ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ IL-4 (C-590T), TNF-α (G-308A), PRSS1 (R122H), SPINK1 (N34S) И CFTR (DELF508C) НА СИСТЕМНЫЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ У БОЛЬНЫХ С ОТЁЧНЫМ ПАНКРЕАТИТОМ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

о

rN

vO rN

КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Оригинальные исследования

УДК 616.37-002-036.1:575.22

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ IL-4 (C-590T), TNF-a (G-308A), PRSS1 (R122H), SPINK1 (N34S) И CFTR (delF508C) НА СИСТЕМНЫЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ У БОЛЬНЫХ С ОТЁЧНЫМ ПАНКРЕАТИТОМ

С.И. Иващук, Л.П. Сидорчук

Кафедра семейной медицины Высшего Государственного Учебного Учреждения Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина

Резюме. Представлены результаты изучения показателей системного воспалительного ответа (IL-1 ß, IL-4, TNF-a и CRP) у больных с острым панкреатитом и обострением хронического панкреатита в зависимости от полиморфизма генов IL-4 (C-590T), TNF-a (G-308A), PRSS1 (R122H), SPINK1 (N34S) i CFTR (delF508C). Выявлена выраженная активация Th1 и Th2 звеньев иммунитета, обусловленная наследственно высокой продукцией TNF-a, IL-1ß и IL-4 у носителей С-аллели гена IL-4, NN-генотипа гена CFTR и GA-генотипа гена PRSS1. Системный воспалительный ответ у этих больных сопровождался цитотоксическими уровнями CRP, что достоверно превалировали у пациентов с СС-генотипом гена IL-4 на 19,05 % и 26,13 %, GG-генотипом гена TNF-a - в 7,95 раза, NN-генотипом гена CFTR - в 5,19 раза и у пациентов с гетерозиготным носительством GA гена PRSS1 - в 2,87 раза.

Ключевые слова: панкреатит, цитокины, полиморфизм, гены IL-4(C-590T), PRSS1 (R122H), TNF-a(G-308A), SPINK1(N34S), CFTR(delF508C).

ВВЕДЕНИЕ расположенности, таких, как ген синтеза катиониче-

Острый панкреатит (ОП) остаётся одним из наибо- ского трипсиногена (PRSS1), секреторного ингибитора

лее распространённых и довольно опасных заболе- трипсина (SPINK1), трансмембранного регуляторного

20 ваний органов брюшной полости. При этом, следует белка муковисцидоза (CFTR), однако механизмы, от-

отметить, что на течение и исход заболевания оказы- ветственные за развитие панкреатита, пока остают-

вают многие факторы, среди которых значительную ся не до конца выясненными [1, 2, 3, 4, 5]. Также, вне

роль играет и наследственность. К тому же, генетиче- внимания исследователей остаётся мощный механизм

ские исследования, проведённые в течение послед- вовлечения иммунной системы в патогенезе ОП и обо-

них десятилетий, определили несколько генов пред- стрения хронического панкреатита (ОХП), в частности,

a

С?

THE INFLUENCE OF THE POLYMORPHISM OF GENES IL-4 (C-590T), TNF-a (G-308A), PRSS1 (R122H), SPINK1 (N34S) AND CFTR (delF508C) s ON THE SYSTEM INFLAMMATION RESPONSE OF PATIENTS WITH EDEMATOUS PANCREATITIS

S.I. Ivashchuk, L.P. Sydorchuk

Department of Family Medicine of the State Higher Educational Institution "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine

Summary. The study results of system inflammation response indexes (IL-1P, IL-4, TNF-a and CRP) in patients with acute pancreatitis and exacerbated chronic pancreatitis depending on the polymorphism of genes IL-4 (C-590T), TNF-a (G-308A), PRSS1 (R122H), SPINK1 (N34S) and CFTR (delF508C) are presented. The expressed activation of the Thi and Th2 branches of immunity, caused by the hereditary high production of TNF-a, IL-ip and IL-4 in the carriers of the C-allele of gene IL-4, NN-genotype of gene CFTR and GA-genotype of gene PRSS1 was found. The system inflammation response of these patients was accompanied with CRP cytotoxic levels, which trustworthily exceeded in patients with CC-genotype of the gene IL-4 by 19.05 % and 26.13 %, with the GG-genotype of the gene TNF-a - 7.95 times, with the NN-genotype of the gene CFTR - 5.19 times and in patients with the GA heterozygous carrier state of gene PRSS1 - 2.87 times.

