CC BY
47
УДК 612.З97.2З:612.12З:616-005.8+616.127
влияние
омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание липидов крови, маркеров воспаления и ремоделирования у больных, перенесших инфаркт миокарда
Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, А.Т. Бурбелло, Н.Н. Нестерова, А.М. Павлова, Н.А. Крапивка,
Л.Б. Сичинава
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия
influence of therapy by omega-3 polyunsaturated fatty acids on the levels lipids, markers of inflammation and myocardial remodeling at patients with history of myocardial infarction
G.A. Kukharchik, L.B. Gaikovaya, A.T. Burbello, N.N. Nesterova, A.M. Pavlova, N.A. Krapivka, L.B. Sichinava North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
© Коллектив авторов, 2012
Целью работы было оценить влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержа-ние липидов крови, маркеров воспаления и процесса ремоделирования у больных, перенесших инфаркт миокарда. В исследование были включены 112 больных с диагнозом инфаркт миокарда. Больные были рандомизированы в две группы: 1-я группа - пациенты, получавшие стандартную терапию;2-я группа - получавшие дополнительно к стандартной терапии омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в течение 3-х месяцев. У пациентов 2-й группы наблюдалось существенное снижение содержания интерлейкина-6, повышение уровня тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 и стабилизация уровня матриксной металлопротеиназы-9. Полученные данные свидетельствуют о противовоспалительной активности омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и о их влиянии на процесс постинфаркт-ного ремоделирования миокарда.
ключевые слова: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, инфаркт миокарда, маркеры воспаления и ремоделирования миокарда.
Purpose of this study was evaluation an influence of therapy by Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on the levels of lipids, markers of inflammation and process of the myocardial remodeling at patients with history of myocardial infarction. 112 patients with myocardial infarction were admitted into the study. Patients were randomized into 2 groups: first group - patients getting standard therapy; second group - getting additionally Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids during 3 months. Significant decrease of interleukin-6 levels, increase of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 levels and stabilization of matrix metalloproteinase 9 levels were observed in the 2 groups. Our data show evidence of anti-inflammatory activity of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and their influence on process of the postinfarction remodeling.
Key words: Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids, myocardial infarction, markers of inflammation and myocardial remodeling.
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ю -3 ПНЖК) широко применяются в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Многоцентровые клинические исследования последних десятилетий (GISSI-Prevenzюne, GISSI-HF, JELIS) убедительно доказали снижение смертности, в том числе внезапной, частоты реинфарктов у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), а также числа госпитализаций
по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при хронической сердечной недостаточности (ХСН), у пациентов, принимавших ю-3 ПНЖК [1-3]. Однако до настоящего времени механизм действия ю-3 ПНЖК при перенесенном ИМ, ХСН и их влияние на процессы воспаления и ремоделирования недостаточно изучены. Целью данной работы было оценить влияние ю-3 ПНЖК на содержание липидов крови, марке-
ров воспаления и ремоделирования у больных, перенесших ИМ.
материалы и методы
В исследование были включено 112 больных с верифицированным диагнозом ИМ в возрасте до 75 лет на 4-5-е сутки заболевания. Больных рандомизировали блоками (2х2) в две группы: 1-я группа - пациенты, получавшие стандартную терапию; 2-я группа - получавшие дополнительно к стандартной терапии ю-3 ПНЖК в дозе 1000 мг в сутки. В стандартную терапию были включены: антитромботические препараты, антиагреганты, p-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, статины. Прием ю-3 ПНЖК начинали с 4-5-х суток от начала ИМ и продолжали в течение 3 месяцев. Влияние ю-3 ПНЖК на уровни липидов крови, маркеров воспаления и ремоделирования у больных, перенесших ИМ, оценивали через 3 месяца после начала терапии в сравнении с исходными данными, полученными на 4-5-е сутки от начала заболевания. Критерии исключения: острый воспалительный процесс, аутоиммунные заболевания, пациенты, нуждающиеся в систематическом приеме противовоспалительных лекарственных средств, больные с онкологическими заболеваниями, анемией (гемоглобин 100 г/л и менее), хронической болезнью почек (в случае снижения скорости клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2 и менее), с известным активным заболеванием печени (повышение аланинаминотрансферазы более чем в 2 раза по сравнению с верхним значением референсного интервала по результатам двухкратного измерения), кардиомиопатия неишемического генеза, острая или хроническая экзогенная интоксикация, отказ пациента от обследования.
