CC BY
72
Влияние подаваемых на нижнюю полую вену электрических импульсов на развитие атеросклероза грудной и брюшной аорты
Валерий Чеканов1
Фонд международного медицинского обмена, Милуоки, США
Ранее проведенные исследования показали, что электрическое поле, созданное вокруг аорты или ее ветвей, положительно влияет на процесс образования атеросклеротических бляшек. Оно снижает процесс их образования, если приложено одновременно с высокохолестериновой диетой. Значительно быстрее приводит к снижению атеросклеротических изменений, когда высокохолестериновая диета заменяется на диету с обычным содержанием липидов. В данном исследовании электрическое поле создавалось импульсами из специального катетера, введенного в просвет нижней полой вены, то есть, в непосредственной близости от брюшной аорты. Кролики были выбраны как модель атеросклероза. Контрольная и экспериментальные серии в течение 11 недель находились на диете с 2% содержанием холестерина. На 12 неделе такая диета прекращалась (обыкновенно развивался выраженный атеросклероз коронарных артерий). Одновременно с высокохолестериновой диетой экспериментальные кролики получали электрические импульсы. В тех областях грудной и брюшной аорты, которые находились в непосредственной близости к электроду, атеросклеротические бляшки практически отсутствовали. В целом и в грудной, и в брюшной аорте поверхность, занимаемая бляшками, была в 5 раз меньше, чем в контрольной группе. Эти исследования показали, что низкочастотные импульсы, направленные в сторону аорты из нижней полой вены, значительно снижают уровень поражения атеросклеротическим процессом.
Ключевые слова: атеросклероз, электрические импульсы, электрическое поле, ионы железа.
Предпосылки:в наших предыдущих исследованиях использование низкочастотных электрических импульсов (ЭИ) у кроликов привело к изменению стадий атеросклероза по всей длине аорты; такое воздействие может ингибировать утолщение интимы, влиять на недавно сформированные атеросклеротические бляшки в интиме сосудов и уменьшать протяженность патологических изменений в этих структурах. Предыдущие работы были направлены исключительно на воздействие ЭИ на атеросклеротические бляшки при электрической стимуляции большой грудной мышцы вблизи от верхней части брюшной аорты. Настоящее исследование оценивает воздействие ЭИ у кроликов, получавших в течение 11 недель диету, богатую холестерином (ДБХ), и которым из катетера, введённого в нижнюю полую вену рядом с границей между грудной и брюшной аортой, подавали ЭИ.
Методы: новозеландских белых кроликов разделили на две различные группы: тех, которых подвергали внутривенной электрической стимуляции (группа 1) и контрольных животных (группа 2). Все
1Адрес для переписки:
Проф. Валерий С. Чеканов
7693 Mission Woods Court, Franklin, Wisconsin 53132, USA
FIMEX, Foundation for International Medical Exchange, Vice President
Эл. почта: valerichekanov@yahoo.com
Тел:(1) 414-427-0056
Рукопись получена 01 октября 2010 г
Принята к публикации 25 октября 2010 г
кролики содержались на 2%-ной холестериновой диете в течение 11 недель. Использовали стандартный биполярный стимулирующий электрод. Кончик электрода располагали на уровне первого поясничного позвонка (в верхней части брюшной аорты). В 1-й группе водители ритма были запрограммированы на круглосуточную стимуляцию с частотой 30 импульсов в минуту длительностью 0,5 мс и напряжением 3,0 В. Во второй группе водители ритма не работали и не производили электрические импульсы. Уровни сывороточного холестерина, триглицеридов и железа определяли перед операцией, каждые две недели после операции и перед умерщвлением животных. После умерщвления рассчитывали процент площади поверхности грудной и брюшной аорты, пораженной атеросклерозом; использовали пиксельный метод подсчёта, который позволяет дифференцировать окрашенный, поражённый атеросклерозом эндотелий аорты от нормального.
