CC BY
11
DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-3-66-72
(ce)
Влияние производного 5-оксипиримидина на рост и метастазирование меланомы B16 у мышей линии C57BL/6
Р.В. Журиков, Л.П. Коваленко, С.В. Никитин, А.Д. Дурнев
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова»; Россия, 125315, Москва, Балтийская улица, 8
Контакты: Руслан Владимирович Журиков [email protected]
Введение. Подавление активации альтернативного иммунного ответа является перспективным направлением иммунотерапии опухолей. В данной работе было изучено влияние соединения СНК-411 на метастазирование и рост меланомы В16.
Цель исследования - оценка противоопухолевой и антиметастатической активности производного 5-оксипири-мидина СНК-411 на модели меланомы В16.
Материалы и методы. Исследование проводили на мышах C57BL/6 с подкожно имплантированной меланомой B16-F10. Производное 5-оксипиримидина СНК-411 вводили внутрибрюшинно со 2-го по 15-й день развития опухоли в дозах 10 и 25 мг/кг и в сочетании с однократным введением доксорубицина в дозе 4 мг/кг. Доксо-рубицин также использовали в качестве положительного контроля при однократном введении в дозе 4 мг/кг на 2-й день развития опухоли. Противоопухолевую активность определяли по торможению роста опухоли, антиметастатическую - рассчитывая индекс ингибирования процесса метастазирования (ИИМ). Результаты. Производное 5-оксипиримидина СНК-411 в дозах 10 и 25 мг/кг, а также в комбинации с однократным введением доксорубицина в дозе 4 мг/кг проявляло выраженную антиметастатическую активность. ИИМ при введении СНК-411 в дозе 10 мг/кг составил 72 %, при введении в дозе 25 мг/кг метастазирование подавлялось на 82,9 %. При применении комбинации 14-дневного введения СНК-411 в дозе 10 мг/кг и однократного введения доксорубицина в дозе 4 мг/кг ИИМ составил 97,1 %; у половины мышей этой группы на 21-й день развития меланомы B16 метастазы в легких не были выявлены. После применения СНК-411 достоверного торможения роста опухоли на 21-й день развития меланомы B16 в опытных группах не обнаружено. Заключение. СНК-411 обладает выраженными антиметастатическими свойствами на модели меланомы B16, что требует дополнительного изучения.
Ключевые слова: 5-оксипиримидин, индекс ингибирования метастазирования, меланома, интерлейкин, иммунотерапия
Для цитирования: Журиков Р.В., Коваленко Л.П., Никитин С.В., Дурнев А.Д. Влияние производного 5-оксипи-римидина на рост и метастазирование меланомы B16 у мышей линии C57BL/6. Российский биотерапевтический журнал 2021;20(3):66-72. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-66-72.
Effects of 5-hydroxypyrimidine derivative on growth and metastasis of melanoma B16 in C57BL/6 mice
Ruslan V. Zhurikov, Larisa P. Kovalenko, Sergey V. Nikitin, Andrey D. Durnev
V. V. Zakusov institute of pharmacology; 8, Baltiyskaya St., Moscow 125315, Russia
Introduction. Suppression of activation of an alternative immune response is promising approach of tumor immunotherapy. In this study we evaluated antitumor and antimetastatic activity of SNK-411.
Objective. Evaluation of antitumor and antimetastatic activity of 5-hydroxypyrimidine derivative SNK-411 in mouse melanoma B16 model.
Materials and methods. Antitumor and antimetastatic activity of the SNK-411 were studied in tests on male C57BL/6 mice using the B16-F10 melanoma model. SNK-411 was injected intraperitoneally at doses of 10 and 25 mg/kg
Contacts: Ruslan Vladimirovich Zhurikov [email protected]
from day 2 to day 15 of melanoma development. Doxorubicin was injected at dose of 4 mg/kg on day 2 of tumor development to act as positive control. Antitumor and antimetastatic activity were studied by calculation of tumor growth inhibition and metastasis inhibition index (MII).
