CC BY
35
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ иклиниФУЕНДАМ»^ том 1, № 1
ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ НА МИНЕРАЛЬНУЮ ПЛОТНОСТЬ КОСТИ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ: РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ
РАСКИНА Т.А. 1, МАЛЫШЕНКО О.С. 1, ПИРОГОВА О.А. 2, ФАНАСКОВ В.Б. 2, ЛЕТАЕВА М.В 1.
ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Кемерово, Россия
2ГАУЗ Кемеровской области «Областной клинический госпиталь для ветеранов войн», г. Кемерово, Россия
ORIGINAL ARTICLE
EFFECTS OF ANTI-INFLAMMATORY THERAPY ON BONE MINERAL DENSITY IN PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS: RESULTS OF PROSPECTIVE STUDY
TATIANA A. RASKINA1, OLGA S. MALYSHENKO1, OKSANA A. PIROGOVA2, VIATCHESLAV B. FANASKOV2, MARINA V. LETAEVA1
Kemerovo State Medical University (22a, Voroshilova Street, Kemerovo, 650056), Kemerovo, Russian Federation
2Regional Clinical Hospital for War Veterans (10, Street 50 years Oktyabrya, Kemerovo, 650000), Kemerovo, Russian Federation
Резюме
Цель. Оценить минеральную плотность кости (МПК) в динамике у больных анкилози-рующим спондилитом (АС) в зависимости от варианта проводимой терапии по результатам 3-летнего проспективного исследования.
Материалы и методы. Под наблюдением находились 72 мужчины с достоверным диагнозом АС. Все больные были распределены в две группы в зависимости от варианта базисной терапии: группа 1 (n=29) - получавшие комбинированную терапию инфликсимабом и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП); группа 2 (n=43) - получавшие НПВП. МПК определяли методом двух-энергетической рентгеновской абсорбциоме-трии с помощью стационарного двухэнергети-ческого рентгеновского костного денситометра Excell XR-46 (Norland, США) 1 раз в 12 месяцев (на протяжении 36 месяцев).
Результаты. Полученные данные о степени снижения МПК и развитии ОП у больных АС
в различных локализациях скелета противоречивы. Так, в шейке бедра через 12 месяцев терапии статистически значимых различий уровня МПК и Z-критерия относительно исходных данных не выявлено как у больных с комбинированной терапией инфликсимабом, так и в группе пациентов с монотерапией НПВП. Через 24 месяца лечения у больных, получавших терапию инфликсимабом, определялась тенденция к стабилизации показателей МПК, в то время как у пациентов с терапией НПВП МПК шейки бедра снижалась, но изменения носили недостоверный характер. Через 36 месяцев на фоне терапии инфликсимабом отмечено достоверное повышение денситометрических показателей в сравнении с исходными данными в шейке бедра у 86,6% больных в отличие от пациентов с монотерапией НПВП, у которых достоверных изменений изучаемых параметров относительно исходных данных не выявлено.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии негативного влияния
терапии инфликсимабом на МПК и достоверном повышении показателей МПК как в шейке бедра, так и в поясничном отделе позвоночника к 36-му месяцу терапии.
Область применения: ревматология, терапия. Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, мужчины, минеральная плотность кости, инфликсимаб.
Abstract
Aim: To evaluate bone mineral density (BMD) in patients with ankylosing spondylitis (AS) and distinct therapeutic regimens within 3 years of follow-up.
Materials and Methods: We recruited 72 male patients with AS and divided them into two groups depending on the therapeutic regimen: 29 patients received infliximab and non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) while 43 patients received NSAIDs only. BMD was measured annually using dual energy X-ray absorptiometry.
Results: Both therapeutic regimens led to an
increase in BMD at the lumbar spine (LI-LIV) compared to baseline after 3 years of follow-up; however, only the combination of infliximab with NSAIDs led to an increase in BMD at the femoral neck compared to baseline. Patients who received infliximab and NSAIDs had significantly higher BMD at the femoral neck compared to those who received only NSAIDs after 3 years of follow-up.
Conclusions: In patients with AS, the combination of infliximab and NSAIDs has a therapeutic advantage over NSAIDs only.
Keywords: ankylosing spondylitis, bone mineral density, infliximab, NSAIDs
■4 English
Введение
Остеопороз (ОП) рассматривается не только как самостоятельное заболевание скелета, но и как одно из наиболее тяжелых и часто встречающихся осложнений течения большинства хронических ревматических заболеваний (РЗ), а также противоревматической терапии. Интерес к проблеме вторичного ОП и многочисленные научные работы, в том числе крупные проспективные когортные исследования, большое количество метаанализов, систематических обзоров, выполненных в последние годы с целью оценки влияния различных заболеваний на развитие ОП и риск возникновения остеопороти-ческих переломов, позволили обозначить круг заболеваний, ассоциированных с ОП [1].
