CC BY
50
001: 10.24411/2226-0757-2019-12129
Влияние препаратов мультимодального действия с метаболическим эффектом на функциональные исходы
и и ^
в ранней нейрореабилитации пациентов, перенесших ишемический инсульт, на примере применения препарата Целлекс
Д.Р. Хасанова, Т.В. Данилова, Т.В. Демин, К.С. Кнни, Л.В. Гайфутдинова, Ю.А. Малафеева
Целью исследования являлась оценка влияния препарата Целлекс на динамику неврологического дефицита в остром периоде ишемического инсульта у пациентов с двигательными и афатическими нарушениями. Обследовано 40 пациентов (16 мужчин, 24 женщины; возраст от 47 до 84 лет) в остром периоде ишемического инсульта с двигательными и афатическими нарушениями вследствие инсульта. Диагностический комплекс включал клиническую оценку, нейрови-зуализацию, проведение экстракраниальной и транскраниальной допплерографии, кардиологическое обследование. Кроме того, использовались шкала МНББ, шкала оценки степени выраженности речевых нарушений Вассермана, модифицированная шкала Рэнкина. Всем пациентам проводились базисная терапия и реабилитация; 20 пациентам вводился препарат Целлекс. У пациентов, получавших Целлекс, наблюдалось статистически достоверное улучшение речи (динамика регресса афатических нарушений по шкале Вассермана составила 7,5 балла; в группе сравнения -2 балла; р < 0,05), уменьшение показателя по МНББ (с 10,3 ± 3,1 до 5,6 ± 1,8 балла; в группе сравнения - с 11,3 ± 2,7 до 7,4 ± 3,1 балла; р < 0,05), улучшение показателя по модифицированной шкале Рэнкина (до 1,8 балла; в группе сравнения - 2,6 балла; р < 0,05). На основании полученных данных можно сделать вывод об эффективности раннего применения препарата Целлекс в комплексной терапии пациентов в остром периоде ишемического инсульта с афатическими и двигательными нарушениями. Препарат способствует повышению эффективности логопедических занятий, немедикаментозных методов восстановления движений, тем самым увеличивая реабилитационный потенциал.
Ключевые слова: ишемический инсульт, нейропротекция, Целлекс, речевые нарушения, двигательные нарушения, реабилитационный потенциал.
Острые нарушения мозгового кровообращения зани- у 75-80% пациентов имеет место ишемический инсульт [2].
мают одну из лидирующих позиций в структуре заболевае- У 2/3 лиц, перенесших инсульт, сохраняется очаговый нев-
мости, смертности и инвалидизации взрослого населения рологический дефицит различной степени выраженности,
[1]. Заболеваемость инсультом составляет в разных странах который нередко приводит к стойкой инвалидизации [3].
мира от 1,3 до 7,4 случая на 1000 населения в год. При этом По данным регистра инсульта ФГБНУ "Научный центр нев-
Дина Рустемовна Хасанова - докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии ФПК и ППС ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ, зам. ген. директора ГАУЗ "Межрегиональный клинико-диагностический центр", Казань.
Татьяна Валерьевна Данилова - докт. мед. наук, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии ФПК и ППС ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ, врач-невролог ГАУЗ "Межрегиональный клинико-диагностический центр", Казань.
Тимур Викторович Демин - зав. неврологическим отделением для больных с ОНМК ГАУЗ "Межрегиональный клинико-диагностический центр", Казань.
Кристина Сергеевна Кнни - врач-невролог ГАУЗ "Межрегиональный клинико-диагностический центр", Казань. Лилия Вадутовна Гайфутдинова - врач-логопед ГАУЗ "Межрегиональный клинико-диагностический центр", Казань. Юлия Александровна Малафеева - ординатор кафедры неврологии и нейрохирургии ФПК и ППС ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Контактная информация: Данилова Татьяна Валерьевна, tatvdan@yandex.ru
рологии", примерно 1/3 пациентов с инсультом вследствие очагового поражения головного мозга страдают речевыми нарушениями - афазией (35,9%) или дизартрией (13,4%). В случае выраженного речевого дефекта у больного нарушается не только воспроизведение, но и понимание речи, что усугубляет его социальную дезадаптацию, осложняет процесс реабилитации, и это придает указанной проблеме особую актуальность [1, 4-6]. Наиболее частая причина инвали-дизации при инсульте - двигательные нарушения, в первую очередь гемипарез (развивается в 80-90% случаев) [7-9].
