CC BY
18© Коллектив авторов, 2014 УДК 616.831-005.4-036.86-092:[612.6.05:577.21
ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА VAL66MET BDNF НА СОДЕРЖАНИЕ МОЗГОВОГО НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ ВЫПОЛНЕНИЯ ТЕСТА РАВЕНА У БОЛЬНЫХ С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ИНСУЛЬТА
В.Б. Вильянов1, доктор медицинских наук, профессор, А.Ю. Ременник2, кандидат медицинских наук, Г.Н. Кобозев1, кандидат медицинских наук, И.Ю. Орлов2, А.В. Кудряшов2, Ю.Б. Телышева2, кандидат медицинских наук
1Московский НИИ психиатрии Минздрава России, Российская Федерация, 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3; 2Центр патологии речи и нейрореабилитации, Российская Федерация, 109240, г. Москва, ул. Николоямская, д. 20 E-mail: vilianov1@mail.ru
Введение. Изучение влияния молекулярно-генетической предиспозиции на прогноз нейрореабилитации больных с последствиями инсульта имеет важное научное и практическое значение.
Цель исследования. Определение влияния аллельного полиморфизма Val66Met BDNF на динамику показателей когнитивного функционирования и содержания мозгового нейротрофического фактора в периферической крови больных, перенесших инсульт.
Материал и методы. Под наблюдением находились 186 больных с последствиями инсульта. Аллельный полиморфизм определялся с помощью метода полимеразной цепной реакции. Генотип Met- (ValVal) был выявлен у 140 из них (75,3%), Met+ (Val/Met+ MetMet) — у 46 (24,7%). В зависимости от длительности заболевания испытуемые были разделены на 4 группы: менее 1 года; от
1 года до 2лет; 2 — 3 года; 4 и более лет.
Результаты. Средние показатели содержания BDNF, определяемого с помощью метода иммуноферментного анализа, в сыворотке крови среди носителей генотипа Met- составили: 29,3±1,0; 25,2+1,6; 24,1+1,4 и 22,8+1,2 нг/мл; у больных с генотипом Met+ — соответственно 22,4+2,2; 25,4+1,7; 21,9+2,1 и 21,5+0,5 нг/мл. Средние показатели результативности выполнения теста Равена больных с генотипом Met- (оценка в баллах): 71,0+4,1; 86,0+4,8; 74,1+4,2 и 74,6+5,0 балла; в группе с генотипом Met+ — соответственно 69,3+6,6; 73,0+6,2; 77,0+4,3и 65,0+4,1 балла.
Заключение. Полученные данные позволяют предположить, что генотип Met— обеспечивает более высокие компенсаторные и адаптивные возможности ЦНСу больных с последствиями инсульта. Показана целесообразность комплексной оценки исследуемых параметров.
Ключевые слова: инсульт, гены, мозговой нейротрофический фактор, тест Равена
EFFECT OF VAL66MET BDNF ALLELIC POLYMORPHISM ON DYNAMICS OF THE BDNF SERUM LEVEL AND PERFORMANCEOF THE RAVEN'S TESTIN PATIENTS WITH STROKE V.B. Vilyanov1, A.Yu. Remennik2, G.N. Kobozev1, I.Yu. Orlov2, A.V. Kudryashov2, Y.B. Telisheva2
Moscow Research Institute of Psychiatry, Russian Federation, 107076, Moscow, Poteshnaya street, 3;
2Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation, Russian Federation, 109240, Moscow, Nikoloyamskaya street, 20
Introduction. Study of the influence of molecular and genetic predisposition to forecast neurorehabilitation patients with stroke is of great scientific and practical importance.
The aim of the study. Determining the impact of allelic polymorphism Val66Met BDNF on the dynamics of the cognitive functioning and maintenance of brain-derived neurotrophic factor in the peripheral blood of patients with stroke.