Результаты: у кроликов контрольной группы площадь поверхности дуги аорты, пораженной атеросклерозом, составляла 60,2±18,1% в сравнении с 22,3±21,4% (р=0,0078) у кроликов, подвергнутых электростимуляции. У кроликов контрольной группы атеросклерозом было поражено 32,0±19,9% площади поверхности грудной аорты в сравнении с 6,8±5,2% (р=0,0135) у кроликов, подвергнутых электростимуляции. У кроликов контрольной группы атеросклерозом было поражено 27,3±18,4% площади поверхности брюшной
аорты в сравнении с 5,7±1,8% (р=0,0168) у кроликов, подвергнутых электростимуляции. У кроликов контрольной группы атеросклерозом было поражено 32,5±21,2% поверхности всей аорты в сравнении с 10,5±5,6% (р=0,0339) у кроликов, подвергнутых электростимуляции.
Заключение: наше исследование показало, что внутривенное применение низкочастотных электрических импульсов, подаваемых через кровеносные сосуды, такие как нижняя полая вена, уменьшает отложение атеросклеротических бляшек в окружающих тканях или тканях-мишенях; например, в грудной или брюшной аорте.
ВВЕДЕНИЕ
Огромное количество исследований посвящено поиску наиболее эффективного способа лечения атеросклероза, который по прежнему остается одной из ведущих причин смертности и заболеваемости в странах Запада, приводя к инсульту, стенозу сонной артерии и инфаркту миокарда (1). Современные рекомендации предусматривают медикаментозное и/или хирургическое лечение атеросклероза. Медикаментозный подход основан на применении препаратов, ингибирующих утолщение интимы с целью уменьшения сужения просвета сосуда (2), диетических ограничениях и/или препаратах, снижающих плазменную концентрацию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Пациентам, нуждающимся в хирургическом лечении, производят чрескожную баллонную ангиопластику с установкой стента, коронарную атерэктомию или шунтирование артерий. Наше предыдущее исследование показало, что применение низкочастотных электрических импульсов (ЭИ) с последующим созданием электрического поля у кроликов с разными стадиями атеросклероза может ингибировать утолщение интимы, оказывать влияние на недавно сформированные атеросклеротические бляшки в интиме сосудов и уменьшать выраженность предшествующих патологических изменений в этих структурах (3, 4 и 5). Мы показали, что после 8 недель диеты, богатой холестерином (ДБХ), с последующей электростимуляцией большой грудной мышцы вблизи от брюшной аорты на протяжении 8 недель, имело место значимое уменьшение атеросклеротических отложений в аорте по сравнению со значениями, полученными при соблюдении нормальной диеты без применения ЭИ (5). Наша предыдущая работа была посвящена исключительно влиянию ЭИ у кроликов при электрической стимуляции большой грудной мышцы вблизи от брюшной аорты. Однако при прохождении через большую грудную мышцу ЭИ вызывали мышечную стимуляцию. Настоящее исследование оценивает влияние ЭИ у кроликов, получавших в течение 11 недель ДБХ, которых сттимулировали ЭИ, подаваемыми из катетера,
помещенного в нижнюю полую вену (НПВ) рядом с границей между грудной и брюшной аортой. Нам удалось избежать прямой мышечной или сосудистой стимуляции, а сокращения мышц, окружающих аорту, были предупреждены путем помещения катетера в НПВ.
МЕТОДЫ
В данной работе исследования на животных (12 кроликов, по шесть в каждой группе) были разрешены Комитетом по биоэтике медицинского центра Аврора Синай, Милуоки, который действует в соответствии с «Принципами обращения с лабораторными животными», сформулированными Национальным обществом медицинских научных исследований в документе «Позиция Американской ассоциации по изучению заболеваний сердца» (AHA position), и в соответствии со всеми федеральными законами. Все исследования на животных проводились в исследовательской лаборатории, полностью аккредитованной Американской ассоциацией по аттестации и аккредитации содержания лабораторных животных (AAALAC). Все эксперименты проводились в кардиологической научноисследовательской лаборатории медицинского центра Аврора Синай Института сердца г. Милуоки. Мы использовали новозеландских белых кроликов, разделенных на две различные группы.
