали время вертикализации животных после придания им заданного положения («поза лектора») через 60 и 120 мин после введения галоперидола .
В возрасте 18-19 мес . проводили вышеперечисленные тесты и тест «Лабиринт Барнс» у самцов и самок групп позитивного (n = 26 и n = 24 соответственно) и негативного (n = 28 и n = 26 соответственно) контроля, опытных групп: 5 (n = 24), 6 (n = 27), 7 (n = 20), 8 (n = 22), 9 (n = 24), 10 (n = 24), 11 (n = 24), 12 (n = 24) .
Тест «Лабиринт Барнс» используется для оценки обучаемости и пространственной памяти у грызунов . Установка состоит из круглой арены (d = 122 см), возвышающейся на 113 см над уровнем пола . По краю арены расположены 17 ложных (d = 9,5 см) и 1 истинная норка (убежище, 11 х 30 см), в которой находилось пищевое подкрепление (семечки подсолнечника) Перед началом
эксперимента крыс подвергали пищевой депривации (24 ч) . В последующие дни пища животным была доступна в течение 1 часа сразу после проведения теста . Крысу помещали в темную коробку и располагали в середине установки . Через 10 с коробку поднимали и включали зуммер . После того как животное находило убежище, зуммер отключали . Во время тренировки (с 1 по 4 день) крысы делали четыре побежки, на 5 (исследование кратковременной пространственной памяти) и 12 (исследование долговременной пространственной памяти) день теста — одну. Фиксировали латентный период (ЛП) нахождения норки и количество ошибок. В том случае, если животное в дни тренировки в течение 3 мин не находило убежище, ему показывали норку и мягко подталкивали к ней [12] .
На втором этапе исследования в течение 30 дней (с 24 по 25 мес жизни) самцы и самки групп позитивного (n = 11 и n = 11 соответственно) и негативного (n = 16 и n = 13 соответственно) контроля внутрижелудочно получали дистиллированную воду, опытных групп 5 (n = 15) и 6 (n = 10) — сукцикард дозе 44 мг/кг, 7 (n = 11) и 8 (n = 13) — салифен в дозе 15 мг/кг, 9 (n = 14) и 10 (n = 12) — фе-нибут в дозе 50 мг/кг, 11 (n = 7) и 12 (n = 6) - пантогам в дозе 100 мг/день . После этого проводили тесты «Распознавание нового объекта», «Лабиринт Барнс», исследовали функционирование ГАМК- и дофаминергической систем . Выбор доз веществ был обусловлен их наиболее выраженной фармакологической активностью у взрослых крыс [11] .
Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакета программ Statistica 12 . 5 (Stat Soft Inc . , США) по U-критерию Манна-Уитни и t-критерию Стьюден-та для парных сравнений, критериям Ньюмена-Кейлса, Крускала-Уоллиса с пост-тестом Данна — для множественных, с предварительной проверкой выборок на нормальность распределения по критерию Шапиро-Уилка. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05 . Результаты представлены в виде M ± m, где M — выборочное среднее, m — стандартная ошибка среднего .
РЕЗУЛЬТАТЫ
При изучении кратковременной рабочей памяти в тесте «Распознавание нового объекта» у потомства крыс группы негативного контроля в возрасте 3, 18 и 25 мес. выявлено ее значительное ухудшение по сравнению с группой позитивного контроля, о чем свидетельствует низкий Кд у животных от крыс с ЭП . При этом наиболее выраженные отклонения у потомства крыс с ЭП отмечались на ранних этапах постнатального онтогенеза (3 мес . ) .
Ранняя фармакологическая коррекция производными ГАМК сукцикардом, салифеном, фенибутом и препаратом сравнения пантогамом оказывала благоприятный эффект на память самцов и самок опытных групп в 3 мес . , к 18-мес . возрасту положительный эффект сохранялся только у потомства, получавшего сук-цикард У животных опытных групп, которым вводили
сукцикард, салифен и пантогам с 24 по 25 мес . жизни, Кд был существенно больше по сравнению с потомством группы негативного контроля . Кд у 25-мес . самцов, получавших сукцикард и салифен, был значительно
больше аналогичного показателя в 3 мес . К 25 мес. Кд у самок групп позитивного и негативного контролей, а также опытной группы, получавшей сукцикард, был меньше, чем у самцов (рис . 1) .
Рис. 1. Влияние ранней и поздней фармакологической коррекции производными ГАМК на кратковременную рабочую память (Кд, М ± т) потомства в возрасте 3, 18 и 25 мес . от крыс с экспериментальной преэклампсией в тесте «Распознавание нового объекта» . Примечания: изменения статистически значимы при р < 0,05: * — по 11-критерию Манна-Уитни по сравнению с группой позитивного контроля, $ — по ^критерию Стьюдента по сравнению с группой позитивного контроля, # — по критерию Крускала-Уоллиса с пост-тестом Данна по сравнению с группой негативного контроля, л — по критерию Ньюмена-Кейлса по сравнению с группой негативного контроля, + — по ^критерию Стьюдента по сравнению с потомством в возрасте 3 мес, ф — по ^критерию Стьюдента по сравнению с потомством в возрасте 18 мес, < — по ^критерию Стьюдента по сравнению с самцами того же возраста .