Key words: pancreatitis, cytokines, polymorphism, genes IL-4(C-590T), PRSS1 (R122H), TNF-a(G-308A), SPINK1(N34S), CFTR(delF508C).

с позиции влияния полиморфизма генов, которые регулируют воспалительный ответ (интерлейкина -1ß (IL-1ß), -4 (IL-4), -6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a) и др.) на клиническое течение панкреатита.

ЦЕЛЬ

Изучить некоторые показатели системного воспалительного ответа (IL-1ß, IL-4, TNF-a и CRP) у больных с ОП и ОХП в зависимости от полиморфизма генов интерлейкина 4 (IL-4, (C-590T), TNF-a (G-308A), PRSS1 (R122H), SPINK1 (N34S) и CFTR (delF508C).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включено 211 больных с ОП и ОХП, которые были госпитализированы в Больницу скорой медицинской помощи г. Черновцы в течение последних пяти лет. При отборе больных и постановке диагноза руководствовались приказом МЗО Украины №297 от 02.04.2010 [6] и Атлантовской классификацией острого панкреатита (пересмотр 2012 года) [7], учитывали рекомендации Итальянского общества по диагностике и лечению острых панкреатитов (2008, 2010, 2013) и Австралазийского панкреатического клуба [8, 9, 10]. Все больные подписали информационное согласие на участие в исследовании.

Комплекс исследований включал общеклинические и лабораторно-диагностические обследования, в соответствие с действующим национальным протоколом.

Генетические исследования выполнены 123 больным, среди которых были 23 (18,7 %) женщины и 100 (81,3 %) мужчин. Количественная структура определения полиморфизма генов была следующей: ген PRSS1 (R122H) исследовали у 123 больных; CFTR (delF508) и IL-4 (C-590T) - у 101, SPINK1 (N34S) - у 63, TNF-a (G-308A) - в 11. Распределение на группы выполнили в зависимости от генотипов анализированных генов. Группу контролю составили 20 практически здоровых людей соответствующего возраста и пола, у которых в течение последних 6 месяцев не было острых, или обострения хронических воспалительных процессов любой локализации.

Молекулярно-генетические исследования, что включали определение полиморфных вариантов пяти генов: IL-4 (C-590T), TNF-a (G-308A), PRSS1 (R122H), SPINK1 (N34S) и CFTR (delF508), выполнили в лаборатории Государственного учреждения «Референс центр молекулярной диагностики МЗО Украини» (Киев) и ЦНДЛ ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет»). Полиморфные варианты анализированных генов изучали методом полимераз-ной цепной реакции (ПЦР) с использованием олиго-нуклеотидных праймеров фирмы «Metabion» (Германия) согласно модифицированным протоколам [11, 12, 13]. Продукты амплификации фрагментов ДНК генов расщепляли реакцией гидролиза при помощи эндо-нуклеаз рестрикции («Thermo Scientific», США): энзима PmlI (Eco72I) для гена PRSS1, AvaII - для гена IL-4, NcoI -для гена TNFa. Полученные фрагменты анализировали в агарозном геле с добавлением бромистого этидия, маркера молекулярного веса GeneRuler 50 bp (DNA Ladder, «Thermo Scientific», США), с последующей визуализацией в трансиллюминаторе при помощи компьютерной программы Vitran.

Уровень интерлейкинов -1ß (IL-1ß), -4 (IL-4) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a) определяли

в плазме крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора реактивов (Интер-лейкин-4-ИФА-БЕСТ, ЗАО «Вектор-Бест», РФ), хемилю-минесцентного анализа (CLIA) на приборе Immulite F1427, Siemens. Показатели нормы данных цитокинов были следующими: IL-1ß - < 5 пг/мл; TNF-a - < 8,1 пг/ мл; IL-4 - 0-4 пг/мл. Концентрацию цитокинов IL-1ß i TNF-a определено у всех больных с генетическими исследованиями, а IL-4 - у 90. С-реактивный протеин (CRP) определяли методом фотометрического анализа на Анализаторе биохимическом KONELAB 20i с набором реактивов «Thermo Fisher Scientific» (Финляндия). Нормой для CRP считали уровень < 10 мкг/мл.

