CC BY
11УДК 613.644:616.831-005
ВЛИЯНИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛА АПК-38 И ЮПК-2 НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ И КИСЛОРОДНЫЙ БАЛАНС МОЗГА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ПРЕХОДЯЩИХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ АНТИОРТОСТАТИЧЕСКОЙ ГИПОКИНЕЗИИ И ОБЩЕЙ ШИРОКОПОЛОСНОЙ ВИБРАЦИИ
Мельникова В. М., Сапегин И. Д., Полевик И. В.
Кафедра фармакологии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО « Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», Российская Федерация, 295051, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7
Для корреспонденции: Сапегин Игорь Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой фармакологии 2-го медицинского факультета Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», е-mail: ids13@mail.ru
For correspondence: Igor D. Sapegin, Dr. Sci. Med., Head of the department of Pharmacology of 2-th Medical faculty of Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: ids13@mail.ru
Information about authors:
Melnikova V. M., orcid.org/0000-0001-7698-7954 Sapegin I. D., orcid.org/0000-0001-5702-8221 Polevik I. V., orcid.org/0000-0003-4711-4737
РЕЗЮМЕ
Одним из важнейших аспектов проблемы разработки фармакологической коррекции нарушений мозгового кровообращения является изучение новых фармакологически активных веществ на животных и выбор для этого адекватных моделей, не приводящих к гибели животных. Исследовали влияние новых производных триазола с рабочими названиями АПК-38 и ЮПК-2 на локальный мозговой кровоток, реактивность сосудов и напряжение кислорода в тканях при моделировании на животных преходящих нарушений мозгового кровообращения с помощью некоторых форм болезни движения.
Проведены хронические эксперименты на кроликах породы шиншилла с предварительно вживленными в кору больших полушарий, таламус и гипоталамус игольчатыми платиновыми электродами. Скорость локального кровотока (КТ), дилататорную реактивность сосудов на гиперкапнию (КрСО2) и констрикторную реактивность сосудов на гипероксию (КрО2) исследовали методом клиренса H2 на модели антиортостатической гипокинезии (АНОГ) с углом наклона -450. Напряжение кислорода в тканях (pO2) изучали методом полярографии на модели общей широкополосной вибрации (ОШВ). Изучаемые вещества в дозе 25 мг/кг вводили в краевую вену уха кролика непосредственно перед началом действия экспериментальных моделей.
ЮПК-2 лучше АПК-38 уменьшает замедление КТ, угнетение КрСО2 и КрО2, вызванные АНОГ, а также снижение pO2, вызванное ОШВ, во всех исследованных структурах мозга.
Исследованные субстанции представляют интерес для дальнейшего изучения их влияния на различные проявления моделируемых преходящих нарушений мозгового кровообращения.
Ключевые слова: преходящие нарушения мозгового кровообращения, антиортостатическая гипокинезия, общая широкополосная вибрация, производные триазола.
THE EFFECT OF NEW TRIAZOLE DERIVATIVES APK-38 AND UPK-2 ON BLOOD SUPPLY AND OXYGEN BALANCE OF THE BRAIN IN THE MODELING OF TRANSIENT DISORDERS OF CEREBRAL CIRCULATION BY MEANS OF HEAD DOWN TILTING POSITION AND GENERAL BROADBAND VIBRATION
V. M. Melnikova, I. D. Sapegin, I. V. Polevik
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
One of the most important aspects of the development of pharmacological correction of cerebral circulation disorders is the study of new pharmacologically active substances in animals and the choice for this of adequate models that do not lead to the death of animals.
The effects of new triazole derivatives with the working names APK-38 and UPK-2 on local cerebral blood flow, vascular reactivity and oxygen tension in tissues when modelling transient cerebral circulation disorders in animals using some forms of motion sickness where investigated.
Chronic experiments were performed on rabbits of the chinchilla breed with preliminary implanted needle platinum electrodes in the cerebral cortex, thalamus and hypothalamus. Local blood flow (LBF), dilator reactivity of vessels to hypercapnia (CrCO2), and constrictor reactivity of blood vessels to hyperoxia (CrO2) were studied by the H2 clearance method in the head down tilting model (HDTM) with a tilt angle of -450. Oxygen tension in tissues (pO2) was studied by the polarography method using the general broadband vibration model (GBVM). The studied substances were injected into the marginal vein of the rabbit ear in a dose of 25 mg/kg just before the onset of the action of the experimental
models. UPK-2 more than APK-38 reduces the slowing of LBF, oppression of CrCO2 and CrO2 caused by HDTM and the decrease in pO2 caused by GBVM in all studied structures of the brain.