В тесте «Лабиринт Барнс» на 5 день 18-мес . потомство крыс с ЭП находило убежище значительно позже животных группы позитивного контроля, а к 12 дню эксперимента совершало существенно больше ошибок . На 5 день теста у 25-мес . животных группы негативного контроля ЛП обнаружения норки и количество ошибок были значительно больше относительно животных группы позитивного контроля . Полученные данные свидетельствует об ухудшении кратковременной и долговременной пространственной памяти у потомства крыс с ЭП.
На 5 день теста «Лабиринт Барнс» количество ошибок у самцов, получавших в адолесцентном периоде сукцикард, было статистически значимо меньше по сравнению с группой негативного контроля, что говорит об улучшении кратковременной памяти у первых. У самок, которым вводили препарат сравнения пантогам, на 12 день теста количество совершенных ошибок также было значительно меньше.
Фармакологическая коррекция с 24 по 25 мес. жизни сукцикардом способствовала улучшению кратковременной и долговременной памяти у потомства — на 5 и 12 день теста ЛП нахождения норки у животных этой группы был меньше относительно группы негативного контроля . Самцы, получавшие фенибут, имели меньший ЛП нахождения норки по сравнению с потомством крыс с ЭП контрольной группы на 5 день.
В 18 и 25 мес. самки группы негативного контроля и самки, которым вводили исследуемые производные ГАМК, совершали больше ошибок и дольше искали исти-ную норку, чем самцы в аналогичные возрастные периоды.
У 25-мес . самок от крыс с ЭП ЛП период нахождения норки и количество ошибок на 5 и 12 день теста были статистически значимо больше по сравнению с аналогичными показателями в возрасте 18 мес , что говорит об ухудшении кратковременной и долговременной пространственой памяти потомства этой группы на более поздних этапах постнатального онтогенеза . В опытных группах также имелась тенденция к увеличению ЛП обнаружения убежища и количества ошибок, что может свидетельствовать как о меньшей эффективности поздней фармакологичекой коррекции относительно терапии в адолесцентном периоде, так и быть следствием возрастных изменений (табл 1) На модели киндлинга, вызванного введением под-пороговых доз коразола, было выявлено, что в 4 мес у самцов и самок группы позитивного контроля судороги начали появляться на 8 сут введения вещества, в то время как в группе негативного контроля - на 3 и 1 соответственно . У 100% самцов от здоровых крыс судорожная активность проявлялась на 10 сут, у потомства от самок с осложненной беременностью — на 9-е . У животных от самок с ЭП, получавших фенибут и пантогам, судороги начинали развиваться на 8-е сут введения ко-разола, сукцикард и салифен — на 2-е . Однако у животных, которым вводили сукцикард и салифен, 100% судорожная активность отмечалась только на 10 сут В возрасте 19 мес . у потомства всех групп судороги начинались с 1 дня введения коразола, а 100% судорожная активность наблюдалась на 9 сут эксперимента, что может быть связано с возрастными изменения-
I.P. Pavlov Russian
ORIGINAL STUDY ARTICLES Vol. 29 (3) 2021 Medical Biological Herald 342 - -
Таблица 1. Влияние ранней и поздней фармакологической коррекции производными ГАМК на кратковременную и долговременную память потомства в возрасте 18 и 25 мес . от крыс с с экспериментальной преэклампсией в тесте «Лабиринт Барнс»
5 день теста 12 день теста
Возраст Группы животных Пол n Латентный период нахождения норки, М ± т,с Ошибки Латентный период нахождения норки, М±т,с Ошибки
Позитивный контроль tf 20 28,50 ± 5,52 3,55 ± 0,95 47,60 ± 11,45 3,20 ± 0,79
9 22 10,50 ± 3,95< 1,82 ± 0,70 48,09 ± 11,5 5,73 ± 1,15
Негативный контроль tf 26 24,50 ± 6,95 4,08 ± 0,80 45,23 ± 10,24 7,15 ± 1,78*
9 23 27,43 ± 8,19* 3,39 ± 0,87 44,87 ± 10,18 8,22 ± 1,74*
Экспериментальная преэклампсия + tf 23 14,26 ± 6,43 1,39 ± 0,78* 51,13 ± 10,60 4,87 ± 1,08
о ф сукцикард 9 25 27,60 ± 9,09< 4,04± 1,21 < 33,60 ± 8,63 7,04 ± 1,51
