CC BY
63
2003. - 184 с.
10. СкляноваМ.В., Злобина Т.И., КалягинА.Н. Клиническая характеристика и распространённость подагры по материалам Иркутского городского ревматологического центра // Сибирский медицинский журнал (Иркутск) - 2007. - Т. 7. №7 - С.96-98.
11. ESH-ESC Guidelines Committee. ESH-ESC guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. - 2007.
- Vol. 21. - P.1011-1053.
12. Furchgott R.F., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors // FASEB J. - 1989. - Vol. 3. -
P.2007-2018.
13. Kanellis J., Kang D.H. Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation and vascular diseases // Semin Nephrol. - 2005. - Vol. 25. - P.39-42.
14. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review // Clin Cardiol. - 1997. - Vol. 20.
- P.426-432.
15. Wallace K.L., Riedel A.A., Joseph-Ridge N., et al. Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adult in a managed care population // J Rheumatol. - 2004. - Vol. 31. - P.1582-1587.
Информация об авторах: Кушнаренко Наталья Николаевна - заведующая кафедрой, к.м.н., тел. (3022) 354324, e-mail: natnikkush@rambler.ru; Говорин Анатолий Васильевич - ректор, заведующий кафедрой, д.м.н., профессор;
Кушнаренко Кирилл Евгеньевич - ассистент кафедры.
© СЕРЕБРЕННИКОВА С.Н., СЕМИНСКИЙ И.Ж., КЛИМЕНКОВ И.В., СЕМЕНОВ Н.В. - 2012 УДК 612.014: [616-002:576.08]
ВЛИЯНИЕ ПОЛИОКСИДОНИЯ НА МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТОЧНЫХ РЕАКЦИЙ В ОЧАГЕ МИКРОБНОГО ВОСПАЛЕНИЯ
Светлана Николаевна Серебренникова1, Игорь Жанович Семинский1,
Игорь Викторович Клименков2, Николай Владимирович Семенов1 ('Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии, зав. - д.м.н., проф. И.Ж. Семинский, кафедра нормальной физиологии, зав. - д.м.н., проф. Л.И. Корытов; 2Лимнологический институт СО РАН, директор - д.х.н., акад. РАН М.А. Грачев, отдел «Ультраструктуры клетки», зав. - д.б.н. Е.В. Лихошвай)
Резюме. В статье представлен механизм регулирующего действия полиоксидония на очаг экспериментального стафилококкового воспаления с определением концентраций интерлейкина-ip, интерлейкина-10, кортизола и ти-реоидных гормонов. Выявлено, что стафилококковое воспаление имеет тенденцию к хронизации процесса, однако применение полиоксидония сокращает длительность клеточных фаз воспаления, активирует функции клеток, реализующих воспалительный процесс, оптимизирует синтез цитокинов и гормонов, препятствуя хронизации и генерализации воспаления.
Ключевые слова: стафилококк, воспаление, интерлейкины, гормоны, полиоксидоний.
THE ROLE OF POLYOXIDONIUM IN REGULATORY MECHANISMS OF CELLULAR REACTIONS IN THE NIDUS OF MICROBAL INFLAMMATION
S. Serebrennikova1,1. Seminsky1,1. Klimenkov2, N. Semenov1 (Irkutsk State Medical University; 2Institute of Limnology SB RAS)
Summary. The regulatory mechanism of polyoxidonium effect on the nidus of experimental staphylococcal inflammation with definition of concentrations of interleukin-ip, interleukin-10, cortisol and thyroid hormones has been presented. The staphylococcal inflammation is a chronic process, however the use of polyoxidonium decreases the time of cellular phases of inflammation, activates functions of cells, optimizes synthesis of interleukins and hormones, prevents chronization and generalization of inflammation.
Key words: staphylococcus, inflammation, interleukins, hormones, polyoxidonium.