Концентрацию общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), глюкозы, АЛТ, АСТ в сыворотке крови определяли с использованием стандартных наборов реактивов на биохимическом анализаторе Integra-400 Plus. Исследование концентрации провоспалительных цитокинов (тумор некроти-зирующего фактора а (TNF-а), интерлейкина-6 (IL-6)) проводили методом иммунофермент-ного анализа. Определение уровней предшественника матриксной металлопротеиназы-1 (proMMP1), матриксной металлопротеиназы -9 (MMP9) и тканевого ингибитора матриксных
металлопротеиназ-1 (TIMP-1) осуществляли с помощью иммуноферментного анализа (BIO-RAD 680) с использованием стандартных тест-систем «eBioscience» (MMP-9 и TIMP-1) и «R&D Systems» (proMMP-1). Содержание N-концевого предшественника натрийуретиче-ского пептида (NTproBNP) определяли методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа (автоматический анализатор Elecsys 2010). Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) исследовали иммунотурбиди-метрическим методом с латексным усилением на частицах (автоматический биохимический анализатор Integra-400 Plus). Подсчет лейкоцитов и моноцитов проводили при выполнении клинического анализа крови (автоматический гематологический анализатор LH 500 фирмы Beckman Coulter).
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов статистических программ Ms Excel 2007, Statistica 7.0 для Windows. Полученные результаты представлены в виде среднего и его стандартного отклонения (M±SD), а в случаях несоответствия нормальному распределению - медианы (Ме) и интерквартильно-го размаха (25 и 75 процентили). Независимые группы сравнивали с помощью U критерия Манна - Уитни или Холмогорова - Смирнова. Различия в показателях между группами считали значимыми при p < 0,05.
результаты и их обсуждение
В исследование были включены 112 больных (по 56 в каждой группе). Завершили исследование 106 пациентов, из них: 54 - 1-й группы (стандартная терапия) и 52 - 2-й группы, получавших дополнительно к стандартной терапии ю-3 ПНЖК. Причинами выбывания пациентов из исследования в 1-й группе были: 1 пациент -повышение уровня трансаминаз и прерывание приема статинов и 1 пациент - в связи с летальным исходом на 6-е сутки ИМ; во 2-й группе выбыло 4 пациента: 1 пациент - потеря контакта,
1 пациент - отказ от повторного взятия крови,
2 пациента - повышение уровня трансаминаз и прерывание приема статинов и ю-3 ПНЖК.
Среди пациентов, включенных в исследование, преобладали мужчины (85,8%). У большинства пациентов были выявлены факторы риска ишемической болезни сердца (ИБС), такие как: артериальная гипертензия (87,5%), курение (51.8%), избыточная масса тела (16,9%), сахарный диабет (19,8%). У 73,6% больных был
верифицирован проникающий ИМ (Ц - ИМ). В 17% случаев ИМ был повторным. Передняя локализация ИМ выявлена в 44,3% случаев. Течение заболевания осложнилось развитием
желудочковых нарушений ритма у 12,7% больных, нарушением атриовентрикулярного (А^) проведения - у 4,7% и развитием аневризмы левого желудочка - у 3,7% больных (табл. 1).
Таблица 1
клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, п (%)
Характеристика Все больные (п = 106) 1-я группа (п = 54) 2-я группа (п = 52)
Мужской пол 91 (85,8) 45 (83,3) 46 (88,5)
Возраст, лет 56,6±9,9 57,1±10,4 55,9± 9,2
£-ИМ 78 (73,6) 38 (70,4) 40 (76,9)
Передняя локализация ИМ 47 (44,3) 24 (44,4) 23 (44,2)
Желудочковые нарушения ритма 13 (12,7) 5 (9,3) 8 (15,4)
Нарушения АV-проведения 5 (4,7) 3 (5,6) 2 (3,8)
Острая левожелудочковая недостаточность 7 (6,6) 4 (7,4) 3 (5,8)
Ранняя постинфарктная стенокардия 8 (7,5) 3 (5,6) 5 (9,6)
Исходная концентрация липидов крови у пациентов 1-й и 2-й групп не различалась (табл. 2). Через 3 месяца как в группе стандартной терапии, так и в группе пациентов, дополнительно принимавших ю-3 ПНЖК, отмечалось значимое снижение содержания ХС, ХС ЛПНП, что обусловлено, прежде всего, приемом стати-нов в индивидуально подобранных дозах всеми пациентами. Метаанализ 23 рандомизированных исследований влияния ю-3 ПНЖК (средняя доза ю-3 ПНЖК 3,5 г/сут, средняя продолжительность лечения 8,9 недель) на параметры липидного профиля показал, что по сравнению с плацебо ю-3 ПНЖК способствуют существенному снижению уровней ХС, ХС ЛПНП и ТГ [4]. В нашем исследовании все пациенты с целью коррекции дислипидемии получали стати-ны, ю-3 ПНЖК назначались в дозе 1 г/сутки, что достаточно для развития противовоспалительного и антиаритмического эффектов, установленных в клинических и экспериментальных исследованиях [5].