Results. SNK-411 at doses of 10 and 25 mg/kg and in combination with single injection of doxorubicin in dose of 4 mg/kg showed antimetastatic activity. MII in SNK-411 at 10 mg/kg dose was 72 %, at dose of 25 mg/kg was 82,9 %. The combination of 14-day course of intraperitoneal injections of SNK-411 at dose of 10 mg/kg and injection of doxorubicin 4 mg/kg revealed MII 97,1 %, in half of mice in this group metastasis were not observed on 21st day of melanoma development. All results are statistically significant. There was no significant inhibition of tumor growth in all groups.
Conclusion. SNK-411 has antimetastatic activity in tests on melanoma B16 model. Further investigation is required.
Key words: 5-hydroxypyrimidine, metastasis inhibition index, melanoma, interleukin, immunotherapy
For citation: Zhurikov R.V., Kovalenko L.P., Nikitin S.V., Durnev A.D. Effects of 5-hydroxypyrimidine derivative on growth and metastasis of melanoma B16 in C57BL/6 mice. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zurnal = Russian Journal of Biotherapy 2021;20(3):66-72. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-66-72.
Введение
Современный этап развития онкологии характеризуется разработкой различных подходов к иммунотерапии опухолей. Поступившие в клиническую практику ингибиторы контрольных точек противоопухолевого иммунного ответа (Anti-CTLA4, Anti-PD—L1) позволяют эффективно лечить пациентов с меланомой, однако ее высокая метастатическая активность продолжает оставаться проблемой при лечении поздних стадий заболевания.
Согласно нашим предыдущим исследованиям, производное 5-оксипиримидина СНК-411 (2-изобу-тил-4,6-диметил-5-оксипиримидин) обладает противоопухолевыми свойствами, оказывает иммуностимулирующее действие на NK-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты у мышей C57BL/6 и F1 (CBA х C57BL/6). На разных моделях СНК-411 демонстрирует выраженное противовоспалительное действие, понижает содержание плейотропного интерлейкина (ИЛ) 4 и провоспалительного ИЛ-6 в сыворотке крови у мы-шей-опухоленосителей C57BL/6 с эпидермоидной карциномой легкого Льюис (LLC), in vitro в концентрации 105 M значимо увеличивает гибель клеток линии К-562 (хроническая миелоидная лейкемия), индуцированную мононуклеарами периферической крови человека [1—3].
Производные пиримидина нашли свое применение в лечении инфекционных, хирургических, неврологических, онкологических и многих других заболеваний и представляют собой группу химических веществ с широким спектром фармакологической активности и высоким профилем лекарственной безопасности. В связи с этим данная группа веществ и в настоящее время рассматривается как основа для синтеза новых фармакологически эффективных соединений [4].
Цель исследования — оценка противоопухолевой и антиметастатической активности производного 5-оксипиримидина СНК-411 при его курсовом вве-
дении и в сочетании с однократным введением док-сорубицина на модели меланомы B16.
Материалы и методы
В отделе химии ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» синтезировано производное 5-ок-сипиримидина — СНК-411 (2-изобутил-4,6-диме-тил-5-оксипиримидин) [5]. СНК-411 использовано в настоящей работе в виде фармацевтической субстанции. В соответствии с методическими указаниями по изучению антиметастатических и противоопухолевых свойств новых противоопухолевых соединений, в данной работе была использована экспериментальная модель меланомы B16, обладающая высокой способностью к метастазированию [6—8].
Работа выполнена на 50 мышах-самцах линии C57BL/6, полученных из филиала «Столбовая» ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства». Животных содержали в виварии ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» при 12-часовом световом режиме, на стандартном сбалансированном брикетированном корме, со свободным доступом к пище и воде, при естественном освещении и температуре воздуха 20-21 °С.