Большой интерес вызывает изучение ОП при анкилозирующем спондилите (АС), т.к. уникальной особенностью его патогенеза является развитие двух противоположных процессов: оссификации паравертебральных тканей с образованием костных «мостиков» между телами позвонков и анкилозом межпозвонковых суставов и костной потери, приводящей к развитию ОП как в позвоночнике, так и в периферическом скелете [2].
Насонов Е.Л. и др. полагают, что нарушение метаболизма костной ткани вследствие воспалительного процесса, который лежит в основе патогенеза большинства РЗ и АС в том числе, увеличивает риск развития ОП и может рассматриваться как своеобразный показатель «тяже-
сти» заболевания и активности воспаления [3].
Среди факторов, способствующих развитию ОП, особое значение придают снижению минеральной плотности кости (МПК) и нарушению структуры кости [4]. Снижение МПК зависит от общих факторов риска: возраста, пола, генетической предрасположенности, низкой массы тела, первичного или вторичного гипогонадиз-ма и др., а также факторов, ассоциированных с самим заболеванием: длительности АС, активности воспалительного процесса, тяжести функциональных нарушений [4], поражения периферических суставов [3] и особенностей проводимой терапии [3]. Абсолютный и относительный вклад каждого из этих факторов в развитие ОП при АС точно не установлен.
Фармакотерапия РЗ предполагает использование противовоспалительных средств, которые могут оказывать как негативное, так и позитивное воздействие на метаболизм костной ткани.
В настоящее время большинство лекарственных средств, применяемых в ревматологии у больных АС, малоэффективны [5]. До начала 2000-х годов лечение АС ограничивалось применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), физических, бальнеологических методов терапии [5].
Основную роль в лечении АС играют НПВП, которые являются препаратами первой линии для лечения АС [5]. НПВП улучшают клинические и функциональные показатели активности, снижают СОЭ и уровень СРБ [5].
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
том 1, № 1
Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что НПВП обладают определенным антирезорбтив-ным потенциалом [6]. Так, большое исследование по влиянию неселективных НПВП и ацетилсалициловой кислоты на МПК у 7768 женщин европеоидной расы в возрасте старше 65 лет показало, что регулярное ежедневное применение производных пропионовой кислоты, таких как ибупрофен, напроксен, кетопрофен, может предотвращать потерю костной массы; причем со-четанное их применение с эстрогеном усиливает данный эффект [6]. Установлено, что МПК выше у лиц, принимавших производные пропионо-вой кислоты, по сравнению с лицами, не принимавшими НПВП, в области поясничного отдела позвоночника на 9%, в шейке бедра - на 3% [6].
Carbone L.D. et al. [6] сравнивали уровни МПК у 2850 лиц пожилого возраста, принимавших селективные ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и не принимавших НПВП. Выявлена более высокая МПК у лиц, принимавших селективные НПВП и ацетилсалициловую кислоту, в бедре - на 5%, в губчатой кости - на 34%, в кортикальном слое позвоночника - на 13%.
Данных о влиянии НПВП на динамику МПК у больных АС в отечественной литературе, к сожалению, не найдено. Имеются работы, в которых доказана способность НПВП замедлять рентгенологическое прогрессирование АС. Опубликованные Wаnders A. et al. [7] результаты рандомизированного клинического исследования влияния НПВП на рентгенологическое прогрессирование АС свидетельствуют о том, что НПВП могут замедлить или приостановить рентгенологические изменения при АС.
Безусловно, вышеуказанные результаты исследований представляют интерес с клинической точки зрения, однако в настоящее время отсутствуют данные о проведении больших проспективных рандомизированных исследований, которые оценивали бы воздействие НПВП-тера-пии на костный метаболизм у больных АС.
Для лечения артрита периферических суставов и энтезитов при АС в схеме лечения используются сульфасалазин и глюкокортикоиды (ГК) локально [5]. По данным Кокрейновского метаанализа, сульфасалазин у больных АС превосходит эффект плацебо в отношении периферического артрита, снижения СОЭ и длительности утренней скованности, но не обладает четким эффектом в отношении болей в позво-
ночнике и показателей функции позвоночника [5]. К настоящему времени исследования по влиянию сульфасалазина на МПК в литературе малочисленны. Так, Nemes D. et al. [8] выявили более низкую МПК в шейке бедра у лиц, принимавших сульфасалазин и НПВП, в сравнении с лицами, принимавшими только НПВП.