В нормальных условиях острое воспаление завершается быстро, а восстановление поврежденных тканей происходит с того момента, как элиминируется патоген. Воспалительный процесс может переходить в хроническую форму, если патоген не полностью удален или если нарушена регуляция экспрессии провоспалитель-ных медиаторов. В этих ситуациях хроническое воспаление может и дальше повреждать ткани и ухудшать их функцию [6]. При хронических воспалительных процессах преобладают деструктивные формы лейкоцитов, фагоцитарная активность которых резко понижена, фагоцитоз приобретает характер незавершенного и заканчивается гибелью лейкоцита [3], так как некоторые микроорганизмы, в том числе 5. аытет, имеют в клеточной оболочке компоненты, обуславливающие резистентность к фагоцитозу [19]. К патогенным факторам 5. аытет относятся микрокапсула [21], компоненты клеточной стенки [2], токсины [14] и ферменты [22,23].
К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиок-сидоний [9,18], обладающий широким спектром фармакологического действия на организм - иммуномо-
дулирующего, детоксицирующего, антиоксидантного, мембранопротективного [7,13,17]. Одним из главных биологических свойств полиоксидония является его способность стимулировать антиинфекционную резистентность организма [10,11].
В связи с вышеизложенным целью нашей работы было изучение механизма действия полиоксидония на регуляцию микробного воспалительного процесса, имеющего тенденцию к хронизации.
Материалы и методы
Исследования проведены на 230 беспородных белых крысах-самцах массой 180-220 г. Экспериментальное микробное стафилококковое воспаление у лабораторных крыс (1 серия) было получено в результате введения под кожу бедра диффузионной камеры размером 1х3 мм, объемом 2,5 мм3 с диаметром пор 0,3-0,5 мкм, заполненной водной взвесью однодневной культуры S. aureus №9198 в дозе 100 тыс. микробных тел на 1 камеру. Животным второй серии аналогично моделировался микробный воспалительный процесс с последующим внутримышечным введением 0,06 мл иммуномодуля-
тора полиоксидония в течение 7 дней. У крыс производился забор образцов тканей с камерами, бралась кровь из хвостовой вены через 12 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 60 суток от начала воспаления. В течение первых 5 суток воспалительного процесса у животных осуществлялся забор крови для определения интерлейкина-ф (ИЛ-1ß), интерлейкина-10 (ИЛ-10), кортизола, тироксина с помощью иммуноферментного метода исследования. Интерлейкины исследовались с помощью тест-наборов австрийского производства «Rat IL-1ß ELISA BMS630» и «Rat IL-10 ELISA BMS629» (Bender MedSystems, Vienna, Austria), кортизол и тироксин изучались с использованием наборов реагентов ООО «Алькор-Био» (Санкт-Петербург, Россия) для иммуноферментного исследования. Для определения фагоцитарных числа (ФЧ) и индекса (ФИ) у крыс использовалось содержимое диффузионных камер. Группу сравнения составили 10 здоровых интактных белых крыс-самцов.
В очагах воспаления регистрировали толщину лейкоцитарного вала вокруг стенки камеры, концентрацию клеток в вале, соотношение клеточных популяций, толщину фибробластической капсулы вокруг лейкоцитарного вала, число слоев фибробластов, концентрацию фибробластов в капсуле. Степень зрелости фибробласти-ческой капсулы определяли при окраске препаратов по методу Ван-Гизон (выявление коллагеновых волокон).
Работа проводилась с учетом требований Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в научных целях, и была одобрена этическим комитетом ИГМУ
Полученные данные обработаны параметрическими методами вариационной статистики для нормального распределения [12,16]. Для показателей определялись среднее арифметическое (X), среднее квадратичное отклонение (s). Сравнение средних значений независимых выборок осуществляли по t-критерию Стьюдента. Различия величин признавали статистически значимыми при критическом уровне значимости р<0,05. Для исследования силы взаимосвязей показателей вычислялись коэффициенты корреляции параметрической статистики (r) при р<0,05. Обработка результатов производилась с помощью пакета компьютерных программ BioStat, Microsoft Excel 2003, 2007 для Windows XP.