В качестве экспериментальной модели злокачественного роста была использована модель меланомы B16-F10 in vivo, штамм B16-F10 получен из банка опухолевых материалов НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Взвесь опухолевых клеток меланомы В16^10 имплантировали мышам подкожно в область подмышечной впадины по 50 мг в 0,5 мл раствора Хэнкса на мышь. Прививочная доза составляла не менее 5 х 106 клеток/мышь. День подкожной прививки клеток опухолевого штамма считали нулевым днем развития опухоли. В качестве положительного контроля
68 Оригинальные статьи / Original reports
использовали доксорубицина гидрохлорид (ЭБЕВЕ Минимальные критерии противоопухолевой ак-ФАРМА Гес. м. б. Х.Нфг. КГ, Австрия), который рас- тивности — ТРО >50 % [6]. Минимальные критерии творяли в изотоническом растворе натрия хлори- антиметастатической активности — ингибирование да и вводили однократно внутрибрюшинно в дозе процесса спонтанного метастазирования в присут-4 мг/кг на 2-й день развития опухоли (через 48 ч ствии первичного опухолевого узла 35—75 % [11]. после прививки опухоли) [6]. По данным литературы, Статистический анализ полученных данных про-доксорубицин в опытах на мышах с меланомой B16 водили с использованием программы STATISTICA 10. обладал эффективностью в экспериментальных ис- Результат выражали в виде среднего арифметичес-следованиях [8]. В ранее проведенных экспериментах кого и его стандартной ошибки, проверку данных in vitro на линии клеток хронической миелоидной на нормальность распределения выборок осущест-лейкемии К-562 при введении комбинации СНК-411 вляли по критерию Шапиро—Уилка, статистическую и доксорубицина был выявлен аддитивный эффект обработку экспериментальных данных проводили [3]. В настоящее время доксорубицин идентифици- с помощью непарного t-критерия Стьюдента и кри-рован как индуктор иммуногенной клеточной гибели терия Манна—Уитни. Различия считали достовер-с регрессией раковых клеток, вызывающий выра- ными приp <0,05. женный противоопухолевый иммунный ответ [9], поэтому его выбрали для совместного использования Результаты и обсуждение с СНК-411, который обладает иммунофармакологи- После окончания курсового введения СНК-411 ческой активностью. в дозах 10 и 25 мг/кг и в сочетании с однократным СНК-411 растворяли в 1 % растворе крахмала и вну- введением доксорубицина статистически значимого трибрюшинно вводили в дозах 10 и 25 мг/кг в течение ТРО на 21-й день развития меланомы B16 в опытных 14 дней со 2-го по 15-й дни развития меланомы В16. группах не обнаружено (табл. 1). Минимальный про-Животных рандомизировали по группам: тивоопухолевый эффект (ТРО = 58,2 %) получен — активного контроля — внутрибрюшинное введе- на 11-е сутки после применения комбинации СНК-411 ние 1 % раствора крахмала; и доксорубицина. — доксорубицина в дозе 4 мг/кг; Влияние СНК-411 на процесс метастазирования — СНК-411 в дозе 10 мг/кг; в легких мышей оценивали на 21-е сутки после ино- — СНК-411 в дозе 10 мг/кг + доксорубицин в дозе куляции меланомы B16 и эвтаназии животных. Ча-4 мг/кг; стота метастазирования у животных контрольной — СНК-411 в дозе 25 мг/кг. группы составила 100 %. В контрольной группе у мы-Противоопухолевый эффект регистрировали шей выявили метастазы различных размеров (табл. 2). на 11, 15 и 21-е сутки развития опухоли. Торможение При 14-дневном внутрибрюшинном введении пророста опухоли (ТРО, %) вычисляли по формуле: изводного 5-оксипиримидина в дозах 10 и 25 мг/кг, а также в комбинации с однократным внутрибрюшин-ТРО = [(V — VQ)/VJ х 100, ным введением доксорубицина в дозе 4 мг/кг СНК-411 проявляло выраженную антиметастатическую актив-где V, — средний объем опухолей в контрольной груп- ность (см. табл. 2). ИИМ при введении СНК-411 пе (мм3), Vq — средний объем опухолей в опытной в дозе 10 мг/кг составил 72 %, при введении в дозе группе (мм3). 