CC BY
52
УДК 575.224.2
Дегнера Е.А., Зуева В.Н., Хохлова Д.В.
Студентки 5 курса факультета медико-профилактического дела и медицинской биохимии ФГБОУ ВО СГМУ,
г. Архангельск, РФ Научный руководитель: Шабалина И. А. кандидат биологических наук, доцент ФГБОУ ВО СГМУ
г. Архангельск, РФ
ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ EDN1 (^5370), EDNRA (^6842241), EDNRB (^5351)
НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Аннотация
Система эндотелина-1 играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и функционировании сердечно-сосудистой системы в целом. Многочисленные исследования доказали взаимосвязь полиморфных вариантов генов системы эндотелина-1, вовлеченных в регуляцию деятельности сердечнососудистой системы. Изучение этих полиморфизмов является перспективным направлением, целью которого является ранняя диагностика и профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Цель данного обзора: рассмотреть влияние полиморфизмов генов EDN1 (^5370), EDNRA (^6842241), EDNRB (^5351) на сердечно-сосудистую систему.
Ключевые слова
Эндотелин, рецепторы эндотелина А и В, полиморфизм, сердечно-сосудистые заболевания.
Введение
Система эндотелина-1 представлена тремя компонентами: эндотелином-1 (ЕТ-1), набором ферментов, участвующих в его синтезе, и рядом рецепторов к данному лиганду.
ЕТ-1 представляет собой бициклический полипептид, состоящий из 21 аминокислот, и является наиболее распространенной изоформой эндотелина. Подавляющая часть ЕТ-1 продуцируется эндотелиальными клетками, однако, участие в его образовании принимают также астроциты, нейроны, гепатоциты, мезангиоциты, эндотелиоциты молочных желез, тканевые базофилы, клетки эндометрия и клетки Сертоли [13].
Синтез ЕТ-1 осуществляется в несколько этапов. В результате транскрипции гена эндотелина-1 (EDN1) образуется иРНК, из которой в ходе трансляции синтезируется препроэндотелин-1, состоящий из 212 аминокислот. Данный полипептид под действием протеиновой конвертазы фуринового типа подвергается протеолизу, что приводит к образованию проэндотелина-1, известному также как Big-эндотелин (38 аминокислотных остатков). На завершающем этапе Big-эндотелин, который является неактивным промежуточным продуктом, при участии эндотелин превращающего фермента (ЕСЕ) расщепляется до активного эндотелина-1 [14, 15].
В регуляции синтеза ЕТ-1 принимает участие ряд факторов. Гипоксия, ишемия, гемодинамическая перегрузка, гипергликемия, гиперлипидемия и др. усиливают продукцию полипептида на транскрипционном уровне, в то время как оксид азота, простациклин, эстрогены, предсердный натрийуретический пептид угнетают его образование [13].
Ген человека, кодирующий информацию о предшественнике эндотелина-1 (EDN1), локализован в коротком плече 6-ой хромосомы (6р23-23). Длина EDN1 составляет 6.836 нуклеотидов, а в его структуре
выделяют 5 экзонов и 4 промежуточные области [15].
На данный момент одним из изученных полиморфизмов гена EDN1 является rs5370, представляющим собой однонуклеотидную замену гуанина на тимин (G>T) в 5665-ом нуклеотиде 5 экзона, что приводит к замене лизина на аспарагин (Lys ^ Asn) в 198 кодоне аминокислотной последовательности.
Немаловажным компонентом системы эндотелина-1 являются рецепторы ЕТ, которые подразделяются на два типа: А и В. Большая часть рецепторов ЕТ типа А расположена в гладкомышечных клетках сосудов, однако также они локализованы в кардиомиоцитах и др. органах. Через указанные рецепторы реализуется вазоконстрикция и гипертрофия гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов [13].
Ген рецептора ЕТ типа А расположен в длинном плече 4 хромосомы (4q31.22-q31.23). Его полиморфизм rs6842241 представляет собой однонуклеотидную замену цитозина на аденини (С>А) [17].