Результаты и обсуждение
При моделировании нами микробного воспаления путем введения под кожу животным диффузионных камер, заполненных стафилококком, лейкоцитарная реакция регистрировалась с 1 по 7 сутки воспалительного процесса. Толщина лейкоцитарного вала постепенно нарастала, достигая максимальной толщины на срок 3 суток, которая составила 349,4±40 мкм, плотность клеток в вале была 20-25 клеток на 1000 мкм2. В клеточном вале преобладали нейтрофилы, соотношение нейтрофил : макрофаг=3:1. Для нейтрофилов в очаге воспаления у этой группы животных были характерны незавершенный фагоцитоз и значительный аутолиз. Лейкоцитарный вал представлял нейтрофильный детрит, в котором имелись клетки стафилококка. В периферической крови наблюдался нейтрофильный сдвиг лейкоцитарной формулы влево. ФЧ-4-6 микробных тел на клетку, ФИ-б0-70%. В отдаленной зоне была выражена сосудистая реакция: отек соединительной ткани, отложение нитей фибрина, краевое стояние лейкоцитов, диапедез и перивазальная инфильтрация. Миграция и дифференцировка клеток фибробластиче-ского ряда была замедлена. Начиная с 7 суток от начала воспаления, в лейкоцитарном вале начинали преобладать макрофаги, количество которых в 2 раза превышало количество нейтрофилов. Клеточный вал становился менее плотным - 18,9±0,7 на 1000 мкм2. Толщина вала снижалась до 208,7±28,4 мкм. В клетках имелось большое количество фаголизосом, содержащих фрагменты стафилококка и нейтрофильного детрита. Часть макро-
фагов подвергалась деградации и аутолизу. В периферической зоне очага воспаления регистрировалось снижение сосудистой реакции, периваскулярные инфильтраты в основном были представлены моноцитами. Формирующаяся по периферии лейкоцитарного вала фибробластическая капсула имела толщину 245±37,8 мкм, 4-5 слоев фибробластов образовывали параллельные ряды. В капсуле преобладали малодифференцированные формы фибробластов, синтез коллагена осуществлялся слабо. Аналогичная картина наблюдалась до 20 суток от начала воспаления. Лишь к 20 суткам воспалительного процесса произошло уменьшение толщины лейкоцитарного вала до 167,5±46,2 мкм. Клеточный вал состоял в основном из макрофагов, скоплений стафилококка не обнаруживалось. Сосудистая реакция затухала. Фибробластическая капсула медленно уплотнялась. Между рядами фибробластов располагались нити коллагена, хотя в фибробластической капсуле присутствовало незначительное количество макрофагов. При стафилококковом воспалении до 60 суток фибробластическая капсула оставалась незрелой: толщина - 250-350 мкм, недостаточное количество коллагена, маленькая плотность фибробластов, наличие макрофагов.
Экзотоксины и суперантигены грамположительных бактерий активируют моноциты и Т-клетки к продукции Ил-1 и некоторых других цитокинов [8]. Согласно источникам литературы, факторы вирулентности стафилококка усиливают синтез ИЛ-1 макрофагами [2], а также интерлейкина-8 и макрофагального воспалительного пептида 2, являющихся, в первую очередь, хе-мокинами для нейтрофилов [20]. При моделировании микробного воспаления у животных нами было зарегистрировано интенсивное увеличение концентрации ИЛ-ф в плазме крови с максимумом через 2 суток от начала воспалительного процесса и последующим резким снижением уровня данного цитокина, но фоновое нулевое значение на 5 сутки достигнуто не было. Со стороны противовоспалительного ИЛ-10 наблюдалось падение его концентрации в плазме крови крыс на срок 12 ч от момента введения камер со стафилококком. Далее уровень ИЛ-10 увеличивался, максимальное значение регистрировалось через 2 суток от начала воспаления. В дальнейшие сроки воспалительного процесса, вплоть до 5 суток, концентрация этого цитокина падала. С 12 часов от начала воспалительного процесса оба исследуемых нами цитокина, ИЛ-1 и ИЛ-10, имели схожую динамику: максимум концентраций в плазме крови через 2 суток с дальнейшим снижением их показателей. Можно предположить, что одновременный пик концентраций ИЛ-1 и ИЛ-10 (г=0,7; р<0,05) связан с цитотоксическим действием факторов вирулентности стафилококка на фагоцитирующие клетки. В процессе повреждения и лизиса нейтрофилов и макрофагов под действием бактериальных токсинов, по-видимому, происходит параллельный выброс ими провоспалительно-го ИЛ-1 и противовоспалительного ИЛ-10.