Уровни маркеров, характеризующих воспаление - hsCRP, ^-6, TNF-a, существенно снизились через 3 месяца по сравнению с исходными показателями в обеих группах (табл. 3). Снижение уровней этих маркеров в крови рассматривается как изменение, связанное с клинической эффективностью гиполипи-демических препаратов за счет их плейотроп-ного (противовоспалительного) действия [6]. Следует отметить, что уровень ^-6 во 2-й группе через 3 месяца был существенно ниже, чем в
1-й группе (2,6[1,6;3,9] пг/мл и 3,8 [2,9;6,8] пг/мл соответственно). Известно, что референс-ные значения ^-6 составляют 0-5 пг/мл [7]. При дополнении к терапии ю-3 ПНЖК 75-й процентиль значений уровня ^-6 составил 3,9 пг/мл, по сравнению с 6,8 пг/мл у пациентов 1-й группы, что свидетельствует о значительном усилении противовоспалительного эффекта при дополнении к терапии ю-3 ПНЖК. Исходные уровни NT-proBNP значительно
Таблица 2
содержание липидов и липопротеидов крови исходно и через 3 месяца, м±8В
Показатель 1-я группа 2-я группа
исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца
ХС, ммоль/л 5,5±1,3 4,7±1,2* 5,5±1,2 4,3±0,6*
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,4±1,0 2,5±0,9* 3,4±1,0 2,2±0,5*
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,3 1,3±0,3 1,2±0,6 1,3±0,5
ТГ, ммоль/л 2,1±1,0 1,7±0,8 2,0±0,9 1,6±0,7*
Примечание: * - р < 0,05 при сравнении исходных данных и через 3 месяца.
варьировали от нормальных значений до су- уровня NT-proBNP не превышали 600 пг/мл в
щественно повышенных, составляющих более обеих группах (референсные значения в возрас-
2000 пг/мл при острой экспансии миокарда. Од- те до 50 лет составляют 300-450 пг/мл, старше
нако через 3 месяца значения 75-го процентиля 50 лет - 300-900 пг/мл).
Таблица 3
уровни маркеров воспаления и ремоделирования исходно и через 3 месяца, ме [25;75]
Показатель 1-я группа 2-я группа
исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца
hsCRP, мг/л 11,5 [5,3;33,2] 1,4* [0,7;3,5] 13,9 [5,7;35,9] 1,5* [0,7;2,9]
^-6, пг/мл 12,6 [6,4;19,8] 3,8* [2,9;6,8] 10,4 [3,1;22,5] 2,6*,** [1,6; 3,9]
ТОТ-а, пг/мл 1,6 [1,5;1,9] 0,01* [0,01;0,01] 1,56 [1,5;1,8] 0,01* [0,01;5,5]
ЭТ-ргоВ№, пг/мл 632,9 [240,5;1703,5] 247,5* [113,4;440,2] 694,4 [357,7;1540,0] 254,9* [106,6; 591,5]
ММР9, нг/мл 307,4 [259,4; 351,7] 361,8* [284,8; 409,0] 297,1 [230,8; 370,9] 319,1 [301,3;335,5]
ргоММР1, нг/мл 7,8 [5,6;13,3] 9,6 [2,5;12,5] 5,9 [4,0; 11,3] 8,6 [4,4; 17,6]
ТІМР-1, нг/мл 868,9 [622,3; 987,3] 379,0* [225,4;990,0] 904,1 [678,9;1017,4] 1121,3*,** [955,2;1615,2]
Примечание: * - р < 0,05 при сравнении показателей в динамике внутри группы: ” - р < 0,05 при сравнении показателей между группами, полученными через 3 месяца.