Попытки применения у больных АС базисных средств (метотрексат, соли золота, лефлу-номид и др.), а также небольших доз ГК для приема внутрь, эффективных в лечении РА, оказались в основном безуспешными [9].
Таким образом, перечень лекарственных средств, достоверно эффективных в терапии АС, оставался до последнего времени весьма небольшим, и у значительной части больных указанные методы лечения не позволяли добиться адекватного положительного эффекта. Список эффективных в лечении АС лекарственных средств пополнился после создания в конце 1990-х годов ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), одного из наиболее активных провоспалительных цитокинов [4]. Наибольший клинический опыт накоплен в отношении инфликсимаба, который зарегистрирован в России в 2005 г. первым из ингибиторов ФНО-а [5].
Инфликсимаб является биологическим генно-инженерным препаратом и представляет собой химерные антитела (состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-а, соединенных с фрагментом молекулы человека), которые, обладая высоким сродством и специфичностью к ФНО-а, связываются со всеми его формами (растворимой, трансмембранной и связанной с рецептором) и нейтрализуют его биологическую активность [10].
Значимая эффективность препарата по сравнению с плацебо была впервые описана Braun J. et al. [11] в рандомизированном двойном слепом исследовании 69 пациентов с активным АС, получавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг массы тела пациента. Данное исследование - одно из самых длительных наблюдений за эффективностью и переносимостью инфликсимаба у больных АС, начавшееся в 2000 г. в Германии. Через 8 лет терапия инфликсимабом продолжалась у 37 (54%) из 69 больных, исходно включенных в исследование. К этому сроку отмечалось стабильное сохранение эффекта у большинства больных: более чем у 3/4 всех пациентов (77%) достигнуты значения индекса BASDAI < 4,0, у большинства
больных сохранялось состояние ремиссии или минимальные проявления болезни, а также улучшились показатели индексов BASMI и BASFI. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата [11]. Снижение активности болезни при продолжении лечения устойчиво на протяжении всего срока терапии [11]. Кроме того, было установлено, что инфликсимаб уменьшает выраженность внесуставных проявлений АС, указывающих на худшие исходы заболевания [11].
Первые рекомендации по использованию ингибиторов ФНО-а у больных АС были разработаны ASAS/EULAR в 2003 г. и обновлены в 2009 г. Согласно рекомендациям группы ASAS, анти-ФНО терапию рекомендуется проводить больным АС с рефрактерностью как минимум к двум НПВП и пациентам с периферической формой заболевания [11].
В 2005 г. НИИР РАМН было проведено первое в России клиническое исследование эффективности и безопасности инфликсимаба у 30 пациентов с АС в течение 1 года [5]. Результаты наблюдения свидетельствуют о стойкой эффективности инфликсимаба при длительной терапии у преобладающего большинства больных активным АС. У большинства пациентов высокий лечебный эффект сохранялся на протяжении всего периода наблюдения: у 57% больных была достигнута и сохранялась частичная ремиссия, у 24% пациентов - 40%-ное улучшение по критериям ASAS, т. е. у 81% пациентов в течение длительной терапии сохранялся стойкий положительный эффект инфликсимаба [5].
До настоящего времени не проводилось отечественных исследований по изучению влияния ингибиторов ФНО-а и НПВП на динамику МПК при АС. Опубликовано небольшое количество работ о влиянии инфликси-маба на МПК [12-14]. Так, в исследовании ASSERT, результаты которого опубликованы в 2009 г., в 24-недельной фазе было продемонстрировано достоверное повышение средней плотности костной ткани позвоночника у получавших инфликсимаб пациентов с АС по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо (р<0,001) [15].
Аналогичные результаты получены в исследовании Kang KY. et al., в котором авторы изучали влияние терапии ФНО-а на показатели МПК у 63 больных АС. Все больные были разделены на две группы. В 1-й группе больные в течение двух лет получали стандартную тера-
пию НПВП, во 2-й - помимо НПВП пациентам была назначена терапия ингибиторами ФНО-а. Через два года отмечено достоверное повышение МПК в шейке бедра у больных, получавших терапию ингибиторами ФНО-а [2].
МшЛеап L. et а1. [16] при обследовании 44 пациентов АС мужского пола выявили достоверное увеличение МПК как в шейке бедра, так и в поясничном отделе позвоночника на фоне терапии ингибиторами ФНО-а и бисфосфонатами.
Таким образом, анализ литературных данных показал, что проблема вторичного ОП при АС представляет собой весьма актуальную и социально значимую проблему. Вопрос о влиянии проводимой терапии на МПК при АС в настоящее время практически не изучен и требует дальнейших исследований.