Популяция исследования:
Группа 1. Внутривенные электрические импульсы - 6 кроликов.
Группа 2. Контроль - 6 кроликов.
Диета, богатая холестерином (ДБХ) и забор образцов крови:
Все кролики находились на 2%-ной холестериновой диете и получали одинаковое количество пищи в одно и то же время. Образцы крови брали перед операцией, каждые две недели после операции и перед умерщвлением животных. Определяли уровни сывороточного холестерина, триглицеридов и железа. Кровь брали из периферической вены уха.
Подготовка животных:
Перед операцией кроликам проводили анестезию смесью кетамина (25 мг/кг в/м), ацепро-мазина (1 мг/кг в/м) и гликопиролата (0,02 мг/ кг в/м). После седации кроликов переводили на полуоткрытую нереверсивную систему искусственной вентиляции легких, с подачей газообразного анестетика галотана (0,75-2%), смешанного с 2-3 л O2. С целью обезболивания кроликам вводили бупренорфин (0,05 мг/ кг в/м) (треть дозы - после вводного наркоза и две трети - после операции). При необходимо-
Брюшная аорта
Положение дистального электрода
Брюшная аорта
Положение дистального электрода
Рисунок. 1. Кролики, подвергнутые электростимуляции
сти назначали дополнительное обезболивание (бупренорфин 0,02-0,05 мг/кг два раза в сутки). С целью профилактического лечения послеоперационной инфекции вводили хлорамфеникола сукцинат (30 мг/кг в/м один раз в день в течение 10 дней). Места разрезов проверялись как минимум раз в сутки с целью выявления признаков формирования абсцессов. По назначению ветеринара при необходимости проводились соответствующие мероприятия, такие как дренирование, наложение дополнительных швов и лечение антибиотиками.
Имплантация стимуляторов и электродов:
Операция проводилась с использованием строго стерильной методики. После вводного наркоза производился маленький разрез над левой бедренной веной. После выделения вены через неё в нижнюю полую вену вводили стандартный биполярный стимулирующий электрод (ATS Medical, Minneapolis, Minnesota). Кончик электрода располагался на уровне первого поясничного позвонка (в верхней части брюшной аорты). У всех кроликов электрод был расположен в одном и том же месте, что подтверждалось рентгенологически. В левой нижней области передней брюшной стенки создавали подкож-
ный карман. В этот карман помещали водитель ритма и проксимальную часть электрода. В 1-й группе водитель ритма был запрограммирован на режим асинхронной стимуляции желудочков (VOO) - 30 импульсов в минуту, 0,5 мс и 3,0 В круглосуточно. Во второй группе водители ритма не работали и были не подключены. Разрез ушивали послойно.
Лабораторные исследования
Исследования уровней железа и холестерина
Для оценки уровня железа сыворотки крови использовался спектрофотометрический метод. Холестерин и триглицериды крови определяли методом измерения скорости ферментативного окисления; эти исследования проводились в Marshfield Laboratories, Марсфилд, шт. Висконсин.
Оценка площади поверхности, пораженной атеросклерозом
Аорты вскрывали продольным разрезом, растягивали на препаровальном столике и фиксировали 10%-ным формалином. После фиксации образцы погружали в 70%-ный этанол на 24 часа. Образцы окрашивали 70%-ным этанолом
и 2 г судана IV в течение 24 часов и промывали 70%-ным этанолом. Аорту кролика фотографировали цифровой камерой (рис. 1). Для расчета площади поверхности, пораженной атеросклерозом, и процента поверхности аорты, вовлеченной в патологический процесс, использовался пиксельный метод подсчёта в приложении Adobe® PhotoShop CS2. Аорту разделяли на 5 сегментов: дуга, верхний грудной, нижний грудной (2 см над кончиком катетера), верхний брюшной (2 см под кончиком катетера) и нижний брюшной. Площадь, пораженную атеросклерозом, определяли для каждого сегмента путем подсчёта количества пикселей в области атером и количества пикселей всего сегмента. Процент поверхности аорты, пораженной атеросклерозом, рассчитывали путем деления количества пикселей атеромы на количество пикселей всего сегмента. Эти шаги повторяли для всех сегментов всех кроликов данного исследования.