При ИМ развитие воспалительной реакции обусловлено как собственно провоспалительны-ми цитокинами, так и действием протеолитиче-ских ферментов - матриксных металлопротеиназ (ММР), расщепляющих молекулы внеклеточного матрикса, что приводит к его деградации [8]. Медианные значения ргоММР1 у больных 1-й и
2-й групп исходно не превышали референсных. Через 3 месяца от начала заболевания наблюдалась тенденция к повышению уровня ргоММР-1 (9,6 [2,5; 12,5] нг/мл в 1-й группе и 8,6 [4,4; 17,6] нг/мл во 2-й группе; р > 0,05). При сравнении медианных значений ММР9 у пациентов 1-й и 2-й групп исходно также не определялось значимой разницы (307,4 [259,4; 351,7] нг/мл и 297,1[230,8; 370,9] нг/мл соответственно). Однако в 1-й группе пациентов наблюдалось увеличение уровня ММР9 в динамике (р = 0,03). В группе пациентов, принимавших ю-3 ПНЖК, через 3 месяца были выявлены более низкие уровни ММР9 по сравнению с 1-й группой (319,1 [301,3; 335,5] нг/мл и 361,8 [284,8; 409,0] нг/мл соответственно; р > 0,05). В миокарде ММР и их тканевые ингибиторы (Т1МР) локализованы совместно и вместе экспрессируются, таким образом, существует система эндогенного ингибирования ММР [9]. Деструкция коллагеновой сети может быть вызвана как активацией ММР, так и снижением фоновой активности Т1МР. С другой стороны,
вероятно, происходит синергизм действия за счет одновременной активации ММР и ингибирования Т1МР [10]. Дифференцированная регуляция комплекса ММР-Т1МР происходит посредством изменения транскрипции генов, на что могут влиять различные факторы (ишемия, реперфузия, катехоламины, трансформирующий фактор роста (TGF-p) и др.). У пациентов с ИМ, как 1-й, так и 2-й группы, исходно наблюдалось увеличение уровней Т1МР-1 (868,9 [622,3; 987,3] нг/мл и 904,1 [678,9; 1017,4] нг/мл соответственно). Однако при исследовании уровней Т1МР-1 через 3 месяца отмечалось снижение уровней Т1МР-1 в 1-й группе (379,0 [225,4; 990,0] нг/мл) и увеличение во 2-й группе (1121,3 [955,2; 1615,2] нг/мл; р < 0,05), что, вероятно, связано с противовоспалительным действием и уменьшением ремоделирования в результате терапии ю-3 ПНЖК. Регуляция экспрессии генов ММР и Т1МР осуществляется под влиянием цитокинов (TNF-a, интерлейкин-1-Р), TGF-p, молекул межклеточной адгезии [11]. Соответственно, влияние ю-3 ПНЖК на уровень маркеров, ассоциированных с ремоделированием миокарда, предположительно можно объяснить активацией молекулярных механизмов ингибирования каскада арахидоно-вой кислоты и синтеза противовоспалительных эйкозаноидов.
Заключение
Назначение ю-3 ПНЖК в сочетании со стандартной терапией больным, перенесшим инфаркт миокарда, приводит к существенному снижению содержания интерлейкина-6, отсутствию нарастания уровня матриксной металопротеиназы-9 и повышению уровня тканевого ингибитора матриксных металло-протеиназ-1, что свидетельствует о противовоспалительной активности ю-3 ПНЖК и их влиянии на процесс постинфарктного ремоделирования миокарда.
литература
1. Marchioli, R. Early protection against sudden death by ю-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione / R. Marchioli, F. Barzi, E. Bomba [et al.] // Circularion. - 2002. - Vol. 105. -P. 1897-1902.
2. Effect of ю-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2008. - Vol. 372. -P. 1223-1230.
3. Yokoyama, M. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis / M. Yokoyama, H. Origasa, M. Matsuzaki [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 369. -P. 1090-1089.
4. Громова, О.А. Мировой опыт применения омега-3 ПНЖК. Крупномасштабные клинические исследования омега-3 ПНЖК: об эффективности, доказательности и перспективах /
О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.Г. Калачева, О.Н. Грачева // Сердце. - 2011. - Т.10, № 5. -С. 263-272.
5. Торшин, И.Ю. Систематический анализ молекулярных механизмов воздействия ю-3 по-линенасыщенных жирных кислот на аритмию / И.Ю. Торшин, О.А. Громова, Е.Ю. Егорова, К.В. Рудаков // Кардиология. - 2011. - № 5. -С. 37-49.
6. Кузнецова, М.А. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST. Сравнение влияния аторвастатина и розувастатина на уровни липидов крови и маркеров воспаления / М.А. Кузнецова, Н.А. Ваулин, В.П. Масенко,
Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2010. -№ 2. - С. 21-25.
7. Kanda, T. Circulating interleukine-6 and interleukine-6 receptors in patients with and recent myocardial infarction / T. Kanda, M. Inoue, N. Kotajima [et al.] // Cardiology. - 2000. -Vol. 93. - Р. 191-196.
8. Spinale, F.G. Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases: Influence on Cardiac Form and Function / F.G. Spinale // Physiol Rev. - 2007. - Vol. 87. - P. 1285-1342.
9. Tyagi, S.C. Co-expression of tissue inhibitor and matrix metalloproteinase in myocardium /
S.C. Tyagi, S.G. Kumar, J. Banks [et al.] // J Mol Cell Cardiol . - 1995. - Vol. 27. - P. 2177-2189.
10. Капелько, В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеиназ /
B.И. Капелько// Кардиология. - 2001. - № 6. -
C. 49-55.
11. Li ,Y.Y. Interplay of matrix metalloprotei-nases, tissue inhibitors of metalloproteinases and their regulators in cardiac matrix remodeling / Y.Y. Li, C.F. McTiernan, A.M. Feldman // Cardiovasc Res. - 2000. - Vol. 46. - P. 214-224.
Г.А. Кухарчик
Тел.: +7-812-545-37-77
e-mail: gkukharchik@yandex.ru