Цель исследования
- оценить МПК в динамике у больных АС в зависимости от варианта проводимой терапии по результатам 3-летнего проспективного исследования.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 72 больных мужского пола с диагнозом АС, соответствующим модифицированным Нью-Йоркским критериям (1984 г.) [17]. Средняя длительность наблюдения составила 2,65 года. Для изучения влияния противовоспалительной терапии на показатели МПК и Z-критерия больные были разделены на 2 группы.
В 1-ю группу было включено 29 пациентов с АС с неэффективностью систематического длительного приема НПВП и наличием показаний для назначения ингибиторов ФНО-а (инфликсимаб) [5]. Согласно рекомендациям АSАS/EULАR 2009 г., больным назначался ин-фликсимаб по стандартной схеме из расчета 5 мг/кг массы тела пациента: в 1-й день, затем через 2 недели и 6 недель после первого введения и далее каждые 8 недель. Во время лечения инфликсимабом больные принимали НПВП по требованию: диклофенак - 150 мг/сут (п=18), нимесулид - 200 мг/сут (п=7), мелоксикам - 15 мг/сут (п=4).
Во 2-ю группу было включено 43 пациента с АС, которым были назначены следующие препараты: диклофенак - 150 мг/сут (п=22), нимесулид - 200 мг/сут (п=19), мелоксикам - 15 мг/сут (п=2). При неудовлетворительной переносимости исходно выбранного препарата производилась за-
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
том 1, № 1
мена на другой НПВП в эквивалентной дозе.
Всем больным разрешалось применение наружных противовоспалительных средств, физио-
терапевтических методов лечения, ЛФК.
Клиническая характеристика больных АС представлена в таблице 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных АС
Table 1. Clinical features of patients with ankylosing spondylitis
ПОКАЗАТЕЛЬ ГРУППА 1 ГРУППА 2 Р
АБС % АБС %
<1 0 0
Давность заболевания, годы 1-4 5 17,2 1 2,32 >0,05
5-9 14 48,3 26 60,5 >0,05
>10 10 34,5 16 37,2 >0,05
форма заболевания Аксиальная 14 48,3 30 69,8 >0,05
Периферическая 15 51,7 13 30,2 >0,05
Внепозвоночные Поражение тазобедренных клинически 23 79,3 21 48,8 >0,05
проявления Периферический артрит (кроме коксита) 15 51,7 13 30,2 >0,05
Энтезиты 18 62,0 30 69,7 >0,05
Увеит 5 17,2 4 9,3 >0,05
Ир идо ЦИКЛ ИТ 1 3,4 1 2,3 >0,05
Внескелетные проявления Кардит 3 10,3 4 9,3 >0,05
Нефропатия 2 6,9 0 >0,05
ВЗК 0 1 2,3 >0,05
Псориаз 2 6,9 2 4,6 >0,05
Иммунологическая Н1_А-В27-негативные 2 6,9 4 9,3 >0,05
характеристика НЦ\-В27-позитивные 20 68,9 25 58,1 >0,05
Активность болезни по BASDAI < 4,0 5 17,2 11 25,5 >0,05
индексу BASDAI BASDAI > 4,0 24 82,7 32 74,4 >0,05
Рентгенологическая стадия сакроилеита II 4 13,8 10 23,2 >0,05
III 10 34,5 12 27,9 >0,05
IV 15 51,7 21 48,8 >0,05
Функциональные нарушения по индексу BASFI BASFI < 4,0 9 31,0 14 32,5 >0,05
BASFI > 4,0 20 68,9 29 67,4 >0,05
Группы были сопоставимы по возрасту и длительности заболевания. Средний возраст больных в группе 1 - 40,4±2,2 года, в группе 2 - 43,0±1,5 года (р>0,05), длительность заболевания АС - 10,1±1,2 и 10,9±1,0 года соответственно (р>0,05).
Пациенты были включены в исследование в разные сроки от дебюта АС, преобладали пациенты с длительностью АС <10 лет: в группе 1 -19 (65,5%), в группе 2 - 27 (62,8%).
В группе 2 преобладали больные с аксиальной формой заболевания (69,8%), в то время как в группе 1- с поражением периферических суставов (51,7%).
Более чем у половины пациентов (65%) отмечались клинические признаки поражения тазобедренных суставов (боль и/или ограничение функции). В группе 1 поражение тазобедренных суставов отмечено у 23 (79,3%) пациентов, в группе 2 - у 21 (48,8%).
При включении пациентов в исследование наиболее часто регистрировалась III и IV рентгенологическая стадия сакроилеита. Так, в группе 1 III рентгенологическая стадия определялась у 10 (34,5%), IV стадия - у 15 (51,7%) пациентов. В группе 2 наиболее часто регистрировалась IV рентгенологическая стадия - у 21 (48,8%), II - у 10 (23,2 %) и III - у 12 (27,9 %) пациентов.