25 мг/кг метастазирование подавлялось на 82,9 %. После вскрытия мышей метастазы в легких изу- При применении комбинации 14-дневного введения чали под лупой с 8-кратным увеличением (Magnifier СНК-411 в дозе 10 мг/кг и однократного введения Lamp 8608 E-D ХВ с кольцевой люминесцентной доксорубицина в дозе 4 мг/кг ИИМ составил 97,1 %, подсветкой). у половины мышей этой группы на 21-й день разви -Индекс ингибирования метастазирования тия меланомы B16 метастазы в легких не были выяв-(ИИМ, %) определяли по формуле: лены. Согласно данным литературы, микроокружение ИИМ = [(Ак х Вк — А х В)/Ак х Вк] х 100, меланомы обладает иммуносупрессивными свойствами [12]. На IV (метастатической) стадии развития где Ак и А — частота метастазирования в легких у мы- меланомы появляются нарушения иммунного гомео-шей контрольной и опытной группы соответственно; стаза в виде повышения уровня цитокинов Th2 (ИЛ-4, Вк и В — среднее число метастазов в легких в кон- 5, 10 и 13) и снижения уровня цитокинов Th1 (ИЛ-2, трольной и опытной группах соответственно. трансформирующий фактор роста в и интерферон у), В случае большого количества метастатических что указывает на переход из состояния острого вос-узлов оценивали степень метастатического пораже- паления в состояние хронического воспаления [13]. ния по общепринятой шкале [10]. Активация альтернативного иммунного ответа,
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY 3'2021 том 20 | vol. 20
Таблица 1. Влияние СНК-411 при внутрибрюшинном введении в разных дозах и совместно с однократным введением доксорубицина на рост меланомы В16
Table 1. Effect of SNK-411 intraperitoneal injections course in different doses and in combination with a single injection of doxorubicin on growth of melanoma B16
Группа 11-е сутки 15-е сутки 21-е сутки 11th day 15th day 21st day
Group
Объем опухоли, мм3
Контроль, 1 % раствор крахмала Control, 1 % starch solution 896 ± 75,1 2795 ± 597,7 5036,9 ± 643,3
Доксорубицин 4 мг/кг Doxorubicin 4 mg/kg 754,8 ± 42,6 2169 ± 399,5 3160,8 ± 647,6
СНК-411 10 мг/кг SNK-411 10 mg/kg 861,6 ± 145,8 1781 ± 469,4*ac 5185,5 ± 554,9
СНК-411 10 мг/кг + доксорубицин 4 мг/кг SNK-411 10 mg/kg + doxorubicine 4 mg/kg 374,9 ± 115,8*abc 1752 ± 166,2 4779,3 ± 545,4
СНК-411 25 мг/кг SNK-411 25 mg/kg 785,3 ± 90,3 2400 ± 390,5 3926 ± 754,3
Торможение роста опухоли, %
Доксорубицин 4 мг/кг Doxorubicin 4 mg/kg 15,8 22,4 37,25
СНК-411 10 мг/кг SNK-411 10 mg/kg 3,8 36,3 -
СНК-411 10 мг/кг + доксорубицин 4 мг/кг SNK-411 10 mg/kg + doxorubicine 4 mg/kg 58,2 37,3 5,11
СНК-411 25 мг/кг SNK-411 25 mg/kg 12,4 14,1 22,05
*p <0,05в сравнении с контрольной группой, критерий Манна—Уитни; ap <0,05в сравнении с группой доксорубицина 4мг/кг, критерий Манна—Уитни; bp <0,05в сравнении с группой СНК-411 10мг/кг, критерий Манна—Уитни; cp <0,05 в сравнении с группой СНК-411 25мг/кг, критерий Манна—Уитни. Примечание. Число особей в группах n >9.
*p <0,05 vs control group, Mann—Whithey U-test; ap <0,05 vs doxorubicin 4 mg/kggroup, Mann—Whithey U-test; bp <0,05 vs SNK-41110 mg/kg group, Mann-Whithey U-test;cp <0,05vs SNK-411 25mg/kg, Mann-Whithey U-test. Note. The number of mice in groups n >9.
в котором активно участвуют ИЛ-4, 10, 17 [14—18], секретируемые клетками в микроокружении опухолей, в частности ТАМ (tumor associated macrophages) [13, 15], способствует росту самой опухоли и эпите-лиально-мезенхимальному переходу клеток опухоли, что является ключевым компонентом метастазиро-вания [16, 17, 19, 20]. При онкологических заболеваниях ИЛ-4 действует через STAT6-сигнальный путь, увеличивает резистентность к CD95-зависимому апоптозу раковых клеток. В микроокружении солидных опухолей обнаружено повышенное содержание ИЛ-4, который вызывает активацию развития опу-холь-ассоциированных иммунодепрессивных макрофагов (TAM). В первичной опухоли ТАМ-макрофаги
микроокружения под влиянием ИЛ-4 способствуют инвазии метастатических опухолевых клеток [14, 16, 17, 19, 20].