The investigated substances are of interest for further study of their effects on various manifestations of simulated transient disorders of cerebral circulation.
Key words: transient disorders of cerebral circulation, head down tilting model, general broadband vibration model, triazole derivatives.
Одним из важнейших аспектов проблемы разработки фармакологической коррекции нарушений мозгового кровообращения является изучение новых фармакологически активных веществ на животных и выбор для этого адекватных моделей, не приводящих к гибели животных.
Антиортостатическая гипокинезия (АНОГ) с углом наклона 450 вниз головой изначально была предложена в качестве наземной модели нарушений мозгового кровообращения, возникающих в невесомости. Эти нарушения характеризуются перемещением крови в краниальном направлении, ростом внутричерепного давления и развитием компенсаторной вазокон-стрикции. Вазоконстрикция, с одной стороны, препятствует развитию отёка мозга. С другой стороны, она способствует замедлению кровотока и развитию гипоксии мозга [11]. Однако компенсаторная вазоконстрикция легко преодолевается сосудорасширяющими средствами, в связи с чем АНОГ предложена нашей кафедрой в качестве неинвазивной модели преходящих нарушений мозгового кровообращения на животных как альтернативы перевязке ветвей сонной артерии для выявления сосудорасширяющего действия новых фармакологически активных веществ. В то же время срыв компенсаторной вазоконстрикции на фоне АНОГ не только не улучшает состояние животного, а способствует развитию отёка мозга и росту гипоксии.
Поэтому для оценки антигипоксического и противоотёчного действия на нашей кафедре предложено использовать общую широкополосную вибрацию (ОШВ). При ОШВ, в отличие от местной вибрации, во-первых, нарушения возникают преимущественно со стороны центральной нервной системы и мозгового кровообращения. Во-вторых, эти нарушения возникают не после длительного воздействия вибрации, а непосредственно в момент ее действия.
При ОШВ возникает трудноустраняемый спазм сосудов и замедление мозгового кровотока, ведущие к развитию гипоксии мозга, дополнительно усиливаемой гиперактивностью нейронов [2, 9, 10, 13]. Анализ литературы показывает, что классические сосудорасширяющие средства не способны устранить возникающие нарушения регуляции кровообращения и для этой цели предлагались ган-глиоблокаторы [6]. Поэтому для оценки сосудорасширяющего действия ОШВ непригодна,
так как указанный эффект должен быть очень сильным, чтобы проявиться на этом фоне.
Однако ОШВ является хорошей моделью для оценки антигипоксического и противоот-ёчного действия. Развитие гипоксии при ОШВ обусловлено не только спазмом сосудов, но и непосредственным повреждающим действием виброускорений на макромолекулы - белки, мукополисахариды и т.п. [1]. В результате, с одной стороны, нарушется функция мембран сосудистой стенки и митохондрий, ведущие к нарушению транскапиллярного и энергетического обмена. С другой стороны, повреждение миелиновых оболочек мембран ведет к нарушению проведения нервных импульсов [14]. Кроме того, показано, что средства метаболической коррекции при ОШВ уменьшают гипоксию, но дополнительно усиливают ангиоспазм за счёт улучшения энергообеспечения мышечного сокращения [13]. Поэтому исследование антиги-поксической активности с помощью ОШВ позволяет исключить влияние скорости кровотока на изучаемый показатель, а степень отёка мозга при ОШВ значительно больше, чем при АНОГ.
Исследования запорожской школы фармацевтических химиков дали путевку в жизнь широко известному ныне препарату тиотриазо-лину, являющемуся производным триазола. Ти-отриазолин показал высокую противоотёчную активность в модели нарушений мозгового кровообращения с помощью общей широкополосной вибрации и комбинации её с укачиванием [12]. Кроме того, препарат показал выраженную нейропротекторную и антиоксидантную активность [4]. В настоящее время под руководством профессора Кныша Е.Г. в Запорожском государственном медицинском университете продолжается синтез новых производных триазола с целью поиска высокоэффективных лекарственных средств с антигипоксической и церебропротек-торной активностью. Скрининговые исследования, проведенные в Запорожском государственном медицинском университете, выявили среди них ряд наиболее активных соединений, в числе которых нами выбраны для изучения вещества под кодовыми названиями АПК-38 и ЮПК-2.