Проспективное исследование проводилось каждые 12 месяцев. Для оценки состояния кости использовался стационарный рентгеновский двухэнергетический костный денситометр «Excel» XR-46 («Norland», USA). Оценивалась минеральная плотность кости (МПК) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости.
Результаты исследования представлены в заключении в виде абсолютных величин: минерального содержания кости (ВМС) и МПК
(BMD), для сравнительной оценки - в виде стандартных отклонений от нормативных показателей, рассчитанных на основании попу-ляционных выборок: Т-критерия и Z-критерия.
Костный минеральный компонент (ВМС) -масса костной ткани - показывает количество минерализованной ткани при сканировании костей. ВМС определяется длиной сканирующего пути (г/см). МПК (BMD) - количество минерализованной ткани в сканируемой площади, демонстрирующее степень изменения МПК, оценивающееся по количеству гидроксиапати-та на единицу площади поперечного сечения в г/см2 - более приемлемый показатель для клинической практики. Z-критерий показывает настоящее состояние костной системы у данного больного в сравнении с параметрами мужчин и женщин соответствующего возраста и представляет собой количество стандартных отклонений (SD) выше или ниже среднего показателя для лиц аналогичного возраста. Показатель учитывает вариабельность показателей костной массы и плотности костной ткани среди здорового населения и их снижения с возрастом. Средний Z-критерий для больных, BMD которых достоверно ниже среднего показателя для других лиц такого же возраста, составляет
-1 [4].
При проведении денситометрии у мужчин в возрасте 50 лет и старше при диагностике ОП рекомендуется использовать критерии ВОЗ и устанавливать диагноз на основании Т-крите-рия (-2,5 SD и ниже), в возрасте моложе 50 лет необходимо использовать Z-критерий, при этом заключение о снижении МПК по сравнению с возрастной нормой следует определять на основании его значения ниже -2,0 SD [4].
Z-критерий выражали в величинах стандартных отклонений (SD) от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых людей. Результат денситометрии учитывался по наименьшему значению Z-критерия в определенных точках. Показатель МПК оценивали в шейке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника. Для оценки динамики МПК ден-ситометрия проводилась каждые 12 месяцев в течение трех лет.
Эффективность терапии к 12-му месяцу лечения оценена у всех больных в обеих группах. В период с 12-го по 24-й месяцы наблюдения из исследования выбыло 5 человек: 1 больной из группы пациентов, получавших инфликсимаб,
из-за развития нежелательного явления (туберкулез легких) и 4 пациента из группы больных, получавших НПВП (сохранялась высокая активность заболевания, несмотря на прием двух НПВП в стандартных суточных дозах, пациенты начали лечение ингибиторами ФНО-а). Полностью завершили трехлетнее наблюдение без нарушений протокола 67 пациентов: 28 (96,5%) из группы больных, получавших ин-фликсимаб, и 39 (93,0%) из группы больных, получавших НПВП.
Исследование соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 г. №266. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, США). По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней (m). Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних в сравниваемых группах осуществляли с помощью непараметрического U-критерия Манна - Уитни для двух независимых выборок. Для всех видов анализа различия считали значимыми при р<0,05.
Результаты
Денситометрия была проведена всем 29 пациентам 1-й группы исходно и через 12 месяцев, в период с 24-го по 36-й месяцы терапии - 28 пациентам. Динамика денситометрических показателей МПК представлена в таблице 2.
Пациентам 2-ой группы денситометрия также была проведена исходно и через 12 месяцев 43 пациентам, через 24 и 36 месяцев терапии -39 пациентам.
Динамика денситометрических показателей на фоне терапии НПВП представлена в таблице 3.