Methods. The sample included 186 patients with stroke, allelic polymorphism was determined by polymerase chain reaction. In 140 (75,3%) Met- (ValVal) genotype was detected, Met+ (Val/Met+ MetMet) — in 46 (24,7%). Depending on the duration of disease, subjects were divided into 4 groups - group 1: less than 1 year; group 2: from 1 to 2 years; group 3: from 2 to 4 years; group 4: 4 years or more.
Results. Averages content BDNF, determined by the method of enzyme-linked immunosorbent assay in the serum of patients with genotype Met was: 29,3+1,0 ng/ml; 25,2+1,6 ng/ml; 24,1+1,4 ng/ml, 22,8+1,2 ng/ml. In patients with Met+ genotype was: 22,4+2,2 ng/ ml; 25,4+1,7 ng/ml; 21,9+2,1 ng/ml; 21,5+0,5 ng/ml. Average Raven's test score in patients with Met— genotype (evaluation in points): 71,0+4,1; 86,0+4,8; 74,1+4,2; 74,6+5,0. In the Met+ group: 69,3+6,6; 73,0+6,2; 77,0+4,3; 65,0+4,1 ng/ml.
Conclusions. The data suggest that the Met genotype provides higher compensatory and adaptive capacities of central nervous system in patients with stroke. The integrated assessment of the studied parameters is needed.
Key words: stroke, genes, brain-derived neurotrophic factor, a Raven's test
BDNF принадлежит к семейству нейротрофинов, регулирующих выживаемость, дифференцировку и поддержание функций периферических и централь -ных нейронов, принимает участие в формировании
синаптической пластичности [7], возникновении долговременной потенциации, лежащей в основе клеточных механизмов памяти и обучения [10]. Особенно выражена экспрессия белка в префронтальной коре и
Молекулярная медицина
29
гиппокампе [6]. Полиморфизм гена BDNF Val66Met на участке rs 6265, обусловленный заменой гуанина (G) на аденин (A), влияет на регуляцию секреции зрелого белка BDNF [3]. С аллелем A (Met) связывают более низкий уровень сывороточного BDNF [5]. Аллель Met связана со снижением объема эпизодической памяти по тесту Векслера, а данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) указывали на уменьшение размеров гип-покампа и объема дорсолатеральной префронтальной коры [3, 8]. Аллель Met может является предиктором низких возможностей восстановления после субарах-ноидального кровоизлияния [9]. Содержание BDNF в крови отражает концентрацию в мозговой ткани [4].
Целью настоящего исследования было определение влияния аллельного полиморфизма Val66Met BDNF на динамику показателей когнитивного функционирования и содержания мозгового нейротро-фического фактора (МНФ) в периферической крови больных, перенесших инсульт.
Таблица 1
ОСНОВНЫЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ
Неврологические синдромы Количество пациентов, абс (%)
Афазия 158 (84,9)
Дизартрия 51 (27,4)
Правосторонний гемипарез 172 (92,4)
Правосторонняя гемигипестезия 96 (51,6)
Поражение черепных нервов 177 (95,2)
Псевдобульбарный синдром 67 (36,02)
Нарушение высших психических функций 124 (66,6)
Таблица 2
СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ
Сопутствующая патология Количество больных, абс. (%)
Заболевания сердечно-сосудистой системы Артериальная гипертензия ИБС, стенокардия покоя 1—11 ФК ИБС, постинфарктный кардиосклероз ИБС нарушения ритма и проводимости сердца Врожденные и приобретенные пороки сердца 183 (98,4) 9 (4,8) 30 (16,1) 40 (21,5) 8 (4,3)
Нарушения углеводного обмена 39 (21,0)
Заболевания мочеполовой системы 98 (52,7)
Заболевания органов дыхания 42 (22,6)
Заболевания желудочно-кишечного тракта 83 (44,6)
Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца, ФК — функциональный класс.
Задачи исследования включали:
1. Изучение динамики показателей содержания МНФ в периферической крови больных с различной продолжительностью заболевания.
2. Определение влияния длительности постинсультного периода на показатели когнитивного функционирования, оцениваемые по результативности выполнения теста Равена.