Формирование зоны ишемического повреждения мозговой ткани представляет собой динамический этапный процесс, состоящий из нескольких стадий [10]. В настоящее время высокой степенью доказательности обладают методы реперфузионной терапии, включающие в себя способы восстановления и поддержания системной гемодинамики в рамках базисной терапии и реканализирующие технологии. Однако для уменьшения ишемического повреждения важным является воздействие не только на первый этап "ишемического каскада" с применением методов реперфузии, но и на остальные патофизиологические звенья повреждения. В большом числе экспериментальных исследований с ранним применением нейропротекторной терапии показана ее эффективность в восстановлении неврологических функций при остром нарушении мозгового кровообращения. При этом, несмотря на значительное количество изучаемых препаратов, пока нет нейропротек-торной программы, при использовании которой в клинических исследованиях наблюдалось бы достоверное улучшение исхода заболевания. Однако понимание патобиохими-ческого процесса ишемии дает теоретическое обоснование и надежду на эффективность нейропротекции. Выбор фармакологической поддержки при остром нарушении мозгового кровообращения зависит не только от вида инсульта, его патогенетических подтипов, но и от вариантов функциональных нарушений, поскольку весь лечебный комплекс, включающий и фармакологическую поддержку, должен быть направлен на улучшение функциональных исходов. Одной из задач применения препаратов с метаболическими свойствами у пациентов с инсультом является медикаментозная поддержка реабилитационного процесса для увеличения реабилитационного потенциала. Важно в арсенале лекарственных препаратов невролога иметь средства, способствующие образованию новых нейронов, новых синапсов, стимуляции ангиогенеза, ремоделирова-нию отделов мозга (активации ранее незадействованных его отделов), что должно оптимизировать функционирование головного мозга в изменившихся в результате инсульта условиях. Известно, что механизмы компенсации нарушенных функций развиваются на основе механизмов нейропластичности [11]. Поэтому поиск адекватных лекарственных средств метаболической защиты нейронов и их окружения со стимуляцией нейропластичности остает-
ся одной из важнейших стратегических задач, в связи с чем любые экспериментальные и клинические исследования препаратов с мультимодальным метаболическим действием, в которых учитывалось бы единство основных биологических процессов (нейропротекции, нейрорегенерации и нейропластичности), а также несомненная роль ангиогене-за, имеют высокую актуальность.
Одним из таких препаратов, применение которого возможно у пациентов с ишемическим инсультом, является Целлекс (АО "Фарм-Синтез", Россия), представляющий собой тканеспецифичный белково-пептидный комплекс фетальной ткани сельскохозяйственных животных. После серии доклинических исследований препарат прошел клиническую апробацию и официально зарегистрирован в качестве лекарственного средства для лечения пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения в остром и раннем реабилитационном периодах течения заболевания в составе комплексной терапии. Основные клинические эффекты Целлекса связывают с нормализацией мозгового кровоснабжения и белкового синтеза, восстановлением баланса нейротрансмиттеров (в частности, возбуждающих аминокислот) и нейромедиаторов, а также с активацией процессов нейрорегенерации, нейрорепарации и ангиогенеза. Целлекс оказывает прямое нейрорепара-тивное действие на нейрональный и глиальный клеточные пулы нервной ткани, что было доказано в доклинических исследованиях на моделях острого ишемического повреждения мозга методом фотоиндуцированного тромбоза у лабораторных животных, на клеточных культурах нейронов мозжечка в модели глутаматной токсичности, а также на моделях глобальной преходящей и неполной гипоксии мозга [12]. В экспериментальных условиях было установлено, что нейропротекторное действие Целлекса связано с наличием в его составе сигнальных молекул, приводящих к конкурентному ингибированию сигналов к апоптозу, которое обеспечивает сохранение нейронов в зоне критической перфузии, к торможению местной воспалительной реакции и уменьшению отека, а также к восстановлению локального кровотока ишемизированной зоны с ее реперфузией, превосходящей таковую до развития острой ишемии [13]. В экспериментальных исследованиях было выявлено ткане-специфичное и системное репаративное действие препарата с восстановлением регенеративного и репаративного потенциала клеток мозга, активизацией процессов нейро-пластичности и синаптогенеза жизнеспособных нейронов. Как следствие первичного нейропротекторного действия Целлекса уменьшается очаг некроза мозговой ткани за счет прерывания процесса апоптоза в области ишемической полутени [14]. На фоне терапии Целлексом регистрировалось уменьшение выраженности перифокального отека в зоне пенумбры [14]. Таким образом, по результатам доклинических исследований были продемонстрированы мульти-модальные свойства Целлекса. Учитывая выявленные при
доклиническом тестировании эффекты препарата, предполагается его влияние на улучшение функционирования нейрососудистой единицы, которая, согласно современной патофизиологической модели инсульта, как раз и является основной терапевтической мишенью.