со Экспериментальная преэклампсия + tf 18 20,44 ± 9,66 1,50 ± 0,78 31,44 ± 9,57 3,17 ± 0,77
салифен 9 21 26,48 ± 8,77< 3,38 ± 0,95 70,71 ± 13,38< 11,38 ± 2,54<
Экспериментальная преэклампсия + tf 22 12,64 ± 2,33 2,59 ± 0,71 45,64 ± 9,25 5,86 ± 1,22
фенибут 9 23 26,26 ± 8,50 2,87 ± 0,84 52,22 ± 12,28 8,04 ± 1,76
Экспериментальная преэклампсия + tf 22 18,59 ± 7,96 2,27 ± 0,91 66,64 ± 12,14 6,09 ± 1,24
пантогам 9 22 19,64 ± 4,56 3,32 ± 0,67 43,59 ± 11,36 4,73 ± 1,20*
Позитивный контроль tf 7 16,14 ± 5,32 2,43 ± 1,27 46,33 ± 21,57 4,33 ± 0,21
9 9 14,44 ± 3,30 2,22 ± 0,79 77,78 ± 22,33 5,22 ± 1,16
Негативный контроль tf 12 24,33 ± 2,99* 2,83 ± 1,05 41,75 ± 14,06 4,50 ± 1,64
9 12 39,83 ± 5,36*> 4,58 ± 0,75*> 74,27 ± 10,19> < 5,27 ± 0,87
Экспериментальная преэклампсия + tf 12 23,50±6,52> 2,75 ± 0,66 59,89 ± 19,33 6,00 ± 1,55
о ф сукцикард 9 7 21,14 ± 8,23* 4,86 ± 1,81 45,00 ± 22,62* 5,14 ± 0,96
т OJ Экспериментальная преэклампсия + tf 9 45,89 ± 21,35 5,22 ± 2,27> 47,33 ± 19,91 3,00 ± 1,04
салифен 9 11 31,91 ± 13,40 3,82 ± 1,32 86,18 ± 20,86 7,36 ± 1,71 <
Экспериментальная преэклампсия + tf 9 14,78 ± 6,96* 1,67 ± 0,94 39,78 ± 19,37 3,89 ± 2,31
фенибут 9 12 42,50 ± 15,30 5,08 ± 1,58 85,64 ± 15,38> < 7,45 ± 1,38<
Экспериментальная преэклампсия + tf 7 30,57 ± 7,01> 3,00 ± 1,21 28,80 ± 9,13 2,80 ± 0,73
пантогам 9 6 31,00 ± 8,86 4,25 ± 1,28 66,25 ± 12,24 6,50 ± 1,53
Примечание: изменения статистически значимы при р < 0,05: * — по и-критерию Манна-Уитни по сравнению с группой позитивного контроля, # — по критерию Крускала-Уоллиса с пост-тестом Данна по сравнению с группой негативного контроля, > — по и-критерию Манна-Уитни по сравнению с потомством в возрасте 18 мес . , < — по и-критерию Манна-Уитни по сравнению с самцами того же возраста
ми функционирования ГАМК-ергической системы крыс. В то же время, среди потомства, рожденного самками с ЭП, количество животных с судорожной активностью было статистически значимо больше, чем в группе позитивного контроля . У самок, которым с 40 по 70 день жизни вводили салифен, начало судорог отмечалось на 5 день, у самцов, получавших пантогам — на 3 сут эксперимента .
У 26-мес . самцов группы позитивного и негативного контролей судороги наблюдались с 1 дня эксперимента, однако количество животных с судорожной активностью среди последних было больше по сравнению с потомством здоровых крыс . У самок от крыс с ЭП судороги начинались при однократном введении подпороговой дозы коразола, в то время как у животных группы позитивного контроля — на 3 сут теста . Поздняя фармакологическая коррекция исследуемыми производными ГАМК способствовала ограничению негативного влияния ЭП на ГАМК-ергическую систему потомства, приводя к более позднему наступлению судорог и уменьшению количества животных с судорожной активностью относительно группы негативного контроля.
При сравнении процента животных с судорожной активностью у потомства разных групп в 4, 19 и 26 мес . , выявлено, что данный показатель увеличивался с возрастом только у крыс группы негативного контроля . Статистически значимых отличий между самцами и самками разных групп выявлено не было (табл . 2) .
У 4-, 19- и 26-мес . потомства самок с ЭП продолжительность удержания вертикального положения на опоре через 60 и 120 мин после введения галоперидола в группе негативного контроля была значительно больше по сравнению с потомством здоровых крыс, что может свидетельствовать о нарушении функционирования дофаминергической системы
Ранняя фармакологическая коррекция производными ГАМК способствовала сокращению времени вер-тикализации на 60 и 120 мин . теста у 3-мес . потомства опытных групп относительно животных, рожденных крысами с осложненной беременностью В возрасте 18 мес эффект сохранялся только на 120 мин . после введения галоперидола При поздней фармакологической коррекции время удержания в «позе лектора» на 60 и 120 мин .