Статистический анализ
Результаты представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение от среднего. Все анализы были произведены с использованием соответствующего программного обеспечения (SAS Institute, Inc, версия 8.0, приложение для Windows). Различие результатов считалось статистически значимым при р < 0,05 при использовании t-критерия для сравнения средних значений для двух групп (контрольной и экспериментальной).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Ни у одного животного масса тела не уменьшилась. В контрольной группе кроликов, которых не подвергали электрической стимуляции, исходная масса тела перед началом ДБХ составляла 3,5±0,1 кг, а через 11 недель ДБХ - 3,6±0,2 кг. В группе кроликов, которых подвергали электростимуляции, исходная масса тела составляла 3,6±0,0 кг, а через 11 недель ДБХ - 3,7±0,2 кг Все изменения массы тела были статистически незначимыми (p>0,05). Во время исследования не было случаев инфицирования или эрозии водителей ритма или электродов.
Масса сердца, печени и селезенки.
Массу сердца, печени и селезёнки определяли после эвтаназии животных.
Масса сердца в контрольной группе составляла 6,5±0,4 г по сравнению с 6,2±0,6 г в группе животных, подвергнутых электростимуляции. Масса печени в контрольной группе составляла 152,9±19,9 г по сравнению с 141,7±15,6 г в группе животных, подвергнутых электростимуляции (p>0,05). Масса селезёнки в контрольной группе составляла 2,3±0,5 г по сравнению с 2,2±1,0 г у животных, подвергнутых электростимуляции (p>0,05).
Уровень холестерина и триглицеридов в крови.
Исходный уровень сывороточного холестерина в контрольной группе кроликов составлял 36,7±10,7 мг/дл, а в группе кроликов, подвергнутых электростимуляции - 29,0±6,9 мг/дл. После 11 недель ДБХ его уровень возрос до 1621,7±133,1 мг/дл в контрольной группе кроликов (р>0,001), а у кроликов, подвергнутых электростимуляции - до 1580,0±422,2 мг/дл (р>0,001). Между двумя группами через 11 недель ДБХ различий выявлено не было (р>0,05). Исходный уровень сывороточных триглицеридов в контрольной группе кроликов составлял 55,7±12,2 мг/дл, а в группе кроликов, подвергнутых электростимуляции - 43,8±15,5 мг/ дл. Через 11 недель ДБХ их уровень в контрольной группе возрос до 129,0±52,9 мг/дл (р<0,05 по сравнению с исходным уровнем), а у кроликов, подвергнутых электростимуляции - до 127,0±22,2 мг/дл (р<0,05 по сравнению с исходным уровнем) (р>0,05 группа контроля по сравнению с группой, подвергнутой электростимуляции).
Уровень железа в крови
Исходный уровень железа в сыворотке крови составлял 206,3±29,6 мкг/дл в контрольной группе и 220,3±31,6 мкг/дл в группе кроликов, подвергнутой электростимуляции. Через 11 недель ДБХ уровень железа в сыворотке крови снизился, но эти изменения не достигали уровня статистической значимости (180,0±9,7 мкг/дл в контрольной группе и 177,8±22,7 мкг/дл в группе, подвергнутой электростимуляции, р>0,05).
Область, пораженная атеросклерозом
Дуга аорты
У кроликов контрольной группы площадь поверхности дуги аорты, пораженной атеросклерозом, составляла 60,2±18,1% в сравнении с 22,3±21,4% (р=0,0078) у кроликов, подвергнутых электростимуляции. У трёх из шести кроликов, подвергнутых электростимуляции, в патологический процесс было вовлечено менее 10% площади дуги аорты. У всех животных контрольной группы площадь пораженной зоны была больше 38%, а у трёх из них она превышала 68%.