Был проведен ряд клинических исследований для изучения эффективности и безопасности препарата. Одним из первых было сравнительное открытое исследование, проведенное в 6 российских клинических центрах и включавшее 178 пациентов в возрасте от 35 до 80 лет, госпитализированных в 1-е сутки от начала инсульта (146 человек с ишемическим инсультом и 32 - с геморрагическим) [14]. Из них 88 пациентов основной группы получали Целлекс на фоне стандартной базисной терапии, 90 больным группы сравнения проводилась только базисная терапия. При анализе результатов исследования были продемонстрированы эффективность и безопасность применения Целлекса в дозах 0,1 и 0,2 мг/мл в лечении больных в остром периоде как ишемического, так и геморрагического инсульта, особенно у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания (отмечено достоверное (р < 0,05) снижение количества баллов по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) в основной группе к 6-м, 10-м, 21-м и 28-м суткам наблюдения).
Наиболее крупным было двойное слепое плацебокон-тролируемое рандомизированное многоцентровое исследование по оценке эффективности и безопасности применения Целлекса на фоне базисной терапии у больных с ишемическим инсультом на первом этапе реабилитации и определению влияния препарата на динамику и сроки восстановления нарушенных функций, показатели выживаемости и инвалидизации в сравнении с плацебо на фоне стандартной терапии (протокол № TSEL-IV-2013) [14]. В исследовании участвовали 8 российских клинических центров, всего в него было включено 480 пациентов, госпитализированных в течение 2 сут от начала ишемического инсульта. В основной группе 240 больным на фоне стандартной базовой терапии вводился Целлекс 0,1 мг (1 мл) подкожно 1 раз в сутки в течение 10 дней начиная с 1-го дня госпитализации. В группе сравнения 240 пациентов, сопоставимых с больными основной группы по полу, возрасту, тяжести инсульта, уровню сознания, получали плацебо по аналогичной схеме на фоне унифицированной базовой терапии. В результате статистической обработки полученных данных было установлено, что включение Целлекса в базисную терапию способствовало снижению количества баллов по NIHSS более чем на 20% относительно группы сравнения, а у пациентов с тяжелым инсультом - на 30% (p < 0,05), восстановлению речи (по шкале "Опросник речи" наблюдалось повышение количества баллов более чем на 50% относительно группы сравнения, а у пациентов с грубыми речевыми нарушениями - практически в 3 раза;
р < 0,05), улучшению показателей когнитивной сферы (у больных, получавших Целлекс, результат теста "Информация-память-концентрация внимания" увеличился на 24%, тогда как в группе сравнения - только на 14,8%; р < 0,01).
Наряду с описанными выше проводились и одноцент-ровые исследования, в которых было продемонстрировано эффективное влияние препарата Целлекс на улучшение двигательных и когнитивных функций [12, 15, 16]. Было отмечено, что терапия Целлексом на фоне базисной терапии ишемического инсульта позволяет сократить сроки госпитализации [16]. По данным Г.Н. Бельской и соавт., использование при ишемическом инсульте Целлекса в составе комплексной терапии с применением тромболизиса позволило значительно уменьшить неврологический дефицит (по NIHSS) и увеличить повседневную активность (по индексу Бартел и модифицированной шкале Рэнкина) по сравнению со стандартной терапией острых нарушений мозгового кровообращения у больных с постинсультными речевыми расстройствами [17]. В работе Д.А. Назаренко, Е.Н. Лутчен-ко применение препарата Целлекс в остром периоде ише-мического инсульта в вертебрально-базилярной системе с развитием дисфагии повышало вероятность восстановления функции глотания, снижая степень инвалидизации пациентов и уменьшая необходимость в постороннем уходе на амбулаторном этапе [18]. В исследовании В.В. Ковальчу-ка и соавт. применение Целлекса способствовало улучшению у больных (п = 230) психоэмоционального состояния, что привело к повышению эффективности комплексной реабилитации пациентов, перенесших инсульт [19].
Таким образом, в проведенных ранее пилотных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях было продемонстрировано достоверное положительное влияние Целлекса при лечении пациентов в остром периоде инсульта на снижение показателя по NIHSS, а также на восстановление речи, оцениваемой по шкале "Опросник речи", что открывает перспективы его применения в ур-гентной сосудистой неврологии уже на первом этапе реабилитации [20, 21].
Кроме того, имеются данные о фармакоэкономической эффективности сочетания Целлекса и базисной терапии при острых нарушениях мозгового кровообращения [22].