Российский медико-биологический вестник
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Том 29, № 3, 2021 имени академика И.П. Павлова
Таблица 2. Влияние производных ГАМК на время наступления судорог, вызванных введением коразола, у потомства в возрасте 4, 19 и 26 месяцев от крыс с экспериментальной преэклампсией
Время введения коразола (сут)
Возраст Группы животных 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
% самцов с судорожной активностью % самок с судорожной активностью
Позитивный контроль 0 0 0 0 0 0 0 40 90 100 0 0 0 0 0 0 0 30 100 0
Негативный контроль 0 0 10 10 10 10 10 70 100 0 10 20 20 20 20 20 20 80* 100 0
в е Экспериментальная преэклампсия + сукцикард 0 0 0 0 0 0 0 60 90 100 0 10 10 10 10 10 10 70 100
ц я о ф 2 Экспериментальная преэклампсия + салифен 0 10 10 10 10 10 10 10# 90 100 0 0 0 0 0 0 0 30# 90 100
Экспериментальная преэклампсия + фенибут 0 0 0 0 0 0 0 40 100 0 0 0 0 0 0 0 0 10# 100 0
Экспериментальная преэклампсия + пантогам 0 0 0 0 0 0 0 80 100 0 0 0 0 0 0 0 0 70 100 0
Позитивный контроль 10 10 10 20 20 20 30 50 100 0 10 10 20 20 20 30 40 60 100 0
Негативный контроль 30 30 40 70*+ 80*+ 80*+ 80*+ 90 100 0 30 40 50 50 60 70+ 70+ 80 100 0
т е Экспериментальная преэклампсия + сукцикард 20 20 30 30 30 30 40 50 100 0 10 10 10 10 10 10# 30 70 100 0
яц с ш 2 о^ Экспериментальная преэклампсия + салифен 10 10 20 20 20# 30 30 50 100 0 0 0 0 0 10 2С# 2С# 50 100 0
Экспериментальная преэклампсия + фенибут 30 30 30 30 30 30 40 60 100 0 30 30 30 30 30 30 40 80 100 0
Экспериментальная преэклампсия + пантогам 0 0 10 10# 40 40 50 90 100 0 10 10 20 20 30 40 40 70 100 0
Позитивный контроль 17 17 33 33 33 33 33 50 100 0 0 0 11 11 11 11 11 56 100 0
Негативный контроль 36 55 55+ 55+ 55+ 64+ 82*+ 100 0 0 11 11 22 22 22 33 56 89 100 0
т це Экспериментальная преэклампсия + сукцикард 0 0 22 33 33 56 56 67 100 0 0 0 0 0 0 0 0 43 100 0
яц с ш м Экспериментальная преэклампсия + салифен 11 11 11# 11# 22 22 22# 56 89 100 0 0 0 0 0 0 0 25# 100 0
2 Экспериментальная преэклампсия + фенибут 22 22 22 22 22 22 22# 44 100 0 0 30 30 30 30 30 40 60 100 0
Экспериментальная преэклампсия + пантогам 0 0 0 0 0 0 0 75 100 0 0 0 25 25 25 25 25 75 100 0
Примечания: изменения статистически значимы при ф > 2,31: * — по Р-критерию Фишера по сравнению с группой позитивного контроля, # — по Р-критерию Фишера по сравнению с группой негативного контроля, + — по Р-критерию Фишера по сравнению с потомством в возрасте 3 месяцев .
теста было существенно меньше у потомства, получавшего сукцикард, салифен, фенибут и пантогам .
В 4 мес. у самок группы позитивного контроля и у животных, получавших сукцикард и салифен, отмечалось уменьшение продолжительности вертикализации по сравнению самцами, у получавших фенибут и пантогам — увеличение исследуемого показателя . К 19 мес .у самок опытных групп наблюдался более длительный период удержания в заданной позе, чем у самцов того же возраста . После поздней фармакологической коррекции подобная тенденция сохранялась только у крыс, которым вводили салифен
При сравнении времени удержания на опоре у потомства всех групп разного возраста отмечалась тенденция к уменьшению данного показателя в отдаленные периоды жизни (19 и 26 мес . , рис . 2) . Снижение каталеп-тогенного действия галоперидола у пожилого потомства
можно объяснить уменьшением уровня половых гормонов — эстрадиола и тестостерона . Данный эффект наблюдается после гонадоэктомии у крыс [13], что, вероятно, связано со снижением плотности дофаминовых рецепторов без изменения их чувствительности [14, 15] .
ОБСУЖДЕНИЕ
Одним из ярко выраженных нарушений, возникающих у потомства, рожденного матерями с ПЭ, является когнитивная дисфункция, которая отмечается в раннем возрасте и сохраняется на протяжении всей взрослой жизни таких детей [16] .