Грудная аорта
У кроликов контрольной группы атеросклерозом было поражено 32,0±19,9% поверхности грудной аорты в сравнении с 6,8±5,2% (р=0,0135) у кроликов, подвергнутых электростимуляции. У всех кроликов контрольной группы эта площадь превышала 13,6% (13,7% - 61,5%). У трёх из шести кроликов, подвергнутых электростимуляции, атеросклерозом было поражено менее 3,4% площади поверхности грудной аорты. У четырёх из шести кроликов, подвергнутых электростимуляции, в нижней части грудной аорты (2 см над кончиком электрода) атеросклероза не было вообще (0%).
Брюшная аорта
В контрольной группе кроликов область, поражённая атеросклерозом, составляла 27,3±18,4% в сравнении с 5,7±1,8% у кроликов, подвергнутых электростимуляции (р=0,0168). У всех кроликов контрольной группы в патологический процесс было вовлечено более 7,7% (7,8% - 54,8%) площади поверхности брюшной аорты. У всех кроликов, подвергнутых электростимуляции, площадь, вовлеченная в патологический процесс, составляла менее 7,4% (2,8% - 7,3%). У одного из шести кроликов, подвергнутых электростимуляции, в верхней части брюшной аорты (уровень, соответствующий кончику электрода) поражений вообще не было.
Сводные данные о площади поверхности, поражённой атеросклерозом представлены на рисунке 2.
Вся аорта
В контрольной группе кроликов область, поражённая атеросклерозом, составляла 32,5±21,2% по сравнению с 10,8±5,6% (р=0,0339) в группе кроликов, подвергнутых электростимуляции (рис. 3). У пяти из шести кроликов контрольной группы атеросклерозом было поражено более 18% (14,8% - 63,1%) поверхности аорты. У всех кроликов, подвергнутых электростимуляции, площадь поражения составляла менее 18% (3,4% - 17,7%). У одного кролика, подвергнутого электростимуляции, была обнаружена интересная картина распределения атеросклеротических изменений: 62,3% отмечались в дуге аорты, а грудная и брюшная аорта были абсолютно чистыми.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящем исследовании изучалось воздействие ЭИ у кроликов после 11 недель ДБХ при подаче ЭИ через катетер, расположенный в НПВ, без стимуляции мышц вокруг аорты, что имело место в предыдущих исследованиях. Настоящее исследование позволило получить очень схожие и обнадёживающие результаты. Только 6,8±5,2% площади поверхности грудной аорты кроликов, подвергнутых электростимуляции, было вовлечено в патологический процесс, тогда как у кроликов контрольной группы данный показатель достигал 32,0±19,9%. Сходное свидетельство эффективности использования электрических импульсов показано и для брюшной аорты - 5.7±1.8% (группа кроликов, подвергнутых электростимуляции) в сравнении с 27.3±18.4 % (контрольная группа). В области, наиболее близкой к стимулирующему электроду, у четырёх из шести кроликов, подвергнутых электростимуляции, не было (0%) атеросклеротических поражений в нижней части грудной аорты (2 см над кончиком электрода), а у одного из шести кроликов, подвергнутых электростимуляции, не было атеросклеротических поражений в верхней части брюшной аорты (на уровне
Рис. 2. Область, пораженная атеросклерозом
Рис. 3. Средняя площадь: 32% в контрольной группе против 10% в группе стимуляции Р = 0,03
кончика электрода). При использовании обоих методов вокруг аорты создавалось одинаковое электрическое поле, и мы считаем, что это и является причиной того, что оба метода дали одинаковые положительные результаты. Однако метод введения катетера в нижнюю полую вену (или в яремную вену для уменьшения выраженности атеросклероза в сонной артерии) больше подходит для клинического применения, чем имплантация электрода в поперечно-полосатую мышцу возле аорты хирургическим путем.