В модели микробного стафилококкового воспаления нами было отмечено снижение концентрации кортизола в плазме крови экспериментальных животных, по отношению к исходным контрольным показателям, на протяжении всех 5 суток его определения (р<0,05). Только на срок 2 суток от начала воспалительного процесса наблюдался незначительный подъем данного глюкокор-тикоида практически до фонового значения. Из литературных данных известно, что ИЛ-1р, вырабатываемый нейтрофилами и макрофагами, стимулирует образование глюкокортикоидов в организме [1,4,15]. Через 2 суток от момента введения камер со стафилококком у экспериментальных крыс наблюдался максимальный уровень ИЛ-1Р в плазме крови, который, по-видимому, оказал небольшой стимулирующий эффект на выработку кортизола (г=0,3; р<0,05). В дальнейшие сроки воспалительного процесса наблюдалось одновременное снижение в плазме крови концентраций кортизола, ИЛ-ф и ИЛ-10. Можно сделать вывод, что повреждающее дей-
ствие факторов вирулентности 5. аытеыз на фагоцитирующие клетки опосредованно угнетающе влияет и на продукцию кортизола.
У экспериментальных животных со стафилококковым воспалительным процессом нами наблюдалась максимальная концентрация в плазме крови тироксина через 12 ч от начала воспаления, что совпадало на этот срок с минимальными концентрациями ИЛ-10 (г=-0,1; р<0,05) и кортизола (г=-0,9; р<0,05). Далее следовало резкое падение уровня тироксина в плазме крови на фоне максимальных концентраций ИЛ-1р, ИЛ-10, кортизола. До 5 суток наблюдения микробного воспаления у крыс регистрировалась разнонаправленная динамика со стороны этих биологически активных веществ: содержание тироксина в плазме крови повышалось, тогда как кортизол и интерлейкины убывали. Изменения концентраций свободного тетрайодтиронина имели аналогичный характер, что и у тироксина, но колебания были менее выраженными. Исходя из полученных нами результатов, можно предположить, что ключевой противовоспалительный цитокин ИЛ-10 влияет на уровень тирео-идных гормонов: чем выше ИЛ-10 в плазме крови, тем ниже уровень тироксина и свободного тетрайодтирони-на. Также нами выявлена обратная взаимосвязь между концентрациями в плазме крови кортизола и тиреоид-ных гормонов: при снижении уровня кортизола в крови, содержание гормонов щитовидной железы повышалось, - что соответствует данным литературы (табл. 1).
Таким образом, по нашему мнению, при стафило-
кокковом воспалении происходит нарушение эффективности и преемственности между про- и противовоспалительными регуляторными механизмами, что способствует формированию неполноценного затяжного воспалительного ответа.
Нами установлено, что у животных с микробным воспалением, вызванным имплантацией камер со стафилококком на фоне введения полиоксидония, лейкоцитарная фаза воспаления протекала в течение 5 суток, в отличие от стафилококкового процесса.