3. Изучение влияния аллельного полиморфизма Val66Met BDNF на указанные параметры.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под наблюдением находилось 186 больных с последствиями ишемического и геморрагического инсульта, получавших лечение в Центре патологии речи и нейро-реабилитации (Москва). Длительность заболевания (с момента инсульта) варьировала от полугода до 7 лет. У всех испытуемых был диагностирован инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии, сопровождавшийся типичными для данной патологии двигательными и психическими нарушениями, а также различными видами афазий. В табл. 1 представлена структура основных неврологических проявлений обследованных.
Характеристика сопутствующих заболеваний в исследуемой группе пациентов представлена в табл. 2.
Всем пациентам исследуемой группы проводилась медикаментозная терапия, направленная на коррекцию факторов риска развития повторного инсульта. В зависимости от типа перенесенного инсульта и наличия сопутствующих заболеваний пациенты получали антигипертензивную и антиаритмическую терапию, терапию антиагрегантами или антикоагулянтами. Осуществлялась коррекция углеводного и липидного обмена. Пациентам проводилось лечение вазоактивными и ноотропными препаратами. При необходимости к терапии добавляли миорелаксанты и противоэпилеп-тические средства. Данные об объеме и вариантах реабилитационных мероприятий представлены в табл. 3.
Материалом для генетического исследования была кровь пациентов, взятая из кубитальной вены. Аллельный полиморфизм определяли с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Выделение ДНК проводили на магнитном сепараторе нуклеиновых кислот Chemagic Prepito (AB BIS, Германия), регистрацию ПЦР — на амплификаторе ABI PRISM 7500. Распознавание аллелей осуществлялось с помощью праймеров TaqMan производства Applied Biosystems. Для определения полиморфизма Val66Met гена BDNF были использованы олигонуклетидные праймеры: 5 '-GAGGCTTGACATCATTGGCT-3' и 5' -CGTGTACAAGTCTGCGTCCT-3', соответственно, выделены аллели Val и Met, генотипы ValVal, ValMet и MetMet.
Содержание МНФ в сыворотке крови больных определяли методом иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре 3-го поколения Ридер — УНИПЛАН. Использован набор реактивов компании R&D systems (США). По рекомендации производителя реактивов белок определяли в сыворотке крови.
30
№2, 2°14 Молекулярная медицина
Обследование с помощью теста Равена (сокращенный вариант, 30 матриц, максимальное число баллов — 155) проводилось однократно в первые дни после поступления испытуемого в стационар. Выбор данной методики для получения интегративной оценки состояния когнитивных функций был обусловлен тем, что выявленные у большинства испытуемых выраженные нарушения речи ограничивали применение вербальных методов исследования интеллекта. Тест Равена является невербальным и поэтому рассматривается нами как наиболее приемлемый способ получения сопоставимых данных у больных с различными вариантами афазий. При решении включенных в текст заданий были задействованы 3 основные психические процессы: внимание, перцепция и мышление [1].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ SPSS 15.0.1. (2006) для Windows XP. Исходные данные в выборках имели нормальное распределение, в связи с чем средние значения в выборках проверялись по t-критерию Стью-дента. Различия считались достоверными при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Средние показатели результативности выполнения теста Равена и содержания BDNF в сыворотке крови в общей выборке исследуемых больных представлены в табл. 4.
Влияние длительности заболевания на указанные параметры изучали путем сравнительного анализа результатов обследования испытуемых, распределенных по следующим группам: с длительностью заболевания до 1 года, от 1 года до 2 лет, 2—3 года, 4 года и более. Данные о количестве больных в каждой группе приведены в табл. 5.