Однако, эта проблема еще далека от решения. Если считать, что атеросклероз - это сужение просвета сосуда в результате разрастания интимы (6), то можно ожидать положительный эффект от любого лечения, которое ингибирует утолщение интимы путём ингибирования синтеза коллагена. В этом отношении доказанной эффективностью обладают блокаторы кальциевых каналов (7), производные декстранов (8), траниласт (9), протамин (10), галофугинон (11) и L-минозин (12). Перед добавлением ЭИ к этому списку необходимо провести дополнительные исследования для подтверждения их эффективности. После проведения наших первых исследований электрической стимуляции большой грудной мышцы мы предположили, что эффект уменьшения площади атеросклеротических бляшек на поверхности аорты может быть объяснён раздражением мышц или нервов. Однако настоящее исследование ЭИ, подаваемых через катетер, введённый в нижнюю полую вену (и аналогичным образом влияющих на зону, пораженную атеросклерозом), показало, что стимуляция мышц или нервов вокруг аорты не могут объяснить этот эффект.
Другим возможным механизмом может быть изменение уровня холестерина и ионов железа в сыворотке крови или стенке аорты. Железо, как известно, стимулирует перекисное окисление липопротеидов низкой плотности и липидов клеточных мембран (13), а переходные ионы этого металла присутствуют в атеросклеротических очагах в количествах, достаточных для катализа этой реакции (14). Duffy и соавт. (15) сообщают, что не связанное с белками железо может непосредственно инактивировать оксид азота, и что железо может высвобождаться из ферритина под действием супероксида (16); это явление усиливается при атеросклерозе. Поэтому мы предположили, что, если деферок-самин уменьшает атеросклеротические поражения путем хелатирования железа (17,18), то ЭИ низкой частоты, создавая электрическое поле вокруг крупных сосудов, могут также уменьшать атеросклеротические поражения или даже предотвращать их возникновение, удаляя ионы железа из сосудов-мишеней. У нас имелись собственные экспериментальные данные о другом хелаторе железа, дефероксамине, который значительно усиливал ангиогенез в скелетных мышцах в состоянии тяжелой ишемии (19). Если хелатирование железа необходимо для усиления ангиогенеза и ингибирования атерогене-за, можно ли предполагать, что электрические импульсы изменяют распределение железа в стенках сосудов и приводят к уменьшению атеросклеротических изменений? Однако в настоящее время в данном исследовании мы не смогли выявить отличия уровня сывороточного железа в двух группах животных (180,0±9,7 мкг/дл в контрольной группе и 177,8±22,7 мкг/дл в группе кроликов, подвергнутых электростимуляции, p > 0,05). Мы понимаем, что для того, чтобы сделать какие-либо выводы, намного важнее исследовать отложение железа в стенке аорты, чем мы и планируем заняться в будущем. Также мы не наблюдали отличий уровня холестерина: через 11 недель ДБХ у кроликов контрольной группы он возрос до 1621,7±133,1 мг/дл, а у кроликов, подвергнутых электростимуляции - до 1580,0±422,2 мг/дл.
Другим возможным объяснением полученных результатов может быть изменения концентрации ионов кальция. Атеросклеротические бляшки содержат расположенные внутри клеток гранулы кальция, которые высвобождаются во время гибели клеток. Внеклеточно расположенные гранулы объединяются и растут, образуя крупные структуры, расположенные посреди большого количества внеклеточных жировых капель и остатков клеток, формирующих ядро атеросклеротической бляшки (20). В 1999 году в северной Калифорнии было проведено крупное когорт-ное исследование с участием 139849 пациентов. Исследователи нашли доказательство того, что кальцификация аорты была независимым обра-
зом связана с риском развития ишемической болезни сердца (21). Shaw и соавт. (22) проводили скрининг кальцификации коронарных сосудов методом электроннолучевой КТ в большой группе наблюдения, включающей 10377 пациентов, и выяснили, что коронарный кальциноз является независимым дополнительным фактором риска при прогнозировании общей смертности в дополнение к традиционным факторам риска. Kondos и соавт. (23) подтвердили этот результат и постулировали, что кальцификация атеромы приводит к ее нестабильности и разрыву. Однако результаты исследования Huang и соавт., в ходе которого была проведена аутопсия 20 лиц с поражением коронарных сосудов, оказались противоречивыми. Основываясь на полученных данных, исследователи сделали вывод о том, что кальцификация не увеличивает нагрузку на фиброзную покрышку типичных разорванных или стабильных атеросклеротических образований и не снижает механическую стабильность коронарной атеромы. В отличие от этого, другие исследователи зафиксировали наличие кальцификации артериальной стенки в разорвавшейся бляшке, так же как и в бляшках с поверхностными эрозиями. Wayhs и соавт. (28) разработали теорию о том, что, хотя кальцификация, возможно, и не нарушает стабильность отдельной атеромы, она может свидетельствовать о степени распространенности атеросклероза или каких-либо других системных процессов, например, воспаления. Наличие кальцификации может указывать на наличие индивидуальной предрасположенности к тромбоэмболическим и ишемическим событиям.