Полученные нами результаты свидетельствуют о негативном влиянии ЭП на кратковременную и долговременную память, функционирование ГАМК- и дофаминергической
Рис. 2. Влияние производных ГАМК на продолжительность (М ± т, с) вертикализации, вызванного введением галоперидола, у потомства возрасте 4, 19 и 26 месяцев от крыс с экспериментальной преэклампсией .
Примечания: изменения статистически значимы при р < 0,05: $ — по ^критерию Стьюдента по сравнению с группой позитивного контроля, Л — по критерию Ньюмена-Кейлса по сравнению с группой негативного контроля, + — по ^критерию Стьюдента по сравнению с потомством в возрасте 4 месяца, ф — по ^критерию Стьюдента по сравнению с потомством в возрасте 19 месяцев, < — по ^критерию Стьюдента по сравнению с самцами того же возраста
систем у потомства крыс с ЭП, как на ранних этапах пост-натального онтогенеза, так и в отдаленные периоды индивидуального развития. Об этом говорят низкий Кд в тесте «Распознавание нового объекта» у самцов и самок группы негативного контроля относительно потомства здоровых крыс, длительный ЛП нахождения норки и большее количество ошибок в тесте «Лабиринт Барнс» у первых, а также более раннее наступление судорог и больший процент животных с судорожной активностью при проведении кора-золового киндлинга, длительное время галоперидоловой каталепсии у потомства крыс с ЭП
Принято считать, что клетки головного мозга наиболее уязвимы к действию гипоксии . Недостаточное поступление кислорода к развивающемуся плоду, обусловленное преэклампсией у матери, сопровождается нарушением роста, дифференцировки и функционирования нейронов различных нейромедиаторных систем, что является одной из наиболее частых причин умственной отсталости и когнитивного дефицита у детей [5] . Показано, что нарушение развития ГАМК-ергической системы вследствие гипоксического повреждения во внутриутробном периоде приводит к гибели олигодендроци-тов, нейронов гиппокампа, астроглиозу, что ассоциируется с ухудшением обучаемости и памяти потомства [17] . Перинатальная гипоксия при преэклампсии влечет за собой формирование долговременных нарушений функционирования дофаминергической системы мозга ребенка, которые сохраняются в зрелом возрасте [18] . Выявлено, что поражение дофаминергических нейронов у крыс или приматов вызывает когнитивный дефицит, особенно при патологических изменениях мезолимби-
ческого пути, который играет важную роль в механизмах памяти, обучения и нейроэндокринной регуляции [8] .
Полученные результаты свидетельствуют о том, что ранняя фармакологическая коррекция исследуемыми производными ГАМК способствует улучшению кратковременной рабочей памяти в тесте «Распознавание нового объекта» у 3-мес потомства по сравнению с группой негативного контроля, в возрасте 18 мес эффективен был только сукцикард При терапии с 24 по 25 мес жизни данное производное ГАМК также обладало наибольшей активностью .
В тесте «Лабиринт Барнс» 18-мес . животные, получавшие сукцикард, совершали меньше ошибок на 5 день, а в возрасте 25 мес. имели меньший ЛП нахождения убежища, что свидетельствует об улучшении кратковременной и долговременной пространственной памяти потомства .
Исследование функционирования ГАМК-ергической системы показало, что потомство, получавшее исследуемые производные ГАМК, как в адолесцентном периоде, так и с 24 по 25 мес. жизни, имело более позднее по сравнению с группой негативного контроля время начала судорог и меньший процент животных с судорожной активностью .
Ранняя и поздняя фармакологическая коррекция сукцикардом, салифеном и фенибутом способствовала уменьшению продолжительности вертикализации потомства опытных групп разного возраста
Вероятно, улучшение памяти и функционирования ГАМК- и дофаминергической систем у потомства опытных групп связаны с ноотропным, нейро- и эндо-телиопротекторным, антигипоксическим и антиокси-дантным эффектами производных ГАМК, которые были показаны в ранее проведенных исследованиях [11] .
В экспериментальном исследовании Н.Э . Ордян, и др . (2019) показано, что введение салифена в дозе 15 мг/кг в течение 14 дней крысятам после гипоксического воздействия на 2 сут постнатальной жизни (модель недоношенной беременности человека) эффективно восстанавливало тормозные процессы в центральной нервной системе [10] . В работе В А. Отеллина, и др . (2020) у крыс, перенесших гипоксию через несколько дней после рождения и получавших фенибут, численность ГАМК-ергических нейронов неокортекса в ювенильном и препу-бертатном периодах соответствовала таковому значению у интактных животных [19] . Предполагается, что циклические производные ГАМК вследствие увеличения чувствительности метаботропных рецепторов ГАМК улучшают синаптическую передачу, способствуют образованию дофамина, увеличивают уровень норадреналина и аце-тилхолина [20] . Согласно литературным данным, панто-гам ограничивает гипоэнергетическое состояние в нейронах посредством увеличения синтеза АТФ и улучшения утилизации глюкозы клетками мозга, обладает мембрано-протекторным действием при церебральной ишемии [9] .