Согласно ранее полученным нами данным на модели эпидермоидной карциномы легкого Льюис (LLC), в группах животных с имплантированной LLC, получавших СНК-411 в дозах 25 и 50 мг/кг со 2-го по 8-й день развития LLC, выявлено выраженное снижение уровня ИЛ-4 — в 4 и 3,6 раза соответственно и ИЛ-6 — в 2,7 и 1,6 раза соответственно, что коррелирует с данными о достоверном ТРО в 1,8 и 2,2 раза в эти сроки [2].
По данным литературы, доксорубицин обладает антиметастатическим действием. В механизмах
Таблица 2. Показатели метастазирования меланомы B16 при курсовом введении соединения СНК-411 в разных дозах и совместно с однократным введением доксорубицина
Table 2. B16 melanoma metastasis parameters for a course of SNK-411 in different doses and in combination with a single injection of doxorubicin
Степень поражения легких метастазами, % ИИМ на 21-е сутки
Среднее число метастазов Degree of lung damage by metastases, %
Группа (M ± m) Низкий потенциал Высокий потенциал развития опухоли, %
Average number of metastases (M ± m)
колонизации легких колонизации легких MII on 21st day of tumor development, %
0 1 2 3 4 5
Контроль, 1 % раствор крахмала Control, 1 % starch solution 11,4 ± 1,2 - 40 20 - 20 20 -
Доксорубицин 4 мг/кг Doxorubicin 4 mg/kg 3,3 ± 1,2* 33 50 - - 17 - 80,5
СНК-411 10 мг/кг SNK-411 10 mg/kg 3,8 ± 1,7* 17 67 - - 17 - 72,0
СНК-411 10 мг/кг + доксорубицин 4 мг/кг SNK-411 10 mg/kg + doxo-rubicin 4 mg/kg 0,7 ± 0,3*а 50 33 - - 17 - 97,1
СНК-411 25 мг/кг SNK-411 25 mg/kg 3,1 ± 1,3** 38 50 - - 13 - 82,9
*p <0,05по непарному t-критерию Стьюдента в сравнении с контролем; **р <0,01 по непарному t-критерию Стьюдента в сравнении с контролем; ap <0,05по непарному критерию Стьюдента в сравнении с СНК-41110мг/кг. Примечание. Число особей в группах n >9; ИММ — индекс ингибирования метастазирования.
*p <0,05 vs control group, unpaired Student t-criterion; **p <0,01 vs control group, unpaired Student t-criterion; ap <0,05 vs SNK-41110 mg/kg, unpaired Student t-criterion.
Note. The number of mice in groups n >9; MII —metastasis inhibition index.
антиметастатического и противоопухолевого действия доксорубицина принимает участие его способность индуцировать иммуногенную клеточную смерть [9]. Вследствие этого процесса активируются такие клетки, как классические дендритные клетки (cDC) и плазмоцитоидные дендритные клетки (pDC). Данные клетки обладают провоспалительным фенотипом, способствуют дифференцировке Т-хелперов (СD4+) и цитотоксических лимфоцитов (CD8+), что приводит к активации иммунного ответа на опухолевые клетки и их элиминации [21].
Противовоспалительные и иммунотропные свойства СНК-411 на разных моделях [1—3] и подавление содержания плейоторопного ИЛ-4 и провоспалитель-ного ИЛ-6 [2], возможно, объясняют антиметастатическое действие СНК-411 в данной работе.