Статистическую обработку выполняли с помощью программ MYSTAT 12 (Systat Software Inc., USA). Достоверность данных для независимых выборок рассчитывали по t-критерию Стьюдента (при распределении массивов близких к нормальным), или U-критерию Вилкоксона-Мана-Уитни (при неравномерном распределении). Анализ качественных признаков - по критерию c2. Разницу считали достоверной при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распределение генотипов среди обследованных больных и практически здоровых оказалось следующим: по гену SPINK1 (N34S) во всех группах присутствовал GG-генотип (100 %); по гену PRSS1 (R122H) у 117 больных определялся GG-генотип (95,12 %), у 6 (4,88 %) - GА-генотип, в группе здоровых имело место носительство только GG-генотипа; по гену CFTR (delF508) у 98 пациентов выявлен NN-генотип (97,03%), у 3 больных - NM-генотип (2,97%), в группе здоровых имело место носительство только NN-генотипа; по гену TNF-a (G-308A) - у 9 (81,19 %) больных присутствовал GG-генотип, у 2 (18,81 %) пациентов - GA-гено-тип; по гену IL-4 (C-590T) - 58 (57,43 %) больных имели СС-генотип, 34 (33,66 %) - СТ-генотип, 9 (8,91 %) - мутационный ТТ-генотип, среди практически здоровых -26 (65 %), 11 (27,5 %) и 3 (7,5 %), соответственно (c2 < 1,0, p > 0,05).

У больных с ОП и ОХП содержание анализированных цитокинов достоверно превышало референсные значения группы контроля. Концентрация цитокинов в плазме крови в зависимости от полиморфизма гена IL-4 (rs 2243250) приведена в таблице 1. У носителей С-аллели гена IL-4 (СС- i СТ-генотипы) содержание указанных выше показателей достоверно превышало такие у владельцев ТТ-генотипа: по IL-4 - в 8,44 (р = 0,001) и 5,11 раза (р = 0,008), по IL-1ß - в 1,64 (р = 0,003) и 1,28 раза (р = 0,049), по TNF-a - в 2,34 (р < 0,001) и 2,19 раза (р = 0,002), по CRP - в 1,26 (р = 0,008) и 1,06 раза, соответственно. При этом уровни CRP и IL-1ß у больных с СС-генотипом гена IL-4 были выше, чем у таких с промежуточным СТ-генотипом - на 19,05 % (р = 0,049) i 28,50 % (р = 0,051).

Отличия в продукции цитокинов и CRP с учётом G-308A полиморфизма гена TNF-a (табл. 2) свидетельствовали о существенных дисрегуляторных изменениях функционирования Th1 та Th2 звеньев иммунитета на фоне выраженного воспалительного процесса в поджелудочной железе (ПЖ): несмотря на достоверно более высокое содержание CRP и IL-4 у гомозиготных носителей дикой G-аллели, нежели у пациентов с GA-ге-нотипом, в 7,95 (рм = 0,001) и в 43,68 раза (у больных с GA-генотипом содержание IL-4 было ниже уровня, что диагностически значимо определяется в плазме

21

о

rN

rN

5

a

i-

u ф

со

и равняется нулю), уровень провоспалительного ТЫР-а у данных больных был ниже на 20,62 % (рСС = 0,037), что, на первый взгляд, не укладывается в традиционно ожи-

даемую патогенетическую цепь развития ОП. Полученные нами результаты можно трактовать недостаточным количеством клинического материала.

Таблица 1

Уровень показателей системного воспалительного ответа в зависимости от С-590Т полиморфизма гена И-4

Показатель Контроль, n = 20 Генотипы гена IL-4

СС, n = 58 СТ, n = 34 ТТ, n = 9

IL-4, пг/мл 1,27 ± 0,23 31,91 ± 3,88 рк = 0,0005 19,31 ± 5,41 рк = 0,009 рсс = 0,061 3,78 ± 1,19 рк = 0,048 рсс = 0,0008 рст = 0,008

IL-1ß, пг/мл 2,42 ± 0,36 5,23 ± 0,41 рк = 0,002 4,07 ± 0,42 рк = 0,004 рсс = 0,051 3,19 ± 0,11 рк = 0,051 рсс = 0,003 рст = 0,049

TNF-a, пг/мл 3,57 ± 0,39 11,25 ± 0,87 рк = 0,0005 10,54 ± 0,98 рк = 0,001 4,80 ± 0,42 рк = 0,041 рсс < 0,001 рст = 0,002

CRP, мкг/мл 6,67 ± 1,51 206,52 ± 11,25 рк < 0,0001 173,47 ± 12,14 р < 0,0001 рксс = 0,049 163,73 ± 10,53 рк < 0,0001 рксс = 0,008

Примечание: рк - достоверность разницы показателей с группой контроля; рсс - достоверность разницы показателей в сравнении с носителями СС-генотипа; рст - достоверность разницы показателей в сравнении с но-22 сителями СТ-генотипа.