В связи с изложенным нами было проведено пилотное исследование с целью оценки влияния препарата Цел-лекс на динамику регресса неврологического дефицита в остром периоде ишемического инсульта у пациентов с двигательными и афатическими нарушениями.
Материал и методы
Проведено комплексное обследование 40 пациентов (16 мужчин, 24 женщины) в возрасте от 47 до 84 лет (средний возраст 66,9 ± 18,6 года) в остром периоде ишемического инсульта (22,0 ± 4,6 ч от появления первых клинических симптомов) с двигательными (100% случаев) и афатическими (100% случаев) нарушениями вследствие инсульта.
с
Обследование проводилось в условиях регионального головного сосудистого центра на базе ГАУЗ "Межрегиональный клинико-диагностический центр" (Казань). Диагноз инсульта, патогенетический подтип инсульта, локализация острого сосудистого поражения устанавливались согласно критериям регистра инсульта Национальной ассоциации по борьбе с инсультом и классификации патогенетических подтипов ишемического инсульта исследования TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [23, 24]. Всем пациентам на диагностическом этапе были выполнены визуализация структур головного мозга с помощью рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии, дуплексное экстракраниальное и транскраниальное исследование сосудов головного мозга (артерий каротид-ного и вертебрально-базилярного бассейна), кардиологическое обследование с обязательным проведением электрокардиографии и эхокардиографии. Неврологический осмотр проводили по общепринятой методике. Для объективизации выраженности неврологических нарушений и динамики показателей неврологического статуса у пациентов с ишемическим инсультом использовали NIHSS. Для уточнения силы различных групп мышц применялась шкала оценки мышечной силы Британского совета медицинских исследований (MRC Muscle Scale). Уровень функциональной независимости пациентов, а также эффективность реабилитационных мероприятий оценивали по модифицированной шкале Рэнкина. Речевые расстройства изучали при помощи шкалы для оценки степени выраженности речевых нарушений Вассермана (отражающей состояние спонтанной и диалогической речи, повествовательной (монологической) речи, способность составления рассказа по сюжетной картинке, наличие аграмматизмов, возможности отраженной речи (повторения), повторения речевых рядов (серии слогов, слов, простых и сложных предложений), называния, произношения речевых звуков, наличие усилий, напряжения в речи, запинаний, дезавтоматизации речи; анализ темпа речи, просодий (интонации, ритма высказывания, ударения, мелодики речи), вербальных и литеральных парафазий, понимания ситуативной речи и словесных значений, отношения к дефекту речи, чтения вслух и про себя, чтения букв, списывания, письма букв под диктовку, письма самостоятельного и под диктовку). Оценка по указанным шкалам проводилась в первые 24 ч от момента госпитализации и на 10-е сутки стационарного лечения.
В зависимости от назначенной терапии пациенты были разделены на 2 группы: основную группу составили 20 пациентов в возрасте от 50 до 84 лет (средний возраст 68,5 ± 17,4 года), госпитализированных в среднем через 20,8 ± 3,6 ч от появления первых клинических симптомов, группу сравнения - 20 пациентов в возрасте от 47 до 78 лет (средний возраст 63,6 ± 17,2 года), поступивших в стационар в среднем через 22,3 ± 4,3 ч от развития инсульта.
Всем пациентам проводилась стандартная медикаментозная терапия, включавшая базисную и антитромбо-тическую терапию, и ранняя нейрореабилитация согласно действующему федеральному стандарту оказания медицинской помощи больным с инсультом, а также вводили 25% раствор магния сульфата 10,0 мл внутривенно капель-но 2 раза в сутки. Наряду с этим всем пациентам проводились реабилитационные мероприятия, занятия с логопедом. Пациентам основной группы помимо перечисленных медикаментозных и немедикаментозных мероприятий вводился препарат Целлекс подкожно в дозе 0,1 мг 1 раз в сутки на протяжении 10 дней. Первая инъекция препарата выполнялась в течение 1-го часа от момента госпитализации пациента.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением программ Microsoft Excel, Statistica (v. 11.0), пакетов ANOVA. Достоверность различий оценивали на уровне значимости 0,05.
Результаты
У пациентов обеих групп до заболевания оценка по шкале Рэнкина была 0 баллов. Все пациенты были правшами. Соответственно, обе группы составили больные с ише-мическим инсультом в левом каротидном бассейне.