Установлено, что при включении пациентов в исследование в обеих группах больных отмечалось снижение показателей МПК и Z-крите-рия в шейке бедра. В группе больных, получавших терапию инфликсимабом, МПК составила 0,862±0,14 г/см2 , Z-критерий - -1,51±0,11 SD, в группе пациентов, получавших НПВП
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ том л № л И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА lum '> 1
Таблица 2. Динамика показателей МПК и Z-критерия на фоне терапии инфликси-мабом
Table 2. Bone mineral density in patients who received infliximab and NSAIDs
ДИНАМИКА МПК И Z-КРИТЕРИЯ
AtHUflTUMtTPH4tUWIt ПОКАЗАТЕЛИ ИСХОДНО ЧЕРЕЗ 12 МЕСЯЦЕВ ЧЕРЕЗ 24 МЕСЯЦА ЧЕРЕЗ 36 МЕСЯЦЕВ
Шейка бедра
МПК (г/см2) 0,862±0,14 0,885±0,19 0,921+0,12 0,93б±0,1*
Z-критерий (SD) -1,51±0,11 -1,48±0,01 -1,46±0,04 -1,30±0,04*
Поясничный отдел позвоночника
МПК (г/см2) 0,820±0,1 0,890±0,19 0,950±0,12* 1,003±0,1*
Z-критерий (SD) -1,4110,11 -1,38±0,01 -1,36±0,04 -0,98±0,04*
Примечание (здесь и далее):
*p<0,05 по сравнению с исходными показателями
*p < 0.05 compared to baseline
Таблица 3. Динамика денситометрических показателей на фоне терапии НПВП
Table 3. Bone mineral density in patients who received NSAIDs only
ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДИНАМИКА МПК И Z-КРИТЕРИЯ
ИСХОДНО ЧЕРЕЗ 12 МЕСЯЦЕВ ЧЕРЕЗ 24 МЕСЯЦА ЧЕРЕЗ 36 МЕСЯЦЕВ
Шейка бедра
МПК (г/см2) 0,852±0,16 0,844±0,16 0,822±0,17 0,836±0,16
Z-критерий (SD) -1,61±0,12 -1,68±0,04 -1,71±0,06 -1,68±0,08
Поясничный отдел позвоночника
МПК (г/см2) 0,869±0,16 0,898±0,14 0,920±0,12* 1,103±0,1*
Z-критерий (SD) -1,51±0,12 -1,40±0,01 -1,39±0,03* -1,11±0,05*
- 0,852±0,16 г/см2 и -1,61±0,12 SD (р>0,05 и р>0,05 соответственно).
Через год терапии статистически значимых различий уровня МПК и Z-критерия в шейке бедра относительно исходных данных не выявлено как в группе больных, получавших терапию инфликсимабом, так и в группе пациентов, получавших НПВП (МПК пациентов группы 1 - 0,885±0,19 г/см2, Z-критерий -1,48±0,09 SD, МПК больных группы 2 - 0,844±0,16 г/см2, Z-критерий -1,68±0,04 SD, р>0,05 и р>0,05 соответственно). Уровень МПК и значения Z-кри-терия в исследуемых группах больных статистически значимо не различались.
Через два года терапии статистически значимых различий уровня МПК и значения Z-кри-терия в шейке бедра относительно исходных данных не выявлено. В группе больных, получавших терапию инфликсимабом, определялась тенденция к стабилизации показателей МПК, в то время как в группе пациентов с терапией НП-ВП МПК шейки бедра снижалась, однако изменения носили недостоверный характер.
Аналогичные изменения сохранялись и через 36 месяцев лечения. Так, в группе боль-
ных, получавших инфликсимаб, МПК шейки бедра составила 0,936±0,12 г/см2, Z-критерий -1,30±0,04 SD, в группе пациентов с терапией НПВП МПК - 0,836±0,17 г/см2, Z-критерий -1,68±0,06 SD.
При сравнительном анализе денситометри-ческих показателей в шейке бедра двух групп больных АС через три года терапии установлено, что в группе больных, получавших инфлик-симаб, МПК и Z-критерий оказались статистически значимо выше соответствующих показателей группы пациентов с терапией НПВП (МПК группы 1 - 0,936±0,12 г/см2 и Z-критерий -1,30±0,04 SD, МПК группы 2 - 0,836±0,17 г/ см2, Z-критерий -1,68±0,06 SD, р<0,05 и р<0,05 соответственно) (рисунок 1).
При измерении МПК в поясничном отделе позвоночника отмечается стабилизация показателей МПК и Z-критерия как в группе больных, получавших терапию инфликсимабом, так и в группе пациентов с монотерапией НПВП (рисунок 2).
В группе 1 показатели МПК до начала лечения составили 0,820±0,14 г/см2, через 36 месяцев - 1,003±0,10 г/см2 (р<0,05), Z-критерий -1,41±0,11
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
МПК, г/см2
0,96 0,94 0,92 0,9 0,88 0,86 0,84 0,82 0,8 0,78 0,76
0,852
0,844
0,822
24
0,936
0,836
•Инфликсимаб •НПВП
месяцы
Рисунок 1. Динамика МПК шейки бедра на фоне терапии инфликсимабом и НПВП
Figure 1. Bone mineral density at the femoral neck depending on the therapeutic regimen
Примечание:
* p<0,05 по сравнению с исходными показателями, ** p<0,05 по сравнению с группой ИНФ+НПВП *p < 0.05 compared to baseline
**p < 0.05 compared to the patients who received infliximab + NSAIDs
Рисунок 2. Динамика МПК в поясничном отделе позвоночника на фоне терапии инфликсимабом и НПВП
Figure 2. Bone mineral density at the lumbar spine depending on the therapeutic regimen
1,16 1,11 1,06 1,01 0,96 0,91 0,86 0,81 0,76
0,869
0,82
1,103
1,003
■ Инфликсимаб
■ НПВП
исходно
12
24
36
месяцы
*
*
Примечание:
* p < 0,05 по сравнению с исходными показателями
* p < 0.05 compared to baseline
SD и -0,98±0,04 SD соответственно (р<0,05). В группе 2 показатели МПК до начала лечения составили 0,869±0,16 г/см2, через 36 месяцев -1,103±0,10 г/см2 (р<0,05), Z-критерий -1,51±0,12 SD и -1,01±0,04 SD соответственно (р<0,05).