ВЫВОДЫ
1. У животных, рожденных крысами с экспериментальной преэклампсией, наблюдаются нарушения кратковременной и долговременной памяти, функционирования ГАМК-ергической и дофаминергической систем на ранних (3-4 мес . ) и поздних (19-20 и 25-26 мес ) этапах индивидуального развития
2 . При фармакологической коррекции с 40 по 70 день жизни производными ГАМК у 3-мес . потомства
опытных групп отмечались более высокие по сравнению с группой негативного контроля показатели когнитивных функций, на более поздних стадиях постнаталь-ного онтогенеза (18 мес . ) и при поздней терапии (с 24 по 25 мес . жизни) наиболее эффективен был сукцикард.
3 . Фармакологическая коррекция производными ГАМК в пубертатном периоде и зрелом возрасте нивелировала нарушения функционирования ГАМК- и до-фаминергической систем потомства крыс с экспериментальной преэклампсией.
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Финансирование. Бюджет Волгоградского государственного медицинского университета.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Музыко Е.А. — проведение основных этапов эксперимента, анализ и интерпретация данных, написание статьи, Перфилова В.Н. — анализ и интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания, утверждение для публикации рукописи, Тюренков И.Н. — разработка концепции и дизайна, проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение для публикации рукописи, Васильева О.С. — анализ и интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания.
Funding. Budget of Volgograd State Medical University. Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interests. Contribution of the authors: E.A. Muzyko — implementation of the main stages of the experiments, analysis and interpretation of the data, writing the article, V.N. Perfilova — analysis and interpretation of the data, revision of the crucially important conceptual content, approval of the manuscript for publication, I.N. Tyurenkov — development of the concept and design of the study, revision of the crucially important conceptual framework, final approval of the manuscript for publication, O.S. Vasilyeva — analysis and interpretation of the data, revision of the crucial conceptual content.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Kay V.R., Ratsep M.T., Figueiro-Filho E.A., et al. Preeclampsia may influence offspring neuroanatomy and cognitive function: a role for placental growth factor // Biology of Reproduction. 2019. Vol. 101, № 2. P. 271-283. doi: 10.1093/biolre/ioz095
2. Tuovinen S., Raikkonen K., Kajantie E., et al. Hypertensive disorders in pregnancy and cognitive decline in the offspring up to old age // Neurology. 2012. Vol. 79, № 15. P. 1578-1582. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826e2606
3. Morsing E., Marsal K. Pre-eclampsia - an additional risk factor for cognitive impairment at school age after intrauterine growth restriction and very preterm birth // Early Human Development. 2014. Vol. 90, № 2. P. 99-101. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2013.12.002
4. Wade M., Jenkins J.M. Pregnancy hypertension and the risk for neuropsychological difficulties across early development: A brief report // Child Neuropsychology. 2016. Vol. 22, № 2. P. 247-254. doi: 10.1080/09297049.2014.958070
5. Nalivaeva N.N., Turner A.J., Zhuravin I.A. Role of Prenatal Hypoxia in Brain Development, Cognitive Functions, and Neurodegeneration // Frontiers in Neuroscience. 2018. Vol. 12. P. 825. doi: 10.3389/fnins.2018.00825
6. Музыко Е.А., Ткачева Г.А., Перфилова В.Н., и др. Когнитивная дисфункция у потомства крыс с экспериментальной преэклампсией на ранних и поздних этапах онтогенеза и ее коррекция производными ГАМК // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020. Т. 106, № 6. С. 765-782. doi: 10.31857/S0869813920060084
7. Li J., Chen L., Guo F., et al. The Effects of GABAergic System under Cerebral Ischemia: Spotlight on Cognitive Function // Neural Plasticity. 2020.
Vol. 2020. P. 8856722. doi: 10.1155/2020/8856722
8. Cropley V.L., Fujita M., Innis R.B., et al. Molecular imaging of the dopaminergic system and its association with human cognitive function // Biological Psychiatry. 2006. Vol. 59, № 10. P. 898-907. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.03.004
9. Бурчинский С.Г. ГАМК-ергические средства в фармакотерапии хронической церебральной ишемии // Международный неврологический журнал. 2015. № 1 (71). С. 101-105.