Максимальная толщина лейкоцитарного вала регистрировалась раньше, чем при стафилококковом воспалении, на срок 1 сутки и составляла 339,6±69,6 мкм. На этот же срок наблюдалась максимальная плотность клеток в вале-26,6±1,7 на 1000 мкм2. Среди клеточных форм преобладали нейтрофилы, которые интенсивно фагоцитировали фрагменты разрушенных тканей, клетки стафилококка. Их фагоцитарная активность была выше, чем в серии с микробным воспалением (ФЧ-8-10 микробных тел на клетку; ФИ-70-75% (р<0,05)). В периферической зоне очага воспаления наблюдалась значительная сосудистая реакция подкожной соединительной ткани: вазодилатация, полнокровие сосудов, диапедез и периваскулярная инфильтрация лейкоцитов, среди которых вначале преобладали нейтрофилы, а затем - моноциты. В этой же зоне регистрировалось незначительное количество малодифференцированных фибробластов. Затем до 5 суток от начала воспаления в лейкоцитарном вале происходил незавершенный фагоцитоз нейтрофилов, их массовая гибель и, начиная с 5 суток, в очаге воспаления преобладали макрофаги, которые сменяли нейтрофилы и являлись основными
фагоцитирующими клетками. Макрофаги эффективно переваривали нейтрофильный детрит и клетки стафилококка. В периферической зоне очага воспаления сосудистая реакция снижалась, среди клеточных форм преобладали моноциты и малодифференцированные фибробласты. Обращало на себя внимание усиление микровезикулярного транспорта через эндотелиоциты микрососудов, по сравнению с картиной, наблюдавшейся при микробном воспалении. К 15 суткам от момента введения камер макрофаги полностью очистили зону повреждения от стафилококка, нейтрофильного детрита, девитализированных тканей, что позволило фи-бробластам эффективно формировать соединительнотканную капсулу. Фибробластическая фаза воспаления началась с 3 суток, когда вокруг камер по периферии клеточного вала появилась тонкая фибробластическая капсула, состоящая из 3-4 слоев параллельно ориентированных клеток, начинающих синтезировать глико-заминогликаны и коллаген. Капсула закономерно развивалась, достигнув максимальной толщины на 10 сутки (318,3±46,2 мкм) с числом слоев фибробластов 7-8. Большинство фибробластов интенсивно синтезировало компоненты соединительной ткани, признаков острого воспаления не наблюдалось. Начиная с 10 суток, происходило уплотнение фибробластической капсулы, уменьшение ее толщины до 208±24 мкм, снижение синтеза коллагена, трансформация фибробластов в фиброциты, образование новых капилляров.
При воспроизведении у экспериментальных крыс стафилококкового воспаления на фоне введения полиоксидония нами был зарегистрирован пик концентрации провоспалительного ИЛ-1^ на срок 1 сутки от начала процесса, при этом значение его было ниже, чем в серии с микробным воспалительным процессом (р<0,05), в последующие сроки воспаления уровень ИЛ-1в снижался. Можно предположить, что более низкий уровень провоспалительного цитокина является результатом протективного эффекта полиоксидония на фагоцитирующие клетки в отношении токсинов стафилококка, которые вызывают чрезмерную активацию и цитолиз этих клеток с выбросом достаточно больших концентраций ИЛ-ф. Со стороны противовоспалительного ИЛ-10 нами была зарегистрирована следующая картина: через 12 ч после имплантации диффузионных камер крысам наблюдался подъем уровня ИЛ-10 в плазме крови, по сравнению с исходными показателями, в отличие от стафилококкового воспаления (р<0,05), где на этот срок регистрировалось снижение ИЛ-10 в крови. Через 1 сутки от начала микробного воспаления на фоне введения полиоксидония концентрация ИЛ-10 в плазме крови снижалась, что соответствовало максимальному значению провоспалительно-го ИЛ-1^. Далее следовало резкое повышение уровня ИЛ-10 (пик концентрации-на 2 сутки) с последующим медленным уменьшением его значения, но, вплоть до 5 суток воспалительного процесса, ИЛ-10 сохранял высокие цифры концентрации. Исходя из данных литературы о том, что подъем уровня ИЛ-10 в первые сутки патологического процесса может свидетельствовать о благоприятном течении и исходе, а невозможность определения или низкое его содержание в динамике процесса является показателем недостаточности защитных систем организма [5], можно предположить, что полиоксидоний активирует продукцию и оптимизирует сроки выработки, а также динамику накопления противовоспалительного ИЛ-10.