Рецепторы ЕТ типа В подразделяются на В1 и В2. Рецепторы типа В1 обнаруживаются в эндотелиальных клетках сосудов, в то время как рецепторы типа В2 присутствуют в гладкой мускулатуре. Активация эндотелиальных рецепторов В типа способствует высвобождению из эндотелия вазорелаксирующих веществ (оксида азота, адреномедуллина, предсердного натрийуретического пептида и простациклина) [13].
Ген рецептора ЕТ типа В локализован в длинном плече 13 хромосомы (13q22.3), а один из его полиморфизмов (rs5351) представляет собой однонуклеотидную замену тимина на цитозин (Т>С) или на гуанин ^>G) [18].
Связь полиморфизма гена EDN1 (rs5370) с патологией сердца
Взятые за основу исследования ассоциируют полиморфизм гена EDN1 (rs5370) с ишемической болезнью сердца (ИБС). В работе было показано, что генотип TT увеличивал риск развития ИБС в 8,818 раза [4]. Аналогичные результаты были получены для пациентов с раним началом ИБС: аллель Т была связана с повышенным риском развития данного заболевания сердца [5]. В статье также было установлено, что гомозиготный носитель ТТ способствует более высокой распространенности ИБС. [6].
Далее были рассмотрены работы, в ходе которых изучалась роль вариации гена ЕТ-1 в гипертрофии левого желудочка. В исследовании было показано, что вариация гена ЕТ-1, в частности гомозиготность по аллелю Т (ТТ), связана с риском развития гипертрофии сердца [7]. В следующем исследовании были получены схожие результаты: у носителей генотипа Asn198Asn (TT) масса ЛЖ и гипертрофия ЛЖ выше, чем у носителей генотипа GG и GT. Здесь же была выявлена и другая зависимость: ИМТ и ИМТ ЛЖ (гипертрофия ЛЖ) у пациентов с ожирением выше, чем у людей с нормальной и повышенной массой тела [8].
Связь полиморфизмов генов EDN1 (rs5370), EDNRA (rs6842241), EDNRB (rs5351) с артериальной гипертензией
Имеется обилие исследований, касающихся роли полиморфизмов системы эндотелина-1 в возникновении артериальной гипертензии. В исследовании было рассмотрено влияние полиморфизм гена EDN1 (rs5370) на группу пациентов с артериальной гипертензией [9]. Показано, что носители минорного аллеля (Asn/Asn) имеют риск развития артериальной гипертензии в 1,7, а гомозиготы Asn/Asn в 3,9 раза выше, чем люди с генотипом Lys/Lys. Кроме того, курящие пациенты с генотипами Lys/Asn и Asn/Asn имеют риск развития артериальной гипертензии в 2,6, а гомозиготы минорного аллеля (Asn/Asn) в 7,3 раза выше, чем гомозиготы Lys/Lys.
В рамках исследования лиц с ревматоидным артритом анализ выявил трехкратное увеличение шансов возникновении гипертензии у гомозигот rs5370 TT по сравнению с гомозиготами GG [10].
В ряде статей было доказано влияние гена ЕТ-1 на повышение артериального давления у людей с
избыточной массой тела. Например, в исследовании аллель Т гена ЕТ-1 был связан с повышением артериального давления у лиц с избыточным весом (индекс массы тела >/=26 кг/м2), в то время как у лиц с нормальным весом (индекс массы тела < 26 кг/м2) значимого эффекта не наблюдалось [11]. Такие же результаты были получены и в другом исследовании: в японской популяции аллель Т так же оказывает доминирующее влияние на повышение АД лиц с избыточной массой тела [12].
В исследовании генотип EDNRA*AM (rs6842241) встречался с большей частотой в группе пациентов с первичной гипертензией, нежели в контрольной группе (8,25% против 2,23%, р = 0,006). Показатель относительного риска по данному генотипу составил 3,94, что свидетельствует о наличии предрасположенности к первичной гипертензии. В этом же исследовании была выявлена связь между генотипом G/G гена EDNRB (rs5351), что позволило считать его предрасполагающим к развитию первичной гипертензии (показатель относительного риска 3,13) [16].