Таблица 2

о

rN

vO rN

Уровень показателей системного воспалительного ответа в зависимости от С-308Д полиморфизма гена Т№-а

Показатель Контроль, Генотипы гена TNF-a

n = 20 GG GA

IL-4, пг/мл 1,27 ± 0,23 43,68 ± 12,81 рк < 0,01 0

IL-1ß, пг/мл 2,42 ± 0,36 4,87 ± 0,44 рк = 0,004 4,31 ± 0,53 рк = 0,008

TNF-a, пг/мл 3,57 ± 0,39 7,62 ± 0,72 рк = 0,003 9,6 ± 0,37 рк < 0,001, рм = 0,037

CRP, мкг/мл 6,67 ± 1,51 258,50 ± 29,79 рк < 0,001 32,50 ± 11,50 рк = 0,038, рм = 0,001

5

а

I-

U ф

со

Примечание: рк - достоверность разницы показателей с группой контроля; рСС показателей в сравнении с носителями СС-генотипа.

достоверность разницы

Касательно R122H полиморфизма гена катиониче-ского трипсиногена PRSS1 (таблица 3) установили, что у гетерозиготных носителей мутантной аллели содержание цитокинов и CRP было выше, нежели у носителей GG-генотипа: по IL-4 - на 73,45 % (рсс = 0,048), по IL-1ß - на 18,60 % (рм = 0,044), по TNF-a - в 2,24 раза (рм = 0,001), по CRP - в 2,87 раза (рм = 0,005), соответственно.

У больных с ОП и ОХП при наличии делеции аминокислоты фенилаланина в домене 508 седьмой хромосомы гена CFTR (delta F508) выявили достоверно меньшее содержание IL-4, TNF-a и CRP, нежели при её отсутствии: на 30,9 % (р^ = 0,035), 12,75 % (р^ = 0,04) и в 5,19 раза (р = 0,001), соответственно (табл. 4).

Полученные нами данные свидетельствуют, что развитие ОП и ОХП происходит на фоне высокоактивного воспалительного процесса с увеличением концентрации ТЫРа (у владельцев дикой С-аллели гена И-4, ЫЫ-генотипа гена CFTR и СА-генотипа гена РРББ1), что свидетельствует о более высокой активности в этих больных Т-лимфоцитов-хелперов типа 1 (ТЫ) и усиленной функции макрофагов, которые работают на элиминацию патогена (повышение клеточного типа ответа). Последнее стало индуктором синтеза И-1р и обусловило его высокую продукцию также в указанных выше пациентов. В свою очередь И-1Р, как фактор активации, роста и созревания не только Т-, но и В-лим-

фоцитов, ЫК-клеток, фибробластов, клеток эндотелия, взаимодействуя с Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа (ТИ2), индуцирует синтез И-3, И-4, И-5, И-6, И-Б, IF-Y, экспрессию рецепторов И-2, повышает секрецию антител В-лимфоцитами, вызывает хемотаксис макрофагов, нейтрофилов, способствует их миграции сквозь эндотелий сосудов в очаг воспаления, где активирует синтез цитокинов, простагландинов, коллагена и фи-бронектина, белков острой фазы (С-реактивного протеина, манозосвязывающего и др.), проявляет пиро-генное действие [14, 15], что мы и наблюдали в нашем исследовании. Нами установлено, что через прямое влияние И-1Р индуцируется и повышается синтез И-4 -фактора роста В-лимфоцитов (выделяется в основном ТИ2 клетками). Анализ литературы свидетельствует, что И-4 способствует развитию гуморального ответа,

стимулируя В-лимфоциты, тучные клетки и, к тому же, ингибирует клеточный иммунный ответ через угнетение антигенпрезентирующей и эффекторной функции макрофагов, снижение пролиферации Т-клеток и продукции цитокинов [16]. Кроме того, в т.ч. независимая от цитокинов гиперпродукция преимущественно гепа-тоцитами CRP, как белка острой фазы 1-й фазы воспаления, раннего чувствительного индикатора повреждения ткани при некрозе, травме или оксидативном стрессе, является мощным опсонином для моноцитов, что также участвует во взаимодействии Т- i В-лимфоци-тов, активируя классический путь комплемента [17, 18]. В наших исследованиях больший синтез CRP наблюдали у носителей немутантных CC-генотипа гена IL-4, GG-генотипа гена TNF-a, NN- - гена CFTR и у пациентов с гетерозиготным носительством GA гена PRSS1.