10. Ордян Н.Э., Акулова В.К., Пивина С.Г., и др. Нарушения вследствие перинатальной гипоксии поведенческой и гормональной стресс-реакций крыс адолесцентного возраста и их коррекция новым производным ГАМК // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2019. Т. 55, № 1. С. 59-64. doi: 10.1134/S0044452919010091
11. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Михайлова Л.И., и др. Сравнительное изучение влияния новых производных нейроактивных аминокислот на постнатальное развитие потомства крыс с экспериментальным гестозом // Вестник Российской академии медицинских наук. 2014. Т. 69, № 9-10. С. 123-130. doi: 10.15690/vramn.v69i9-10.1141
12. Sunyer B., Patil S., Hoger H., et al. Barnes maze, a useful task to assess spatial reference memory in the mice // Protocol Exchange. 2007. Vol. 10. P. 1-18. doi: 10.1038/nprot.2007.390
13. Манвелян Э.А., Батурин В.А., Булгакова М.Д., и др. Циркадианные различия интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэкто-мированных самок крыс без и после эстрогенизации // Биомедицина. 2012. № 2. С. 14-21.
14. Daniel J.M., Sulzer J.K., Hulst J.L. Estrogen increases the sensivity of ovariectomized rats to the disruptive effects produced by antagonism of D2 but not D1 dopamine receptors during performance of a response leaning task // Hormones and Behavior. 2006. Vol. 49, № 1. P. 38-44. doi: 10.1016/j. yhbeh.2005.05.001
15. McHenry J., Carrier N., Hull E., et al. Sex differences in anxiety and depression: role of testosterone // Frontiers in Neuroendocrinology. 2014. Vol. 35, № 1. P. 42-57. doi: 10.1016/j.yfrne.2013.09.001
16. Gumusoglu S.B., Chilukuri A.S., Santillan D.A., et al. Neuro-developmental Outcomes of Prenatal Preeclampsia Exposure // Trends in Neurosciences. 2020. Vol. 43, № 4. P. 253-268. doi: 10.1016/j.tins.2020.02.003
17. Cunha-Rodrigues M.C., do Nascimento Balduci C.T., Tenorio F., et al. GABA function may be related to the impairment of learning and memory caused by systemic prenatal hypoxia-ischemia // Neurobiology of Learning
REFERENCES
1. Kay VR, Ratsep MT, Figueiro-Filho EA, et al. Preeclampsia may influence offspring neuroanatomy and cognitive function: a role for placental growth factor. Biology of Reproduction. 2019;101(2):271-83. doi: 10.1093/biolre/ioz095
2. Tuovinen S, Raikkonen K, Kajantie E, et al. Hypertensive disorders in pregnancy and cognitive decline in the offspring up to old age. Neurology. 2012;79(15):1578-82. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826e2606
3. Morsing E, Marsal K. Pre-eclampsia - an additional risk factor for cognitive impairment at school age after intrauterine growth restriction and very preterm birth. Early Human Development. 2014;90(2):99-101. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2013.12.002
4. Wade M, Jenkins JM. Pregnancy hypertension and the risk for neuropsychological difficulties across early development: A brief report. Child Neuropsychology. 2016;22(2):247-54. doi: 10.1080/ 09297049.2014.958070
5. Nalivaeva NN, Turner AJ, Zhuravin IA. Role of prenatal hypoxia in brain development, cognitive functions, and neurodegeneration. Frontiers in Neuroscience. 2018;12:825. doi: 10.3389/fnins.2018.00825
6. Muzyko EA, Tkacheva GA, Perfilova VN, et al. Cognitive Dysfunction in the Offspring from Rats with Experimental Preeclampsia at the Early and Late Stages of Ontogenesis and Its Correction by GABA Derivatives. Russian Journal of Physiology. 2020;106(6):765-82. (In Russ). doi: 10.31857/S0869813920060084
7. Li J, Chen L, Guo F, et al. The Effects of GABAergic System under Cerebral Ischemia: Spotlight on Cognitive Function. Neural Plasticity. 2020;2020:8856722. doi: 10.1155/2020/8856722
8. Cropley VL, Fujita M, Innis RB, et al. Molecular imaging of the dopaminergic system and its association with human cognitive function. Biological Psychiatry. 2006;59(10):898-907. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.03.004
9. Burchynskyi SH. GABA-ergic agents in the pharmacotherapy of chronic cerebral ischemia. International Neurological Journal. 2015;(1):101-5. (In Russ).