Заключение
После окончания курсового введения СНК-411 внутрибрюшинно в дозах 10 и 25 мг/кг достоверного ТРО на 21-й день развития меланомы не обнаружено. При введении СНК-411 внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг ИИМ составил 72 %, в дозе 25 мг/кг — 83 %, при комбинации 14-дневного введения СНК-411 в дозе 10 мг/кг и однократного введения доксорубицина в дозе 4 мг/кг ИИМ составил 97 %. На модели меланомы В16^10 подтверждено антиметастатическое действие СНК-411, определена аддитивность эффекта курсового введения СНК-411 совместно с однократным введением доксорубицина. Полученные результаты указывают на перспективность дальнейших исследований антиметастатической активности производного 5-оксипиримидина СНК-411.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Кузнецова О.С., Таллерова А.В., Никитин С.В., Коваленко Л.П. Им-мунофармакологические свойства нового производного 5-оксипирири-имидина СНК-411. Экспериментальная и клиническая фармакология 2015;78(4):6-9. [Kuznetsova O.S., Tallerova A.V., Nikitin S.V., Kovalenko L.P. Immunopharmacological properties
of new 5-pyrimidol derivative SNK-411. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology 2015;78(4):6-9. (In Russ.)]. DOI: 10.30906/0869-2092-2015-78-4-6-9.
2. Kuznetsova O.S., Tallerova A.V., Nikitin S.V., Kovalenko L.P. Effects of 5-pyrimidinol derivative SNK-41 on cytokine profile of mice with Lewis lung carcinoma. Bull Exp Biol Med 2016;160(4):483-5.
DOI: 10.1007/s10517-016-3202-z.
3. Кузнецова О.С., Таллерова А.В., Соколовская А.А. Цитотоксическая активность производного 5-оксипи-римидина (СНК-411) в отношении опухолевых клеток К-562. Вестник ВГУ. Сер.: Химия. Биология. Фармация 2015;1:142-6. [Kuznetsova O.S., Tallerova A.V., Sokolovskaya A.A. et al. Cytotoxic activity of 5-hidroxipyrimidine derivative(SNK-411) on tumor cell line K-562. Vestnik VGU. Ser.: Khimiya. Biologiya. Farmatsiya = Proceedings
of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy 2015;1:142-6 (In Russ.)].
4. Самотруева М.А., Цибизова А.А., Ясеневская А.Л. и др. Фармакологическая активность производных пи-римидинов. Астраханский медицинский вестник 2015;10(1):12—30. [Samotrueva M.A., Tsibizova A.A., Yasenevskaya A.L. et al. Pharmacological activity of pyrimidine derivatives. Astrakhanskiy medicinskiy vestnik = Astrakhan medical journal 2015;10(1):12-30].
5. Середенин С.Б., Никитин С.В., Коваленко Л.П. и др. Производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью. Патент РФ № 2518889 С2, 10.06.2014. Бюлл. № 16. [Seredenin S.B., Nikitin S.V., Kovalenko L.P. et al. 5-Hydroxypirimidine derivative
with antitumor activity. Patent RU № 2518889 С2, 10.06.2014, Bulletin № 16].
6. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова и др. Часть первая. М.: Гриф и К. 2012. С. 642-657. [Treschalina E.M., Zhukova O.S., Gerasimova G.K. et al. Methodical recommendations for the preclinical study of the antitumor activity of drugs. In: Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Ed. by A.N. Mironov
et al. Part one. Moscow: Griff i K, 2012. Рр. 642-657. (In Russ.)].
7. Teicher B.A. Tumor Models in Cancer Research. Boston, USA: Springer, 2010. 682 p.
8. Experimental Evaluation of Antitumor Drugs in the USA and USSR and Clinical Correlations. Natl Cancer Inst Monogr, Issue 55, 1980. 179 p.
9. Radogna F., Dicato M., Diederich M. Natural modulators
of the hallmarks of immunogenic cell death. Biochem Pharmacol 2019;162:55-70. DOI: 10.1016/j.bcp.2018.12.016.
10. Tarin D., Price J. Metastatic colonization potential of primary tumour cells in mice. Br J Cancer 1979;39:740-54.
DOI: 10.1038/bjc.1979.128.
11. Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.
М.: Медицина, 2005. C. 637-649. [Zueva E.P., Kozlov A.M., Gerasimova G.K. et al. Methodical recommendations for the preclinical study of the drugs capable of inhibiting metastasis process and increasing efficacy of cytostatic therapy of malignant tumors. Guidelines for preclinical studies of new pharmacological substances. Moscow: Meditsina, 2005. Рр. 637-649 (In Russ.)].