Таблица 3

Уровень показателей системного воспалительного ответа в зависимости от R122H полиморфизма гена PRSS1

Показатель Контроль, Генотипы гена PRSS1

n = 20 GG, n = 117 GA, n = 6

IL-4, пг/мл 1,27 ± 0,23 23,35 ± 3,27 рк < 0,001 40,50 ± 7,94 рк < 0,001, рее = 0,048

IL-1ß, пг/мл 2,42 ± 0,36 4,30 ± 0,39 рк = 0,007 5,1 ± 0,05 рк < 0,001, рее = 0,044

TNF-a, пг/мл 3,57 ± 0,39 9,76 ± 1,10 рк < 0,001 21,85 ± 1,68 рк < 0,001, рее = 0,001

CRP, мкг/мл 6,67 ± 1,51 174,72 ± 22,54 рк < 0,001 501,50 ± 112,25 рк < 0,001, рее = 0,005

Примечание: рк - достоверность разницы показателей с группой контроля; рСС - достоверность разницы показателей в сравнении с носителями СС-генотипа. Таблица 4

Уровень показателей системного воспалительного ответа в зависимости от delF508 полиморфизма гена CFTR

Показатель Контроль, Генотипы гена CFTR

n = 20 NN, n = 98 NM, n = 3

IL-4, пг/мл 1,27 ± 0,23 24,79 ± 3,42 рк < 0,001 17,13 ± 1,04 р < 0,0001 р!=0,035

IL-1ß, пг/мл 2,42 ± 0,36 4,69 ± 0,45 рк = 0,005 4,30 ± 0,23 рк = 0,008

TNF-a, пг/мл 3,57 ± 0,39 10,43 ± 0,52 рк = 0,0002 9,1 ± 0,37 р = 0,0002 Pnn = 0,04

CRP, мкг/мл 6,67 ± 1,51 179,87 ± 22,37 рк < 0,0002 34,68 ± 1,93 р = 0,0005 PNN = 0,001

23

о

rN

rN

И X S

5

а

I-

U ф

00

Примечание: рк - достоверность разницы показателей с группой контроля; рмм - достоверность разницы показателей в сравнении с носителями ЫЫ-генотипа.

ВЫВОДЫ

у носителей дикой С-аллели гена IL-4, NN-генотипа

1. У больных с ОП и ОХП иммунный ответ ха- гена CFTR и СД-генотипа гена PRSS1, что указывает на

рактеризуется выраженной активацией клеточной повышенную активность факторов неспецифической

и гуморальной ветвей иммунитета, наследственно об- противоинфекционной иммунной защиты у данных

условленной высокой продукцией Т^-а, И-1р и И-4 пациентов. Чёткой однонаправленной зависимости

указанных выше изменений с учётом генотипов гена TNF-a (G-308A) не установили.

2. Системная воспалительная реакция у больных с ОП и ОХП сопровождается цитотоксическими уровнями CRP, которые достоверно превалируют у паци-

ентов с СС-генотипом гена И-4 на 19,05 % и 26,13 %, СС-генотипом гена Т^-а - в 7,95 раза, ЫЫ-генотипом гена CFTR - в 5,19 раза и у пациентов с гетерозиготным носительством СД гена PRSS1 - в 2,87 раза.

ЛИТЕРАТУРА

24

о

rN

vO rN

5

a

S ¡£

2.

3.

4.

S.

б.

S.

9.

Da Costa, Guarita M.Z.G., Ono-Nita D.R. et al. Genetic Risk for Alcoholic Chronic Pancreatitis // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2011. Vol. 8. P. 2747-2757. Lee Y.J., Kim K.M., Choi J.H. et al. High Incidence of PRSS1 and SPINK1 Mutations in Korean Children With Acute Recurrent and Chronic Pancreatitis. // JPGN. 2011. Vol. 52, № 4. P. 478-481. Ooi C.Y., Durie P.R. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutations in pancreatitis. // J Cyst Fibros. 2012. Vol. 11, № 5. P. 355-362. Sanchez-Ramirez C.A., Flores-Martinez S.E., Garcia-Zapien A.G. Screening of R122H and N29I mutations in the PRSS1 gene and N34S mutation in the SPINK1 gene in Mexican pediatric patients with acute and recurrent pancreatitis. // Pancreas. 2012. Vol. 41, № 5. P. 707-711. Whitcomb D.C. Genetics of Alcoholic and Non-Alcoholic Pancreatitis. // Curr Opin Gastroenterol. 2012. Vol. 28, № 5. P. 501-506.