Атеротромботический патогенетический подтип инсульта имел место у 40% пациентов основной группы со стенозированием магистральных артерий головы в среднем 62,6 ± 14,8% и у 30% больных группы сравнения со стенозом каротидных артерий в среднем 60,5 ± 10,8% (р > 0,05). Кардиоэмболический подтип инсульта в основной группе был диагностирован в 60% случаев, в группе сравнения - в 70% (р > 0,05). Пациенты обеих групп с кар-диоэмболическим подтипом инсульта страдали постоянной формой фибрилляции предсердий, но при этом в группе сравнения фибрилляция предсердий была неклапанной у 100% больных, а среди пациентов, получавших лечение Целлексом, у 83% фибрилляция предсердий была неклапанной, а у 17% - клапанной (им всем в анамнезе было выполнено протезирование митрального клапана).
У всех обследованных речевые нарушения были представлены разными вариантами афазий. При этом вариант акустико-мнестической афазии был диагностирован у 50% больных основной группы (в 20% случаев он сочетался с явлениями семантической афазии) и у 40% пациентов группы сравнения (в 15% случаев - в сочетании с семантической афазией). У 20% больных основной группы отмечалось сочетание афферентной моторной и акустико-гностической афазии, в группе сравнения подобное сочетание наблюдалось у 30% больных. У равного количества пациентов (по 30%) в обеих группах имела место эфферентная моторная афазия.
Исходный неврологический дефицит по NIHSS в первые 24 ч от момента госпитализации у пациентов, получавших лечение Целлексом, составил 10,3 ± 3,1 балла, а в группе
40,5
38,8
1-е сутки
10-е сутки
Акустико- Афферентная Сочетание мнестическая моторная афферентной
моторной и акустико-гностической
■ Основная группа ■ Группа сравнения
Рис. 1. Оценка речевой функции по шкале Вассермана в обеих группах на 1-е и 10-е сутки госпитализации (а) и динамика ее восстановления к 10-м суткам лечения в зависимости от варианта афазии (б). Здесь и на рис. 2, 3: * р < 0,05.
12
10
£ со
о ^
о о.
1-е сутки Основная группа
10-е сутки Группа сравнения
Рис. 2. Оценка тяжести неврологического дефицита по NIHSS в обеих группах на 1-е и 10-е сутки госпитализации.
4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0
га vo
0
5 =1
1
е
1-е сутки I Основная группа
10-е сутки Группа сравнения
Рис. 3. Оценка функциональной независимости по шкале Рэнкина в обеих группах на 1-е и 10-е сутки госпитализации.
сравнения - 11,3 ± 2,7 балла и не имел статистически достоверных различий.
По MRC Muscle Scale на момент госпитализации у пациентов основной группы было зафиксировано снижение силы в паретичных конечностях в среднем до 3,10 ± 0,76 балла, в группе сравнения - до 3,25 ± 0,85 балла, без статистически достоверно значимой разницы.
На момент госпитализации у всех пациентов оценка по модифицированной шкале Рэнкина составляла 4 балла.
Таким образом, основная группа и группа сравнения до начала лечения были сопоставимы по возрасту, пораженному сосудистому бассейну, времени от момента развития инсульта, тяжести инсульта по NIHSS, степени выражен-
ности речевых нарушений, а также по показателю шкалы Рэнкина.
На фоне комплексного лечения в обеих группах к 10-му дню отмечался частичный регресс неврологического дефицита, однако были выявлены различия между группами.
В основной группе среднее значение показателя по шкале Вассермана в 1-е сутки госпитализации составило 40,5 ± 2,5 балла, в группе сравнения - 38,8 ± 2,97 балла (т.е. у всех пациентов имелись афатические нарушения умеренной степени тяжести). У пациентов, получавших лечение Целлексом, к 10-м суткам среднее значение показателя по шкале Вассермана составило 33,0 ± 3,3 балла (т.е. показатель улучшился на 20% от исходного), при этом
с
у больных с акустико-мнестическим типом афазии указанный показатель уменьшился на 10,2 балла от исходного, у больных с эфферентной моторной афазией - на 4,4 балла, у больных с сочетанием афферентной моторной и акусти-ко-гностической афазии - на 5,5 балла. В группе сравнения к 10-м суткам среднее значение показателя по шкале Вассермана составило 36,8 ± 3,0 балла (улучшился на 5% от исходного), а различий в динамике улучшения показателя при разных вариантах афазии не выявлено. Таким образом, наблюдалось статистически достоверное улучшение речи у пациентов основной группы (динамика регресса афатиче-ских нарушений по шкале Вассермана в основной группе и группе сравнения составила 7,5 и 2,0 балла соответственно; p < 0,05) (рис. 1).