12. Mansfield A.S., Holtan Sh.G., Grotz T.E. et al. Regional immunity in melanoma: immunosuppressive changes precede nodal metastasis. Mod Pathol 2011;24(4):487-94. DOI: 10.1038/modpathol.2010.227.
13. Nevala W.K, Vachon C.M., Leontovich A.A. et al. Evidence of systemic Th2 driven chronic inflammation in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2009;15(6):1931-39.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1980.
14. Mantovani A., Marchesi F., Malesci A. et al. Tumor-Associated Macrophages as Treatment Targets in Oncology. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(7):399-416. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.217.
15. Gupta S., Jain A., Syedc Sh.N. et al. IL-6 augments IL-4-induced polarization of primary human macrophages through synergy of STAT3, STAT6 and BATF transcription factors. Oncoimmunology 2018;7(10):e1494110. DOI: 10.1080/2162402X.2018.1494110.
16. Binnemars-Postma K., Bansal R., Storm G., Prakash J. Targeting the Stat6 pathway in tumor-associated macrophages reduces tumor growth and metastatic niche formation in breast cancer. FASEB J 2018;32(2):969-78. DOI: 10.1096/fj.201700629R.
17. Shirota H., Klinman D.M., Ito S. et al. IL4 from T Follicular Helper Cells Downregulates Antitumor Immunity. Cancer Immunol Res 2016;5(1):61-71. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0113.
18. Taniguchi K., Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol 2014;26(1):54-74. DOI: 10.1016/j.smim.2014.01.001.
19. Bonde A.-K., Tischler V., Kumar S. et al. Intratumoral macrophages contribute
to epithelial-mesenchymal transition in solid tumors. BMC Cancer 2012;12:35.
DOI: 10.1186/1471-2407-12-35.
20. Kitamura T., Qian B.-Zh., Pollard J.W. Immune cell promotion of metastasis. Nat Rev Immunol 2015;15(2):73-86. DOI:10.1038/nri3789.
21. Terlizzi M., Popolo A., Pinto A., Sorrentino R. Plasmacytoid dendritic cells contribute to doxorubicin-induced tumor arrest in a mouse model
of pulmonary metastasis. J Immunother
2014;37(4):214-24.
DOI: 10.1097/CJI.0000000000000026.
Вклад авторов
Р.В. Журиков: написание текста статьи, получение экспериментальных данных, анализ данных и их интерпретация; Л.П. Коваленко: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, предоставление материалов исследования, редактирование статьи;
С.В. Никитин: получение данных для анализа, предоставление материалов исследования, редактирование статьи; А.Д. Дурнев: анализ данных, редактирование статьи, утверждение окончательного варианта статьи. Authors contributions
R.V. Zhurikov: article preparation, data collection, data analysis and interpretation; L.P. Kovalenko: concept and design, data collection, provision of study material, article editing; S.V. Nikitin: provision of study material, data collection, article editing; A.D. Durnev: data analysis, approval of the final version of the article.
ORCID авторов / ORCID of authors
Р.В. Журиков / R.V. Zhurikov: https://orcid.org/0000-0003-1084-690X Л.П. Коваленко / L.P. Kovalenko: https://orcid.org/0000-0002-2083-0832 С.В. Никитин / S.V. Nikitin: https://orcid.org/0000-0001-7630-7816 А.Д. Дурнев / A.D. Durnev: https://orcid.org/0000-0003-0218-8580
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена за счет средств государственного бюджета Российской Федерации в рамках госзадания № 05212019-0004.
Financing. The study was carried out with the financial support of Russian Federation s state budget in the framework of the experimental scientific development No 0521-2019-0004.
Соблюдение правил биоэтики. Все эксперименты с животными проводили в соответствии с международными правилами (Директивой 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях) и правилами работы с животными, утвержденными этической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова». Compliance with principles of bioethics. All animal experiments were conducted in compliance with international rules (Directive 2010/63/EU of the European Parliament and the European Union Committee dated September 22, 2010, for the protection of animals used for scientific purposes) and rules for working with animals that were approved by the V.V. Zakusov institute of pharmacology ethics commission.
Статья поступила: 04.03.2021. Принята к публикации: 03.09.2021. Article submitted: 04.03.2021. Accepted for publication: 03.09.2021.