Приказ МЗО Украины от 02.04.2010 №297 «Об утверждении стандартов и клинических протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Хирургия» / МЗО. К.: МЗО, 2010. [укр.] URL: http:// www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20100402_297.html. Banks P.A., Bollen T.L., Dervenis C. et al.; Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis - 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus // Gut. 2013. Vol. 62, № 1. P. 102-111. Pezzilli R., Andriulli A., Bassi C. et al. Exocrine pancreatic insufficiency in adults: a shared position statement of the Italian association for the study of the pancreas. // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19, № 44. P. 7930-7946.

Pezzilli R., Uomo G., Zerbi A. et al. Diagnosis and treatment of acute pancreatitis: the position statement of the Italian Association for the study of the pancreas. // Dig. Liver Dis. 2008. Vol. 40, № 10. P. 803-808.

12.

13.

10. Toouli J., Biankin A.V., Oliver M.R. et al.; Australasian Pancreatic Club. Management of pancreatic exocrine insufficiency: Australasian Pancreatic Club recommendations. // Med. J. Aust. 2010. Vol. 193, № 8. P. 461-467.

11. Cremonesi L., Belloni E., Magnani C. et al. Multiplex PCR for rapid detection of three mutations in the cystic fibrosis gene // Genome Res. 1992. Vol. 1, № 4. P. 297-298.

Drenth J.P., te Morsche R., Jansen J.B. Mutations in serine protease inhibitor Kazal type 1 are strongly associated with chronic pancreatitis. // Gut. 2002. Vol. 50, № 5. P. 687-692.

Rad I.A., Bagheri M., Rahimi-Rad M.H., Moradi Z. IFN-y +874 and IL-4 -590 Polymorphisms and Asthma Susceptibility in North West of Iran. // Tanaffos. 2010. Vol. 9, № 4. P. 22-27.

14. Anthony A.C., Michael V.A. Expression and Function of Anti-Inflammatory Interleukins: The Other Side of the Vascular Response to Injury // Curr Vasc Pharmacol. 2009. Vol. 7, № 3. P. 267-276. Mfuna E.L., Cormier C., Bossé Y. et al. Association of IL1A, IL1B, and TNF gene polymorphisms with chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis: a replication study. // Archives of Otolaryngology. Head and Neck Surgery. 2010. Vol. 136, № 2. P. 187-192. Luzina I.G., Keegan A.D., Heller N.M. et al. Regulation of inflammation by interleukin-4: A review of "alternatives" // J Leukoc Biol. 2012. Vol. 92, № 4. P. 753-764. Radbruch A., Lipsky P.E. (Eds). Current Concept in Autoimmunity and Chronic inflammation. Springer, 2006. 282 p.

18. Sydorchuk L., Ursuliak Yu., Sydorchuk A. et al. Humoral markers of endothelial dysfunction and systemic inflammatory response in patients with acute myocardial infarction depending on genes polymorphism of ACE (I/D) and eNOS (894G>T) // The Pharma Innovation J. 2014. Vol. 3, № 4. P. 1-10.

1S.

1б.

17.

I-

u Ф

со

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Иващук Сергей Иванович - доцент кафедры семейной медицины Высшего Государственного Учебного Учреждения «Буковинский государственный медицинский университет». 58003, Театральная пл., 2, г. Черновцы, Украина. Тел. 0372-547313, e-mail: simmed@bsmu.edu.ua

Сидорчук Лариса Петровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой семейной медицины Высшего Государственного Учебного Учреждения «Буковинский государственный медицинский университет». 58003, Театральная пл., 2, г. Черновцы, Украина. Тел. +380678784456; e-mail: lsydorchuk@ukr.net

ABOUT AUTHORS

Ivashchuk Sergey Ivanovich - candidate of medical sciences, assistant professor of Family Medicine Department at State Higher Educational Institution "Bukovinian State Medical University". 58003,Theatre str., 2, Chernivtsi, Ukraine. Ph. 0372-547313, e-mail: simmed@bsmu.edu.ua

Sydorchuk Larysa Petrivna - doctor of medical sciences, professor, Head of Family Medicine Department at State Higher Educational Institution "Bukovinian State Medical University". 58003, Theatre str., 2, Chernivtsi, Ukraine. Ph. +380678784456; e-mail: lsydorchuk@ukr.net

Статья поступила в редакцию 15.10.2015, принята в печать 25.12.2015