Влияние полиморфизмов генов EDN1 (rsS37G), EDNRB (rs5351) на физическую активность
Имеется ряд статей, демонстрирующих взаимосвязь между полиморфизмами генов системы ЕТ-1 и уровнем физической активности.
Так в исследовании, направленном на выявлении ассоциации между rs5370 и физической подготовкой на фенотипы артериального давления в 2 группах (HERITAGE и HYPGENE), установлено, что минорный аллель Т связан с менее благоприятным исходом артериального давления. При этом, в группе HYPGENE у испытуемых, обладающих низкой физической активностью, данный аллель связан с 2-кратным риском гипертензии по сравнению с гомозиготами по дикому аллелю (G/G), в то время как у людей с высоким уровнем физической подготовки данного эффекта не наблюдалось [1].
Более того, исследования спортсменов показали, что повышенный уровень ЕТ-1 в крови благоприятствует наращиванию мышечной массы и формированию «спортивного сердца», следовательно, полиморфизмы гена EDN1 (rs5370) могут быть связаны с формированием «спортивного фенотипа». По результатам распределения генотипов по гену ЕТ-1 среди спортсменов, а также их сравнению с контрольной группой обнаружено следующее: полиморфный аллель Т ассоциирован с предрасположенностью к наращиванию мышечной массы [2].
В другом исследовании, посвященному влиянию генетических полиморфизмов, связанных с ЕТ (в частности rs5351), и регулярных физических упражнений на возрастную артериальную жесткость, удалось установить, что SNP генов, кодирующих рецепторы эндотелина (в т.ч. рецептор эндотелина типа В), способствуют разнообразным возрастным изменениям артериальной жесткости: субъекты с генотипом GG обладают большим увеличением скорости пульсовой волны плечевого сустава (baPWV), чем лица с иным генотипом (AA и AG). Однако также исследователи установили, что регулярные физические нагрузки ослабляют возрастную артериальную жесткость независимо от полиморфизмов генов, связанных с ET [3].
Заключение
Рассмотренные статьи указывают на взаимосвязь между полиморфизмами генов EDN1 (rs5370), EDNRA (rs6842241), EDNRB (rs5351) и сердечно-сосудистой системой, однако требуется провести еще ряд исследований, чтобы удостовериться в полученных результатах и описать механизмы того, как вариабельность данных генов определяет предрасположенность к развитию разных сердечно-сосудистых патологий.
Список использованной литературы:
1. Tuomo Rankinen 1, Timothy Church, Treva Rice, Nathan Markward, Arthur S Leon, Dabeeru C Rao, James S Skinner, Steven N Blair, Claude Bouchard. Effect of endothelin 1 genotype on blood pressure is dependent on physical activity or fitness levels // Hypertension. 2007 Dec;50(6):1120-5.
2. Бутенко А.И., Шкурат Т.П. Способ выявления предрасположенности к длительным физическим нагрузкам //Патент НИИ биологии Южного федерального университета. 27.11.2012 Бюл. № 33
3. Jun Sugawara, Tsubasa Tomoto, Naohiro Noda, Satoko Matsukura, Kazuya Tsukagoshi, Koichiro Hayashi,
Mutsuko Hieda, Seiji Maeda. Effects of endothelin-related gene polymorphisms and aerobic exercise habit on age-related arterial stiffening: a 10-yr longitudinal study//Journal of applied physiology, 201B Feb 1,•124(2):312-320.
4. Syed Kashif Nawaz, Memoona Yousaf, Asima Rani, Najma Arshad and Muhammad Arshad. Endothelin 1 gene variant rs5370 and risk of coronary artery disease in the local population of Pakistan, a case-control study // Pure Appl. Biol., 10(4):1427-1435, December, 2021
5. Guosheng Tu, Zhengxu Fang, Yu Zhao, Qinghua Wu. Association of +13BI/D and Lys19BAsn Polymorphisms in the Endothelin-1 Gene with Early Onset of Coronary Artery Disease among the Chinese Han Population II Med Sci Monit. 2020 Jun 5,• 26:e921542.