Мы можем предположить, что в ответ на приложение электрических импульсов ионы кальция могут выходить из атеромы и стабилизировать воспалительный процесс. Такой процесс может отражать механизм регрессии атеросклероза. В будущем необходимо проведение дополнительного исследования, оценивающего влияние ЭИ на содержание кальция в атероме.
В нашем исследовании не были получены доказательство того, что ЭИ помогают предотвратить прогрессирование атеросклероза и могут быть использованы для лечения атеросклероза или заболеваний периферических сосудов. Этот метод может быть использован независимо от проходимости сосудов или количества сосудов, вовлеченных в патологический процесс, и он не приводит к травматизации внутренней стенки сосудов. Электроды можно имплантировать внутримышечно или внутривенно, рядом с сосудом-мишенью, и/или накладывать наружно, подавая импульсы через соединительные электроды.
ОГРАНИЧЕНИЯ
Ограничением данного исследования является то, что нам все еще лишь предстоит прояснить механизм, посредством которого ЭИ предотвра-
щают образование атеросклеротических бляшек и отложение жира. Для подтверждения предположения о том, что ЭИ вызывают изменения концентрации ионов железа в стенке аорты необходимы гистологические и биохимические исследований стенки аорты. Мы также осознаем, что необходимо исследовать отложение холестерина в стенке аорты в зонах действия электрического поля.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наше исследование показало, что в зоне действия электрических импульсов независимо от того, применялись они чрезмышечно или внутривенно, низкочастотные ЭИ уменьшают и даже предотвращают образование атеросклеротических отложений в аорте, несмотря на соблюдение диеты, богатой холестерином Эти результаты базируются на наших предыдущих исследованиях и являются их разумным объяснением, дающим надежду на то, что создание нового метода лечения такого широко распространенного заболевания может быть возможным
Список литературы.
1.Reynolds, G.A. Rational therapy of familial hypercholesterolemia. Circulation, 1989, 79, 1146-1148.
2.Rekhter M.D. Collagen synthesis in atherosclerosis: too much and not enough. Cardiovasc. Res., 1999, 41, 376-384.
3.Chekanov V., Tchekanov G., Mortada M.E., et al. Use of electrical stimulation to prevent atherosclerosis in the abdominal aorta: experimental study [abstract]. J. Am. Coll. Cardiol., 2000, 35 (suppl A),1022.
4.Chekanov V.S., Mortada M.E., Tchekanov G.V., et al. Pathologic and histologic results of electrical impulses in a rabbit model of atherosclerosis: 24-hour versus 8-hour regimen. J. Vasc. Surg., 2002, 35, 554-562.
5.Chekanov V., Mortada M., Maternowski M., et al. Slowed progression or elimination of atherosclerosis by low-frequency electrical impulses. J. Card. Surg., 2003, 18, 47-58.
6.Bannazoug Y, Logeart D., Labat-Robert J. et al. Derivated dextrans modulate collagen synthesis in aortic smooth muscle cells. Biochem. Pharmacol., 1995, 49, 847-853.
7.Roth M., Eickelberg O., Kjohler E., et al. Ca channel blockers modulate metabolism of collagens within the extracellular matrix. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 5478-5482.
8.Fukuyama J., Mizayama K., Hamano S. et al. Inhibitory effects of tranilast on proliferation, migration, and collagen synthesis of human vascular smooth muscle cells. Can. J. Phisiol. Pharmacol., 1989, 74 (1), 80-84.