При оценке в динамике неврологического статуса на 10-е сутки госпитализации было отмечено уменьшение показателя по NIHSS в основной группе с 10,3 ± 3,1 до 5,6 ± 1,8 балла (в среднем на 46% от исходного), преимущественно за счет снижения количества баллов по пунктам шкалы "ответы на вопросы" (в 100% случаев), "нарушение функции лицевого нерва" (в 75%), "движения в конечностях" (в 87%), "афазия" (в 100%). В группе сравнения также зафиксировано снижение показателя по NIHSS с 11,3 ± 2,7 до 7,4 ± 3,1 балла (в среднем на 35% от исходного), но статистически менее значимое, чем в основной группе (p < 0,05), и с преимущественным уменьшением за счет "нарушения функции лицевого нерва" (в 85% случаев), "движения в конечностях" (в 76%) (рис. 2).
По MRC Muscle Scale у пациентов основной группы показатель силы в паретичных конечностях увеличился в среднем с 3,10 ± 0,76 до 4,60 ± 0,47 балла, в группе сравнения - с 3,25 ± 0,85 до 4,07 ± 0,53 балла (p < 0,05).
При анализе динамики функциональной независимости пациентов по модифицированной шкале Рэнкина к 10-му дню госпитализации обнаружено достоверно значимое уменьшение показателей от исходного уровня 4 балла у больных основной группы в сопоставлении с пациентами группы сравнения (до 1,8 и 2,6 балла соответственно; р < 0,05) (рис. 3).
Была отмечена хорошая переносимость препарата, на фоне терапии не зарегистрировано побочных эффектов. Кроме того, не выявлено лекарственных взаимодействий с другими применявшимися в данном исследовании лекарственными средствами. Возможно, это обусловлено небольшой выборкой пациентов, и требуется дальнейшее изучение в этом направлении.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования позволяют констатировать эффективность и безопасность применения препарата Целлекс в остром периоде ишемического инсульта. Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей [12, 25, 26]. В нашей работе применение препарата Целлекс в остром периоде ише-
мического инсульта привело к достоверно значимому регрессу неврологического дефицита по NIHSS относительно группы сравнения (разница между группами в улучшении симптоматики по сравнению с исходным уровнем составила 11%). При этом отмечено улучшение как двигательной функции по 6-балльной шкале мышечной силы, так и речевой функции, что подтверждается и фактом уменьшения количества баллов по шкале речевых нарушений в основной группе на 15% больше, чем в группе сравнения, а также уменьшением количества баллов по NIHSS за счет пунктов "ответы на вопросы" и "афазии". В проведенном ранее двойном плацебоконтролируемом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании по эффективности препарата Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу также было зарегистрировано снижение количества баллов по NIHSS в основной группе более чем на 10% в сравнении с группой контроля и восстановление речи по шкале "Опросник речи" (увеличение количества баллов более чем на 15% в сравнении с группой контроля) [14]. Кроме того, в проведенном нами исследовании была выявлена преимущественная эффективность применения препарата Целлекс у пациентов с акустико-мнестическим типом афазии. В то же время в работе С.В. Котова и соавт. была продемонстрирована эффективность терапии Целлексом в отношении семантической афазии [15]. В представленном нами исследовании объективно оценить влияние препарата на семантическую афазию было затруднительно в связи с небольшим числом обследованных с этой формой афазии и сочетанием ее с акустико-мнестическими афатиче-скими нарушениями. Данные о более полном восстановлении двигательных функций в виде уменьшения выраженности пареза, а также об улучшении когнитивных функций при применении Целлекса в комплексной терапии пациентов, перенесших инсульт, были получены в открытом многоцентровом сравнительном исследовании Н.В. Пизовой и соавт. [20]. В этой работе также были отмечены достоверно лучшие исходы в отношении регресса зрительных и чувствительных расстройств, что не наблюдалось нами, однако такие различия, вероятно, обусловлены меньшей выборкой нашего исследования и требуют дальнейшего изучения. Тем более, что на достоверно лучшее протекание реабилитационного процесса, с регрессом двигательных, зрительных, речевых и когнитивных расстройств у больных, принимавших Целлекс (n = 240), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (n = 240), на фоне базовой терапии указано и в публикации Г.Н. Бельской и соавт. [27]. О достоверной положительной динамике клинического показателя по NIHSS, снижении уровня инвалидизации пациентов свидетельствуют и результаты исследования, проведенного А.В. Коваленко, М.Н. Сафроновой, которые позволили авторам сделать вывод о наличии у препарата Целлекс ней-ропротекторного действия [25]. Положительное влияние
Целлекса на восстановление преимущественно моторных функций у пациентов в остром периоде ишемического инсульта наблюдалось в работе И.А. Гапоненко и соавт. [16]. Этими авторами, так же как и нами, были отмечены более выраженные положительные изменения в оценке инвали-дизации по модифицированной шкале Рэнкина у пациентов, получавших лечение Целлексом, чем у больных, которым проводилась только базовая терапия.