Таблица 3
ОБЪЕМ РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ, ПРОВОДИМЫХ У ПАЦИЕНТОВ
Мероприятия Количество пациентов, абс. (%)
Занятия с логопедом (индивидуальные и групповые) 186 (100)
Занятия с нейропсихологом 124 (66,7)
Эрготерапия 186 (100)
Лечебная физкультура (индивидуальные и групповые занятия, занятия на тренажерах) 175 (94,1)
Массаж 167 (89,8)
Оздоровительное плавание 67 (36,0)
Физиотерапевтические процедуры 145 (77,9)
Рефлексотерапия 28 (15,0)
Биологически обратная связь (тренинг) 96 (51,6)
Социальная помощь 186 (100)
Динамика изменения содержания МНФ в сыворотке крови в зависимости от длительности заболевания в общей выборке больных представлена в табл. 6.
Группы, характеризующие начальный и завершающий этапы наблюдения, значимо различались между собой по содержанию МНФ в крови. Наиболее высокие показатели результативности выполнения теста Равена установлены у пациентов из группы с длительностью заболевания от 1 года до 2 лет (различия по сравнению с показателями на начальном и завершающем периоде исследования статистически значимы; p<0,05).
Следующий этап исследования заключался в изучении влияния аллельного полиморфизма Val66Met BDNF на указанные показатели. (табл. 7). Генотип ValVal обозначен как Met-, а генотипы ValMet и MetMet объединены в группу Met+.
Таблица 4
РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ ВЫПОЛНЕНИЯ ТЕСТА РАВЕНА И СОДЕРЖАНИЕ ВБОТ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ В ОБЩЕЙ ВЫБОРКЕ ОБСЛЕДОВАННЫХ (п=186)
Показатель Результаты исследования
Результативность выполнения теста Равена, баллы 73,8±3,1
Среднее содержание BDNF в сыворотке крови, нг/мл 24,3±1,3
Таблица 5
КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ В ГРУППАХ С РАЗЛИЧНОЙ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Длительность заболевания, годы Количество больных, абс. (%)
До 1 50 (26,9)
1-2 45 (24,2)
3-4 46 (24,6)
4 и больше 45 (24,2)
Всего 186 (100,0)
Таблица 6
ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ВБОТ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И ПОКАЗАТЕЛИ ТЕСТА РАВЕНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Длительность заболевания, годы
Показатель до 1 (n=50) 1-2 (n=45) 2-3 (n=46) >4 (n=45)
Уровень BDNF, нг/мл 28,1±1,1* 25,3±1,6 23,3±1,3 22,4±1,0*
Тест Равена, баллы 70,6±3,7* 83,1±2,9* 75,2±2,7 71,3±3,3*
Примечание. Здесь и в табл. 7, 9 и 10: * — р<0,05.
В группе пациентов с генотипом Met средний показатель результативности выполнения теста Раве-на и содержание белка в крови было выше, чем среди
Таблица 7
ВЛИЯНИЕ АЛЛЕЛЬНОГО ПОЛИМОРФИЗМА VAL66MET BDNF НА ПОКАЗАТЕЛИ ТЕСТА РАВЕНА И СОДЕРЖАНИЕ МНФ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
Таблица 8
КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ С ИССЛЕДУЕМЫМИ ВАРИАНТАМИ ГЕНОТИПА В ПОДГРУППАХ С РАЗЛИЧНОЙ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таблица 9
ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ВБОТ (нг/мл) В СЫВОРОТКЕ КРОВИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ВАРИАНТА ГЕНОТИПА
Вариант Длительность заболевания, годы
генотипа до 1 1-2 3-4 >4
Met 29,3±1,0 25,2±1,6 24,1±1,4 22,8±1,2
Met+ 24,4±2,2 25,4±1,7 21,9±2,1 21,5±0,5
Рис. 1. Влияние генотипа на содержание ВБ^ (нг/мл) в сыворотке крови у больных с различной длительностью заболевания
испытуемых с генотипом Met+, но значимое различие было констатировано только при сравнении показателей содержания белка.
Для изучения влияния исследуемого полиморфизма на указанные параметры при различной продолжительности заболевания ранее выделенные группы больных были разделены в соответствии с полученными вариантами генотипа (Met- и Met+). Количество больных в каждой подгруппе приведено в табл. 8.