6. Aron Frederik Popov, Egbert Godehard Schulz, Jose Hinz, Jan Dieter Schmitto, Ralf Seipelt, Michael Johann Koziolek, Albert Rosenberger, Friedrich Albert Schoendube, Gerhard Anton Müller. Impact of endothelin-1 Lys19BAsn polymorphism on coronary artery disease and endorgan damage in hypertensives // Coron Artery Dis. 200B Nov,•19(7):429-34.
7. M.G. Castro, F. Rodríguez-Pascual, N. Magán-Marchal, J.R. Reguero, C. Alonso-Montes, C. Morís, V. Alvarez, S. Lamas, E. Coto. Screening of the endothelin1 gene (EDN1) in a cohort of patients with essential left ventricular hypertrophy // Ann Hum Genet. 2007 Sep^1(Pt 5):601-10.
B. Yulia O Smiianova, Liudmyla N Prystupa, Olha M Chernatska, Yurii V Smiianov. Indicators of left ventricle hypertrophy in patients with arterial hypertension combined with obesity and their interconnection with polymorphism of lys19Basn genе of endothelin-1// Wiad Lek. 2020,•73(5):972-977.
9. Yulia O Smiianova, Liudmyla N Prystupa, Viktoriia Yu Harbuzova, Yelizaveta A Harbuzova. The association of LYS19BASN -polymorphism of endothelin-1 gene (EDN1) with development of arterial hypertension in ukrainian population // Wiad Lek. 2019,•72(4):568-574.
10. Vasileios F. Panoulas,Karen M. J. DougIas,Жаклин П. Смит^Ыск Taffé,Отделение ревматологии Антониоса Ставропулоса-Калиноглу,Tracey E. Toms. Polymorphisms of the Endothelin-1 Gene Associate with Hypertension in Patients with Rheumatoid Arthritis // Journal of Endothelial Cell Research. Volume 15, 200B -Issue 4.
11. Laurence Tiret, Odette Poirier, Vincent Hallet, Theresa A. McDonagh, Caroline Morrison, John J. V. McMurray, Henry J. Dargie, Dominique Arveiler, Jean-Bernard Ruidavets, Gérald Luc, Alun Evans and François Cambien See fewer authors. The Lys19BAsn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people // Hypertension. 1999 May,•33(5):1169-74.
12. T Asai 1, T Ohkubo, T Katsuya, J Higaki, Y Fu, M Fukuda, A Hozawa, M Matsubara, H Kitaoka, I Tsuji, T Araki, H Satoh, S Hisamichi, Y Imai, T Ogihara. Endothelin-1 gene variant associates with blood pressure in obese Japanese subjects: the Ohasama Study // Hypertension. 2001 Dec 1,•38(6):1321-4.
13. Алиева А. M., Чиркова H. H., Пинчук T. В., Андреева О. H., Пивоваров В. Ю. Эндотелины и сердечнососудистая патология// Российский кардиологический журнал 2014, 11 (115): 83-B7
14. Lisa R. Stow, Mollie E. Jacobs, Charles S. Wingo, Brian D. Cain. Endothelin-1 gene regulation// The faseb journal. Volume 25, 2011 - Issue1
15. Musa Ahmed, Abir Rghigh. Polymorphism in Endothelin-1 Gene: An Overview// Current Clinical Pharmacology 2016,•11(3):191-210.
16. Полиморфизм генов системы эндотелина-1 и риск эссенциальной гипертензии. Юмашева Я.Р., Hасибуллин T^., Имаева Г.Х. // Медицинская генетика. 2015г.
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs6B42241 (дата обращения: 04.04.22) 1B. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs5351 (дата обращения: 04.04.22)
© Дегнера EA, Зуева В.^, Хохлова Д.В., 2022