Обсуждение
Полученные в данном исследовании данные о степени снижения МПК и развитии ОП у больных АС в различных локализациях скеле-
та противоречивы. Так, в шейке бедра через 12 месяцев терапии статистически значимых различий уровня МПК и Z-критерия относительно исходных данных не выявлено как у больных с комбинированной терапией инфликсима-бом, так и в группе пациентов с монотерапией НПВП. Через 24 месяца лечения у больных, получавших терапию инфликсимабом, определялась тенденция к стабилизации показателей МПК, в то время как у пациентов с терапией
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
том 1, № 1
НПВП МПК шейки бедра снижалась, без статистической достоверности. Через 36 месяцев на фоне терапии инфликсимабом отмечено достоверное повышение денситометрических показателей в сравнении с исходными данными в шейке бедра у 86,6% больных, в отличие от пациентов с монотерапией НПВП, у которых достоверных изменений изучаемых параметров относительно исходных данных не выявлено. Аналогичные результаты получены в проспективном исследовании Kang KY. et al., в котором отмечено достоверное повышение МПК в шейке бедра у больных через два года терапии ингибиторами ФНО-а [2]. В 24-недельной фазе исследования ASSERT также было продемонстрировано достоверное повышение МПК в шейке бедра и позвоночнике у пациентов на фоне терапии инфликсимабом по сравнению с пациентами из группы плацебо (р<0,001) [15].
Большой интерес представляет изучение динамики МПК в поясничном отделе позвоночника, т.к. уникальной особенностью патогенеза АС является развитие двух противоположных процессов: оссификации паравертебральных тканей с образованием костных «мостиков» между телами позвонков и анкилозом межпозвонковых суставов и костной потери, приводящей к развитию ОП как в позвоночнике, так и в периферическом скелете [2].
При оценке МПК в поясничном отделе позвоночника отмечается стабилизация показателей МПК и Z-критерия как в груп-
пе больных, получавших терапию инфлик-симабом (показатели МПК до начала лечения составили 0,820±0,14 г/см2, через 36 месяцев - 1,003±0,10 г/см2 (р<0,05), Z-критерий -1,41±0,11 SD и -0,98±0,04 SD соответственно (р<0,05), так и в группе пациентов с монотерапией НПВП (показатели МПК до начала лечения составили 0,869±0,16 г/см2, через 36 месяцев - 1,103±0,10 г/см2 (р<0,05), Z-критерий -1,51±0,12 SD и -1,01±0,04 SD соответственно (р<0,05).
Подобные результаты получены в исследовании АПаН F. et а1. [13], в котором установлено снижение МПК в шейке бедра и парадоксальное повышение костной плотности в поясничном отделе позвоночника у пациентов с монотерапией НПВП, что авторы объяснили кальцификацией паравертебраль-ных тканей с образованием множественных синдесмофитов. МиП:еап L. et а1. [16] при обследовании 44 пациентов АС мужского пола также выявили достоверное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника на фоне терапии ингибиторами ФНО-а.
Заключение
Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют об отсутствии негативного влияния терапии инфликсимабом на МПК и достоверном повышении показателей МПК как в шейке бедра, так и в поясничном отделе позвоночника.®
Литература / References:
1. Dydykina IS, Alekseeva LI. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: diagnosis, risk factors, fractures, treatment. Rheumatology scienсe-practice. 2011; (5): 13-17. Russian (Цыдыкина И.С., Алексеева Л.И. Остеопороз при ревматоидном артрите: диагностика, факторы риска, переломы, лечение // Научно-практическая ревматология. 2011. №5. С.13-17).
2. Kang KY, Ju JH, Park SH, Kim HY. The paradoxical effects of TNF inhibitors on bone mineral density and radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology. 2013; 52(4):718-726.