Количество испытуемых с генотипом Met+ значительно меньше, чем Met, что соответствует полученным данным о соотношении генотипов Met- и Met+ среди больных, перенесших ишемический или геморрагический инсульт [2].
Динамика изменения содержания МНФ в сыворотке крови в зависимости от длительности заболевания и варианта генотипа представлена в табл. 9 и на рис. 1.
Наиболее отчетливые различия получены при сопоставлении данных на начальном и завершающем этапах наблюдения. В группе испытуемых с генотипом Met различия между средними показателями BDNF, полученными в группах с длительностью заболевания до 1 года и более 4 лет статистически значимы (p<0,05). Можно отметить тот факт, что у больных с генотипом Met+ изначально уровень исследуемого нейротрофина был существенно ниже, чем у пациентов с генотипом Met при длительности заболевания 1—2 года уровень BDNF «догоняет» аналогичный показатель у пациентов с генотипом Met- (см. рис. 1). Общая тенденция к снижению содержания данного белка присутствует в обеих группах, но при генотипе Met- она выражена слабее.
Результаты исследования динамики результативности теста Равена в зависимости от длительности заболевания и варианта генотипа, представлены в табл. 10 и рис. 2.
На начальном этапе заболевания сравниваемые группы не различаются между собой по данному показателю, но в последующем у больных с генотипом Met- отмечен существенный рост результативности выполнения тестовых заданий, достигающий максимума при длительности заболевания от 1 года до 2 лет. При его продолжительности 3—4 года наблюдалось снижение средних показателей тестирования, в сроки >4 лет — стабилизация с невыраженной тенденцией к повышению (стадия «плато»). У больных с генотипом Met+ повышение результативности идет значительно медленнее, «пик» продуктивности приходится на этап 3—4 года, затем резко снижается без перехода на стадию «плато».
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ И ВЫВОДЫ
Проведенное исследование показало неодно -родность сравниваемых групп больных по показателям состояния когнитивных функций и содержанию МНФ в сыворотке крови, обусловленную влиянием аллельного полиморфизма Val66Met BDNF. Значимые различия получены как при сравнении показателей в
Показатель Вариант генотипа
Met- (n=140) Met+ (n=46)
Тест Равена, баллы 76,4±2,6 71,4±3,4
Содержание BDNF, нг/мл 25,8±0,8* 23,1±1,0*
Длительность заболевания, годы Количество больных, абс. (%)
группа Met+ группа Mer всего
До 1 38 (76,0) 12 (24,0) 50 (100)
1-2 34 (75,5) 11 (24,4) 45 (100)
2-4 34 (73,9) 12 (26,1) 46 (100)
>4 34 (75,5) 11 (24,5) 45 (100)
32
№2, 2014 Молекулярная медицина
группах, различавшихся только по характеру генотипа (Met- или Met+), так и в группах с различной продолжительностью заболевания.
Следует отметить тот факт, что у больных с генотипом Met- при продолжительности заболевания от 1 года до 2 лет повышение результативности выполнения теста Равена сопровождается снижением содержания BDNF в крови, а у больных с генотипом Met+, наоборот, повышением уровня белка. Это позволяет предположить, что генотип Met обеспечивает мобильное включение в противодействие процессу острой глутаматной эксайтотоксичности, развившемуся в результате ишемической атаки в момент инсульта, что способствует сохранению от повреждения большего количества нейронов. Это создает предпосылки для более полноценного восстановления высших психических функций, о чем свидетельствует динамика показателей теста Равена. Уже на 2-м году заболевания у этих больных когнитивные способности восстанавливаются до уровня, превышающего таковой в начале заболевания. В последующем данные показатели ухудшаются, возможно, под влиянием самого болезненного процесса или в силу других причин (например, из-за снижения социальной активности). Тем не менее последующий выход на стадию «плато» с более высоким, чем на начальном этапе заболевания, уровне, указывает на сохраняющиеся возможности адаптации. У больных с генотипом Met+ установлен низкий ресурс компенсации. Сопоставление динамики показателей теста Равена и уровня МНФ в крови дает основание полагать, что повышение содержания данного белка в сыворотке крови отражает состояние противодействия повреждению нейронов и активации системы их антиоксидантной защиты. Снижение концентрации BDNF в крови, сопровождающееся повышением показателей когнитивного функционирования, может указывать на нейротрофическую компенсацию повреждения нейронов. Если снижение концентрации данного белка происходит наряду с ухудшением показателей когнитивного функционирования, можно предположить истощение нейропро-тективной системы головного мозга.