В модели микробного воспаления на фоне введения полиоксидония нами регистрировалась максимальная концентрация в плазме крови кортизола через 1 сутки от начала процесса, что соответствовало пику провос-палительного ИЛ-1^ (г=0,6; р<0,05) и падению уровня противовоспалительного ИЛ-10 (г=-0,8; р<0,05) на этот срок. Далее имелась некоторая взаимосвязь между со-
Таблица 1
Концентрация ИЛ-1р, ИЛ-10, кортизола, тироксина в плазме крови крыс при стафилококковом воспалении (п=60)
Срок воспаления Концентрация в плазме крови
ИЛ-10, пг/мл ИЛ-10, пг/мл Кортизол, нмоль/л Тироксин, нмоль/л Свободный тироксин, пкмоль/л
фон 0 22,9±4,3 37,2±3,2 73,7±16,7 12,4±2,6
12 часов 5,6±0,9 4,4±1,01 29,4±3,8 90,9±16,5 15±1,2
1 сутки 11,9±1,9 23±6,9 35,1±4,8 78,3±12,9 15,9±1,5
2 сутки 28,9±1,7 50,6±5,9 36,6±10 51,4±11,3 11,5±1,7
3 сутки 7,8±1,6 27,8±7,4 19,9±5,9 70,7±12,6 12,8±2,1
5 сутки 1,1±0,3 23,7±6,3 26,6±2,9 81,9±7 13,9±1,4
держанием кортизола и ИЛ-10: при повышении уровня цитокина концентрация гормона снижалась и, наоборот, что подтверждается проведенным нами корреляционным анализом между этими показателями. Можно предположить, что синтез этих противовоспалительных
биологически активных веществ находится в противоположной зависимости. При использовании полиокси-дония концентрация кортизола в плазме крови экспериментальных крыс повышалась достаточно значительно по сравнению с фоновыми показателями и уровнями, полученными в стафилококковой серии воспаления (р<0,05). По-видимому, стимулирующее действие иммуномодулятора на фагоциты опосредованно привело к
усилению продукции кортизола, которая была угнетена в модели микробного воспаления без применения по-лиоксидония. Уровни тироксина, свободного тироксина в плазме крови животных этой серии практически не отличались от фоновых показателей (табл. 2).
Таблица 2 Следовательно, можно предположить, что
Таблица 2 при микробном воспалении токсины стафилококка привели к хронизации процесса, разрушив системы функциональных связей с формированием патологической функциональной системы хронического воспаления. Корректирующее действие полиоксидония на функции клеток и регуляторные системы в очаге воспаления восстановило часть функциональных связей, приблизив их к «норме», что предупредило механизмы хронизации воспаления и оптимизировало его течение и исход. Несмотря на то, что токсины стафилококка, действуя на гормоны, интерлейкины и клетки очага воспаления, приводили к затягиванию всех фаз воспаления, по сравнению с асептическим воспалением, полиоксидоний увеличил фагоцитарную активность лейкоцитов, скорость их миграции в очаг воспаления, синтез коллагена фибро-бластами, взаимодействие клеток в очаге воспаления, снизил выработку ИЛ-1р, активировал синтез ИЛ-10, кортизола и, следовательно, уменьшил время течения фаз процесса и воспаления в целом, препятствуя хро-низации и генерализации воспаления.
Концентрация ИЛ-1р, ИЛ-10, кортизола, тироксина в плазме крови крыс при стафилококковом воспалении с коррекцией полиоксидонием
(п=60)
Срок воспаления Концентрация в плазме крови
т § s с ИЛ-10, пг/мл Кортизол, нмоль/л Тироксин, нмоль/л Свободный тироксин, пкмоль/л
фон 0 22,9±4,3 37,2±3,2 73,7±16,7 12,4±2,6
12 часов 9,4±3 41,1±8,4 55,9±12,9 68,8±18,8 12,8±3,3
1 сутки 21,2±2,8 31,3±6,7 64,6±13,6 68,6±17,3 12,7±3,1
2 сутки 16,3±1,6 84,4±24,8 42±11,5 75,2±15 11,1±1,5
3 сутки 11±1,5 64,8±17,8 46,8±9,8 71±8,8 12±1,1
5 сутки 5,7±0,9 56,1±12,2 36,3±10,8 39,9±9,6 14,5±4
ЛИТЕРАТУРА
1. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюл. эксперим. биол и мед.
- 2001. - Т. 131. № 1. - С.22-33.
2. Белобородов В.Б., Митрохин С.Д. Стафилококковые инфекции // Consilium medicum. - 2003. - Т. 5. №1. - С.21-34.