3. Nasonov EL, Skripnicova IA, Nasonova VA. Osteoporosis: a rheumatology perspective. Therapeutic archive. 1997; (5): 5-9. Russian (Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Остеопороз: ревматологические перспективы // Терапевтический архив. 1997. №5. С. 5-9).
4. Benevalenskaya LI, Lesnyak OM. Osteoporosis. Diagnosis, prevention and treatment. Clinical guidelines. Moskow: GEOTAR-Media, 2011. 14 p. Russian (Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С.14).
5. Rumyanceva OA, Bochkova AG, Kuzikyanc KH et al. The experience of long-term therapy with infliximab in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology scienсe-practice. 2010;(6):16-22. Russian (Румянцева О.А., Бочкова А.Г., Кузикянц К.Х. и др. Опыт длительной терапии инфликсимабом у больных анкилозирующим спондилитом. // Научно-практическая ревматология. 2010. №6. С. 16-22).
6. Badokin VV. Drug therapy of ankylosing spondylitis. Russian medical journal. 2004; 12(20):1128-1136. Russian (Бадокин В.В. Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита. // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12. № 20. С.1128-1136).
7. Wanders A, D. van Heijde, Landewe R, Behier JM, Calin A, Olivieri I et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum. 2005; 52(6):1756-1765.
8. Nemes D, Vermesan H, Vermesan D. The quality of live in patients with secondary osteoporosis due to seronegative spondyloarthropathies. Osteoporosis Int. 2011; 22(1):184-185.
9. Borcan M, Matei D, Popescu R. Management of osteoporosis in ankylosing spondylitis. Osteoporosis Int. 2011; 22(1):309-310.
10. Instructions for use of infliximab company. Centocor Inc. от 17 may 2006 y. Available at: http://www.fda.gov (accessed -•-•-
05.03.2013). Russian (Инструкция по применению инфликсимаба компании. Centocor Inc. от 17 мая 2006 г. Доступ: http://www.fda. gov (цата обращения 05.03.2013).
11. Braun J, Van den Berg R, Baraliakos X., Boehm H, Burgos-Vargas R, Collantes-Estevez E et al. Update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(6): 896-904.
12. Arends S, Spoorenberg A, Brouwer E et al. Clinical studies on bone-related outcome and the effect of TNF-a blocking therapy in ankylosing spondylitis. Curr. Opin. Rheumatol. 2014; 26(3): 259-268.
13. Sriganthan J, Ghanim N, Inman RD et al. Effect of TNF-alpha inhibitor treatment on bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis: a systematic review and meta-analysis. Semin. Arthritis. Rheum. 2014; 44(2): 155-161.
14. Osta B, Benedetti G, Miossec P. Classical and Paradoxical Effects of TNF-a on Bone Homeostasis. Front. Immunol. 2014; (5):
48.
15. Borcan M, Matei D, Popescu R. Management of osteoporosis in ankylosing spondylitis. Osteoporosis Int. 2011; 22(1): 309-310.
16. Van der Linden S, Valkenburg H, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria. Arthr. Rheum. 1984; 27(4): 361-368.
17. Muntean L, Rojas-Vargas M, Font P. et al. Relative value of the lumbar spine and hip bone mineral density and bone turnover markers in men with ankylosing spondylitis. Clin. Rheumatol. 2011; 30(5): 691-695.
Authors
Prof. Tatiana A. Raskina, MD, PhD, Head of the Department of Propedeutics of internal medicine, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russian Federation.
Contribution: wrote the manuscript.
Dr. Olga S. Malyshenko, MD, PhD, Associate Professor, Department of Propedeutics of Internal Medicine, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russian Federation.
Contribution: recruited the patients and wrote the manuscript. Dr. Oksana A. Pirogova, MD, Regional Clinical Hospital for War Veterans, Kemerovo, Russian Federation. Contribution: recruited the patients.
Dr. Viatcheslav B. Fanaskov, MD, Head of the Department of Radiology,
Regional Clinical Hospital for War Veterans, Kemerovo, Russian Federation.
Contribution: performed the densitometry measurements.
Dr. Marina V. Letaeva, MD, PhD, Assistant Professor, Department of
Propaedeutics of Internal Medicine, Kemerovo State Medical University,
Kemerovo, Russian Federation.
Contribution: wrote the manuscript.
Корреспонденцию адресовать:
Малышенко Ольга Степановна,
12а, пер. Февральский, Кемерово, 650010,
Тел.: раб. +7 (384)258 68 41; моб.: +7 913 283 29 31,
E-mail: [email protected]
Corresponding author:
Dr. Olga S. Malyshenko,
12a, Per. Fevralskyi, Kemerovo, 650010, Russian Federation
E-mail: [email protected]
Acknowledgements: There was no funding for this project.