Таблица 10
ВЛИЯНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ
ЗАБОЛЕВАНИЯ НА ПОКАЗАТЕЛИ ТЕСТА РАВЕНА (в баллах) У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГЕНОТИПА (M±m)
Вариант Продолжительность болезни, годы
генотипа до 1 1-2 3-4 >4
Met 71,0±4,1* 86,0±4,8* 74,1±4,2 74,6±5,0
Meet+ 69,3±6,6 73,0±6,2 77,0±4,3 65,0±4,1
Рис. 2. Влияние генотипа на показатели теста Равена при различной продолжительности заболевания
Исследуемый нами вариант аллельного полиморфизма определял возможности компенсации патологического процесса на всех изученных этапах его развития. Фактически исследуемые варианты генотипа определяли 2 различных сценария развития болезни. Полученные данные дают основание полагать, что комплексное изучение аллельного полиморфизма Уа166Ыв1 ВБЫЕ, содержания BDNF в крови и показателей когнитивного функционирования позволяет получить более точную и дифференцированную клиническую оценку состояния больных, определить оптимальные сроки реабилитации, периоды наибольшей ее результативности, способствует реализации принципов персонализированной терапии.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Близюк А.П. Компендиум методов нейропсихологического исследования. Методическое пособие. СПб.: Речь, 2005. 400 с.
[Blizyuk A.P. Compendium of methods for neuropsychological examination. Toolkit. -St.-Pb.: Speech, 2005. 400 (in Russian)]
2. Шкловский В.М., Вильянов В.Б., Фукалов Ю.А. и др. Полиморфизм Val66Met BDNF у больных с высоким риском летальности в результате инсульта и тяжелой черепно-мозговой травмы. Молекулярная медицина. 2013; 2: 46-50.
[Shklovsky V.M., Viljanov V.B., Fukalov Y.A., Remennik A.Y., Skipetrova L.A. Kobozev G.N., Orlov I.Y., Kudryashov A.V., Kokoreva M.E.. Val66Met BDNF polymorphism in patients with high risk of mortality due to stroke
and severe traumatic brain injury. Molecular Medicine. 2013; 2: 46-50 (in Russian)] Egan M., Kojima M., Callicott J. et al. The BDNF Val66Met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003; 112: 257-69. Klein A. et. all. Blood BDNF concentrations reflect brain-tissue BDNF levels across species. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2011; 14 (3): 347-53.
Ozan E. et al. The effect of depression, BDNF gene Val66Met polymorphism and gender on serum BDNF levels. Brain. Res. Bull. 2010; 81 (1): 61-5. Pezawas L., Verchinski B., Mattay V. et al. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and variation in
human cortical morphology. J. Neurosci. 2004; 24:10099-102.
7. Rose C. et al. From modulator to mediator: rapid effects of BDNF on ion channels. Bioessays. 2004; 26 (11): 1185-94.
8. Rybakowski J., Borkowska A., Czerski P. et al. Polymorphism of the brain-derived neu-rotrophic factor gene and performance on a cognitive prefrontal test in bipolar patients. Bipolar Disord. 2003; 5: 468-47.
9. Siironen J., Juvela S., Kanarek K. et al. The Met allele of the BDNF Val66Met polymorphism predicts poor outcome among survivors of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2007; 38 (10): 2858-60.
10. Terje L. The discovery of long-term potentiation. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2003; 358 (1432): 617-20.