3. Варюшина Е.А., Москаленко В.В., Симбирцев А.С. и др. Ранозаживляющее и местное иммуностимулирующее действие рекомбинантного IL-1ß человека при применении у больных с длительно незаживающими ранами и трофическими язвами // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6. №2.
- С.54-62.
4. Василенко А.М., Захарова Л.А. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета // Усп. совр. биол. - 2000. - Т. 120. № 2. - С.174-189.
5. Жданов Г.Н. О связи течения ишемического инсульта головного мозга с содержанием интерлейкина-10 в сыворотке крови больных // Иммунология. - 2006. - №1. - С.26-27.
6. Ильина Н.И., Гудима Г.О. Воспаление и иммунитет в общеклинической практике. Общая концепция // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4. №3. - С.42-44.
7. Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В. и др. Возможности использования полиоксидония в лечении больных миомой матки // Иммунология. - 2005. - №4. - С.225-228.
8. Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. №1. - С.38-45.
9. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др.
Полиоксидоний - иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клин. иммунол. - 1999. - №3. - С.7-12.
10. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др.
Полиоксидоний - препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия // Иммунология. - 2000. - №5. - С.24-28.
11. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М.
Иммуномодулятор полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. №3. - С.41-47.
12. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные ме-
тоды. - М.: Изд-во РАМН, 2000. - 52 с.
13. Рабинович О.Ф., Рабинович И.М., Разживина Н.В. Эффективность применения полиоксидония в комплексном лечении герпетических поражений ротовой полости // Иммунология. - 2005. - №4. - С.211-214.
14. Сабирова Е.В., Гординская Н.А., Абрамова Н.В. и др. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus spp., выделенных в ожоговом центре в 2002 -2008 гг. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотерапия.
- 2010. - Т. 12. №1. - С.77-81.
15. Сибиряк С.В. Цитокины как регуляторы цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2. №2.
- С.12-21.
16. Спрейс И.Ф., Алферова М.А., Михалевич И.М. и др. Основы прикладной статистики (использование Excel и Statistica в медицинских исследованиях): учебное пособие. -Иркутск: ИГИУВ, 2006. - 71 с.
17. Тузанкина И.А., Филимонкова Н.Н., Бердникова Э.Р. Применение полиоксидония в терапии вульгарного псориаза // Иммунология. - 2005. - №4. - С.239-243.
18. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология.
- 2000. - №5. - С.4-7.
19. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. - 1998. - №2.- С.9-13.
20. Bartlett A.H., Foster T.J., Hayashida A., et al. CEB1-Toxin facilitates the generation of CXC-chemokine gradients and stimulates neutrophil homing in Staphylococcus aureus pneumonia // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 198. №10. - P.1529-1535.
21. Cunnion K.M., Lee J.C., Frank M.M. Capsule production and growth phase influence binding of complement to Staphylococcus aureus // Infect Immune. - 2001. - Vol. 69. -P.6796-6803.
22. Dinges M.M., Orwin P.M., Schlievert P.M. Exotoxins of Staphylococcus aureus // Clinical Microbiology Reviews. - 2000.
- Vol. 13. №1. - P. 16-34.
23. Torres V.J., Attia A.S., Mason W.J., et al. Staphylococcus aureus fur regulates the expression of virulence factors that contribute to the pathogenesis of pneumonia // Infection and Immunity.
- 2010. - Vol. 78. №4. - P.1618-1628.
Информация об авторах: 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, ИГМУ кафедра патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии, тел. (3952) 240765, e-mail: swetlannik@rambler.ru, Серебренникова Светлана Николаевна - ассистент; Семинский Игорь Жанович - заведующий кафедрой, д.м.н., профессор, e-mail: igorsemin59@mail.ru; Клименков Игорь Викторович - старший научный сотрудник, к.б.н., доцент, 664033, г. Иркутск, ул. Улан-Баторская, 3, ЛИН СО РАН, тел. (3952) 423280, e-mail: iklimen@mail.ru; Семенов Николай Владимирович - старший преподаватель, к.м.н., доцент.