10. Ordyan NE, Akulova VK, Pivina SG, et al. Perinatal Hypoxia-Induced Impairments of Behavioral and Hormonal Stress Responses in Rats and Their Correction by a novel GABA Derivative. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2019;55(1):59-64. (In Russ). doi: 10.1134/ S0044452919010091
11. Tyurenkov IN, Perfilova VN, Mikhailova LI, et al. Comparative Study of the Effects of New Neuroactive Amino Acid Derivatives on the Postnatal
ОБ АВТОРАХ
*Музыко Елена Андреевна;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0535-9787; elibrary SPIN: 9939-9414; e-mail: muzyko.elena@mail.ru
Перфилова Валентина Николаевна, д-р биол. наук, профессор; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2457-8486; elibrary SPIN: 3291-9904; e-mail: vnperfilova@mail.ru
Тюренков Иван Николаевич, д-р мед. наук, профессор; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7574-3923; elibrary SPIN: 6195-6378; e-mail: fibfuv@mail.ru
Васильева Ольга Сергеевна, канд. хим. наук; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7779-8861; elibrary SPIN: 9820-9881; e-mail: kohrgpu@yandex.ru
* Автор, ответственный за переписку/Corresponding author
and Memory. 2018. Vol. 149. P. 20-27. doi: 10.1016/j.nlm.2018.01.004
18. Giannopoulou I., Pagida M.A., Briana D.D., et al. Perinatal hypoxia as a risk factor for psychopathology later in life: the role of dopamine and neurotrophins // Hormones. 2018. Vol. 17, № 1. P. 25-32. doi: 10.1007/s42000-018-0007-7
19. Отеллин В.А., Хожай Л.И., Тюренков И.Н. Влияние фенибута на количество ГАМКергических нейронов в неокортексе у крыс в ювениль-ном и препубертатном периодах после острой гипоксии в перинатальный период // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020. Т. 83, № 2. С. 3-7. doi: 10.30906/0869-2092-2020-83-2-3-7
20. Митрохин К.В., Баранишин А.А. Классификация и краткое описание лекарственных препаратов — аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-ергическую связь // Анестезиология и реаниматология. 2018. № 6. С. 22-30. doi: 10.17116/anaesthesiology201806122
Development of the Rat's Offspring with Experimental Preeclampsia. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014;69(9-10):123-30. (In Russ). doi: 10.15690/vramn.v69i9-10.1141
12. Sunyer B, Patil S, Hoger H, et al. Barnes maze, a useful task to assess spatial reference memory in the mice. Protocol Exchange. 2007;10:1-18. doi: 10.1038/nprot.2007.390
13. Manveljan EA, Baturin VA, Bulgakova MD, et al. Circadian variations in the intensity of haloperidol's catalepsy in female rats without and after estrogen used. Biomedicine. 2012;(2):14-21. (In Russ).
14. Daniel JM, Sulzer JK, Hulst JL. Estrogen increases the sensivity of ovariectomized rats to the disruptive effects produced by antagonism of D2 but not D1 dopamine receptors during performance of a response leaning task. Hormones and Behavior. 2006;49(1):38-44. doi: 10.1016/j.yhbeh.2005.05.001
15. McHenry J, Carrier N, Hull E, et al. Sex differences in anxiety and depression: role of testosterone. Frontiers in Neuroendocrinology. 2014;35(1):42-57. doi: 10.1016/j.yfrne.2013.09.001
16. Gumusoglu SB, Chilukuri AS, Santillan DA, et al. Neurodevelopmental outcomes of prenatal preeclampsia exposure. Trends in Neurosciences. 2020;43(4):253-68. doi: 10.1016/j.tins.2020.02.003
17. Cunha-Rodrigues MC, do Nascimento Balduci CT, Tenorio F, Barradas PC. GABA function may be related to the impairment of learning and memory caused by systemic prenatal hypoxia-ischemia. Neurobiology of Learning and Memory. 2018;149:20-7. doi: 10.1016/j.nlm.2018.01.004
18. Giannopoulou I, Pagida MA, Briana DD, et al. Perinatal hypoxia as a risk factor for psychopathology later in life: the role of dopamine and neurotrophins. Hormones. 2018;17(1):25-32. doi: 10.1007/s42000-018-0007-7
19. Otellin VA, Khozhai LI, Tyurenkov IN. The effect of phenibut on the number of gabaergic neurons in rat neocortex during juvenile and prepuberant periods after acute hypoxia in the perinatal period. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2020;83(2):3-7. (In Russ). doi: 10.30906/0869-2092-2020-83-2-3-7
20. Mitrokhin KV, Baranishin AA, Mitrohin KV, Baranishin AA. Classification and brief description of drug analogues, derivatives of gamma-aminobutyric acid and toxic substances influencing GABA-ergic connections. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2018;(6):22-30 (In Russ.). doi: 10.17116/anaesthesiology201806122
AUTHOR'S INFO
*Elena A. Muzyko;
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0535-9787; elibrary SPIN: 9939-9414; e-mail: muzyko.elena@mail.ru
Valentina N. Perfilova, Dr. Sci. (Biol.), Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2457-8486; elibrary SPIN: 3291-9904; e-mail: vnperfilova@mail.ru
Ivan N. Tyurenkov, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7574-3923; elibrary SPIN: 6195-6378; e-mail: fibfuv@mail.ru
Ol'ga S. Vasil'yeva, Cand. Sci. (Chem.);
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7779-8861;
elibrary SPIN: 9820-9881; e-mail: kohrgpu@yandex.ru