9.Perr H.A., Drucker D.E., Cochram D.L. et al. Protamine selectively inhibits collagen synthesis by human intestinal smooth muscle cells and other mesenchymal cells. L. Cell. Physiol., 1989, 140, 463-470.
10.Nagler A., Miao H.Q., Aingorn H., et al. Inhibition of collagen synthesis, smooth muscle cell proliferation, and injury-induced intimal hyperplasia by halofuginone. Arterioscler. Throm. Vasc. Biol., 1997, 17, 194-202.
11.McCaffrey T.A., Pomeranz K.B., Sanborn TA. et al. Specific inhibition of elF-5A and collagen hydroxylation by a single agent: antiproliferative and fibrosuppressive effects on smooth muscle cells from human coronary arteries. J. Clin. Invest., 1995, 95, 446-455.
12.Diaz M.N., Frei B., Vita J.A., Keaney J.F., Jr. Antioxidants and atherosclerotic heart disease. N. Engl. J. Med., 1997, 337,408-416.
13.Smith C., Mitchinson M.J., Aruoma O.I., Halliwell B. Stimulation of lipid peroxidation and hyroxyl-radical generation by the contents of human atherosclerotic lesions. Biochem. J., 1992, 286,901-905.
14.Cooper E. Nitric oxide and iron proteins. Biochem. Biophys. Acta, 1999, 1411, 290-309.
15.Duffy S.J., Biegelsen E.S., Holbrook M., et al. Iron chelation improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation, 2001, 103, 2799-2804.
16.Biemond P., Swaak A.J., Beindorff C.M., Koster J.F. Superoxide-dependent and -independent mechanisms of iron mobilization from ferritin by xanthine oxidase. Implications for oxygen-free-radical-induced tissue destruction during ischemia and inflammation. Biochem. J., 1986, 239,169-173.
17.Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N. Engl. J. Med., 1999, 340,115-26.
18.Mattheus A.J., Vercelotti G.M., Menchaca H.J. Et al. Iron and atherosclerosis; inhibition by the iron chelator deferiprone. J. Surg. Res., 1997, 73, 35-40.
19.Chekanov V., Nikolaychik V., Maternowski M., et al. Deferoxamine facilitates angiogenesis and enhances blood flow in skeletal muscle with severe ischemia. Ann. Thorac. Surg., 2003,75,184-189
20.Stary H.C. Natural history of calcium deposits in atherosclerosis progression and regression. Z. Kardiol., 2000, 89(suppl 2), 28-35.
21.Iribarren C., Sidney S., Sternfeld B., Browner W.S. Calcification of the aortic arch: risk factors and association with coronary heart disease, stroke, and peripheral vascular disease. JAMA, 2000, 283, 2810-2815.
22.Shaw L.J., Raggi P., Schisterman E., et al. Prognostic value of cardiac risk factors and coronary artery calcium screening for all-cause mortality. Radiology. 2003. 228. 826-833.
23.Kondos G.T., Hoff J.A., Sevrukov A. et al. Electron-beam tomography coronary artery calcium and cardiac events. Circulation, 2003, 107, 2571-2576.
24.Huang H., Virmani R., Younis H., Bet al. The impact of calcification on the biomechanical stability of atherosclerotic plaques. Circulation, 2001,103,1051-1056
25.Farb A., Burke A.P., Tang A.L., et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation, 1996,93,1354-1363
26.Burke A.P., Taylor A., Farb A., et al. Coronary calcification: insights from sudden coronary death victims. Z. Kardiol., 2000, 89,49-53
27.Schmermund A., Schwartz R.S., Adamzik M, et al. Coronary atherosclerosis in unheralded sudden coronary death under age 50: histo-patho I ogic comparison with “healthy” subjects dying out of hospital. Atherosclerosis, 2001,155,499-508 28.Wayhs R., Zelinger A., Raggi P. High coronary artery calcium scores pose an extremely elevated risk for hard events. J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 39, 225-230.