В нашем исследовании Целлекс назначался в 1-е сутки от развития симптомов инсульта и в 1-й час от момента госпитализации пациента. В ряде работ подчеркнута большая эффективность терапии в отношении регресса неврологической симптоматики именно при раннем введении препарата [14, 26, 28].
На основании данных ранее проведенных исследований, а также с учетом полученных нами результатов можно сделать вывод об эффективности препарата Целлекс при лечении пациентов в остром периоде ишемического инсульта. Восстановление нарушенных речевых функций и регресс неврологического дефицита в целом благоприятно влияют на эффективность реабилитации, что подтверждается уменьшением количества баллов по шкале Рэнкина. Учитывая фармакологические свойства Целлек-са, эффективность препарата в восстановлении речевых и двигательных функций обусловлена в первую очередь его нейротрофическим действием, а именно способностью активизировать нейрорепаративные процессы.
В связи с тем, что результаты, свидетельствующие об эффективности препарата Целлекс, были получены нами в небольшой когорте, имеется мотивация к проведению многоцентрового пилотного научно-клинического исследования по изучению эффективности и безопасности препарата Целлекс у пациентов в остром периоде ишемиче-ского инсульта с целью сравнительной оценки динамики функционального восстановления у больных, получающих указанный препарат в составе комплексной терапии и ранней нейрореабилитации, и у больных, получающих стандартную базисную терапию и реабилитацию, для оптимизации схемы лечения пациентов в остром периоде ишеми-ческого инсульта и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированного лекарственного препарата Целлекс.
Заключение
Таким образом, использование препарата Целлекс в составе комплексной терапии в остром периоде ишемиче-ского инсульта у пациентов с афатическими и двигательными нарушениями способствует повышению эффективности логопедических занятий, немедикаментозных методов восстановления движений, что увеличивает реабилитационный потенциал. При этом целесообразно дальнейшее проведение на современном уровне крупных исследований по оценке эффективности препарата для оптимизации его применения, а также долгосрочных исследований по
безопасности и оценке возможных редких нежелательных
лекарственных реакций препарата. Конфликт интересов отсутствует.
Список литературы
1. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Здравоохранение в России 2017. Статистический сборник. М., 2017. 170 с.
2. Ярош А.С., Пирогова Л.А., Филина Н.А. Современное состояние проблемы острых нарушений мозгового кровообращения. Журнал Гродненского государственного медицинского университета 2014;3:17-20.
3. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Реабилитация после инсульта. Русский медицинский журнал 2003;11(25):1390-4.
4. Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Клиническое руководство по ранней диагностике, лечению и профилактике сосудистых заболеваний головного мозга. М.: МЕДпресс-информ; 2015. 440 с.
5. Смирнов М.В., Усанова Т.А., Фирсов А.А. Речевые нарушения в остром периоде ишемического инсульта. Медицинский альманах 2013;1(25):114-6.
6. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovascular Diseases 2008;25(5):457-507.
7. Дамулин И.В., Кононенко Е.В., Антоненко Л.М., Коберская Н.Н. Постинсультные двигательные и когнитивные нарушения: некоторые патогенетические и терапевтические аспекты. Медицинские новости 2008;1:26-30.
8. Парфенов В.А. Постинсультная спастичность и ее лечение. Русский медицинский журнал 2006;14(9):689-93.
9. You SH, Jang SH, Kim HY, Hallett M, Ahn SH, Kwon YH, Kim JH, Lee MY Virtual reality-induced cortical reorganization and associated locomotor recovery in chronic stroke: an experimenter-blind randomized study. Stroke 2005 Jun;36(6):1166-71.
10. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина; 2001. 328 с.
11. Епифанов В.А. Реабилитация больных, перенесших инсульт. М.: МЕДпресс-информ; 2006. 256 с.
12. Бельская Г.Н., Чуприна С.Е., Воробьев А.А., Горожа Е.Н., Бу-торакина Т.Л., Соколов М.А., Измайлов И.А. Когнитивные нарушения при инсульте: возможности медикаментозной коррекции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2016;116(5):33-7.
13. Камчатнов П.Р. Основные принципы ведения больного, перенесшего ишемический инсульт. Фарматека 2012;9(242):43-6.
14. Бельская Г.Н., Пизова Н.В., Соколов М.А., Измайлов И.А. Влияние нейропротективной терапии на лечение церебрального инсульта. Медицинский совет 2016;11:26-31.
15. Котов С.В., Белова Ю.А., Щербакова М.М., Червинская А.Д., Исакова Е.В., Волченкова Е.В. Восстановление речевых функций у больных с афазией в раннем реабилитационном периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017;117(2):38-41.
16. Гапоненко И.А., Захарова Е.В., Золотарева З.М., Зуев Г.И., Рождественский А.С. Опыт применения целлекса в лечении больных острым ишемическим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2018;4:43-7.
17. Бельская Г.Н., Соколов М.А., Измайлов И.А., Власенко С.В., Ларина Н.В. Эффективность препарата Целлекс при использовании с системным тромболизисом при ишемическом инсульте. Эффективная фармакотерапия 2018;11:54-60.
18. Назаренко Д.А., Лутченко Е.Н. Опыт применения нейропептид-ного препарата Целлекс при дисфагии, развившейся вследствие ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе. Нервные болезни 2017;1:47-51.
19. Ковальчук В.В., Гусев А.О., Миннуллин Т.И., Нестерин К.В. Реабилитация пациентов после инсульта. Критерии эффективности и факторы успеха: роль физической, нейропсихоло-
гической и медикаментозной терапии. Эффективная фармакотерапия 2017;19:62-73.
20. Пизова Н.В., Соколов М.А., Измайлов И.А. Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения: результаты многоцентрового сравнительного открытого клинического исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(5):22-6.
21. Танашян М.М., Домашенко М.А. Новые возможности нейро-протекции в лечение пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Нервные болезни 2016;1:16-21.
22. Куликов А.Ю., Абдрашитова Г.Т. Фармакоэкономический анализ применения лекарственного средства Целлекс в лечении острого нарушения мозгового кровообращения. Фармакоэко-номика: теория и практика 2016;4(2):56-63.
23. Регистр инсульта. Методические рекомендации Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (NABI). Доступно по: http://www.nabi.ru/spetsialistam/klinicheskie-rekomendatsii/ registr-insulta.html Ссылка активна на 05.12.2019.
24. Adams HP Jr, Bendixe BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE 3rd. Classification of subtype of acute is-
chemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993 Jan;24(1):35-41.
25. Коваленко А.В., Сафронова М.Н. Влияние целлекса на восстановление когнитивных и речевых нарушений в остром периоде инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015;115(1):40-4.
26. Вельская Г.Н., Крылова Л.Г., Соколов М.А., Измайлов И.А. Возможности коррекции речевых расстройств в остром периоде ишемического инсульта с помощью нейропротективной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015;115(9-2):60-3.
27. Вельская Г.Н., Соколов М.А., Измайлов И.А. Эффективная ней-рорепарация на первом этапе восстановления больных с ише-мическим инсультом. Неврология/Ревматология 2017;спец-выпуск 3:23-6.
28. Танашян М.М., Домашенко М.А., Максимова М.Ю. Современная нейропротекция в комплексном лечении пациентов в остром и раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Нервные болезни 2017;3:36-41.
Effect of Multimodal Metabolic Drugs on Functional Outcomes in Early Neurorehabilitation of Patients after Stroke on the Example of Treatment with Cellex
D.R. Khasanova, T.V. Danilova, T.V. Demin, K.S. Knni, L.V. Gaifutdinova, and Yu.A. Malafeeva
The aim of this study was to evaluate the effect of the drug Cellex on neurological deficit dynamics in the acute phase of ischemic stroke in patients with motor disorders and aphasia. 40 patients (16 men, 24 women; aged 47-84 years) in acute phase of ischemic stroke with motor disorders and aphasia caused by stroke were included in the study. Diagnostic procedures included clinical assessment, neuroimaging, extracranial and transcranial Doppler ultrasonography, cardiac evaluation. All patients were evaluated using NIHSS, Wassermann speech disorder scale, and modified Rankin Scale. All patients underwent basic therapy and rehabilitation; 20 patients were injected with Cellex. Patients who received Cellex demonstrated speech improvement that was statistically significant (aphasic disorder decline by 7.5 points when assessed by Wassermann scale, 2 points in the comparison group; p < 0.05), NIHSS (from 10.3 ± 3.1 to 5.6 ± 1.8 points, from 11.3 ± 2.7 to 7.4 ± 3.1 points in the comparison group; p < 0.05), modified Rankin Scale (to 1.8 points; 2.6 points in the comparison group; p < 0.05). In view of the results obtained, it can be concluded that Cellex is effective in complex treatment of patients in the acute phase of ischemic stroke with aphasia and motor disorders. This drug helps to improve the effect of speech therapy sessions and non-drug options of movement restoration, thereby enhancing rehabilitation potential.
Key words: ischemic stroke, neuroprotection, Cellex, speech disorders, motor disorders, rehabilitation potential.