Таким образом, целью нашего исследования являлась сравнительное исследование новых производных триазола АПК-38 и ЮПК-2 с целью оценки сосудорасширяющей актив-
ности при АНОГ и антигипоксической активности при ОШВ у бодрствующих кроликов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Опыты проведены на 10 кроликах породы шиншилла в возрасте от 1 до 5 лет массой 2,53,5 кг, выращенных в условиях вивария нашей медакадемии. Все эксперименты проведены согласно правилам асептики и антисептики, Закону «О ветеринарии», Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных, Конвенции Совета Европы о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 1986 г.), стандарту ГОСТ Р53434-2009, стандарту ГОСТ 31886-2012, Приказу МЗ РФ № 1179, Приказу МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г., Руководству по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях (2010 г.), что подтверждено выпиской из протокола №2 от 15.09.2015 комитета по биоэтике МА им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского». Кроликам под наркозом (уретан 500 мг/кг + хлоролоза 50 мг/кг внутрибрюшин-но) в кору больших полушарий, таламус и гипоталамус вживляли игольчатые платиновые электроды [11]. Координаты указанных структур определяли по атласу стеререотаксических координат мозга кролика [16]. Общую широкополосную вибрацию (ОШВ) моделировали при помощи сконструированного в нашей лаборатории специального стенда [12, 13]. Изучение объемной скорости локального кровотока (КТ) и реактивности сосудов осуществляли методом регистрации клиренса водорода [7]. Вычисление объемной скорости локального мозгового кровотока (КТ) осуществляли по известной формуле [15], полученные данные выражали в мл»минуту-1»100 г ткани-1. Оценку реактивности сосудов проводили по вазодилататорному и вазоконстрикторному коэффициентам реактивности [3]. Вазодилататорный коэффициент реактивности (КрСО2) определяли как отношение КТ на фоне ингаляции 7% смеси углекислого газа с воздухом к исходному значению КТ на данный период времени. Вазоконстрикторный коэффициент реактивности (КрО2) получали аналогично с помощью ингаляции чистого кислорода. Напряжение О2 в мозге (рО2) регистрировали полярографическим методом [8], а изменения оценивали в ±% к исходным значениям.
Выполнены серии экспериментов на фоне 4 часового воздействия ОШВ без применения исследуемых веществ, а также при ОШВ на фоне действия каждого исследуемого вещества - по 10-12 животных в каждой серии. Контрольные и опытные данные были получены у одних и
тех же животных в одном эксперименте. Поэтому статистическую обработку проводили с использованием непараметрического Т-критерия Уилкоксона для зависимых выборок [17].
Все изученные субстанции являются производными 1,2,4-триазола и имеют следующее химическое строение: АПК-38 - морфолиний5-(4-нитрофенил)-1,2,4-триазолил-3-илтиоцетат
ЮПК-2 - м о р ф о л и н и й 5 - ( 3 -пиридил)-1,2,4-триазолил-3-илтиоцетат.
Чистоту всех упомянутых веществ определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Во всех исследованных навесках она составляла более 95%, что соответствует требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам [5].
Все исследуемые субстанции вводили в краевую вену уха кролика в дозе 25 мг/кг непосредственно перед началом действия вибрации, сразу после регистрации контрольных показателей. Динамическую регистрацию показателей проводили в течение 2 часов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Действие АНОГ без применения препаратов на КТ было двухфазным. Так, на 30 минуте наблюдалось его недостоверное ускорение, вызванное перемещением крови в краниальном направлении. Однако начиная с 60 минуты отмечено прогрессивное замедление кровотока в результате компенсаторной ва-зоконстрикции. Наибольшее замедление КТ отмечено на 60 минуте - в конце наблюдения в коре больших полушарий. Изменения в подкорковых структурах - таламусе и ги-потоламусе были немного меньше, но также значительными и достоверными (таб. 1). Менее выраженные изменения в подкорковых структурах мы объясняем преобладанием в этих структурах проводящих путей над телами нейронов, что обусловливает менее развитое кровоснабжение и, соответственно меньшую его реакцию на постуральное воздействие.
Действие АПК-38 на фоне АНОГ характеризовалось вначале - отсутствием фазы ускорения
кровотока, а также более быстрым и значитель- 30 минуты наблюдения АПК-38 уменьшала за-ным его замедлением по сравнению с АНОГ медление КТ, вызванное АНОГ во всех структу-без применения препаратов. Однако начиная с рах, больше всего в коре больших полушарий.
Таблица 1
Динамика локального мозгового кровотока (КТ) бодрствующих кроликов
Структура мозга п Показатель Средние исходные значения Изменения показателя в ±% к исходному уровню, принятому за 100%
30 мин. 60 мин. 120 мин.
АНОГ без применения препаратов
Кора 11 М 45,93 +4,48 -12,93 -25,23
±т 2,30 0,53 0,45 0,64
Р >0,05 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 43,83 +4,85 -11,01 -19,38
±т 5,03 0,42 0,33 0,51
Р >0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 38,12 +2,39 -9,93 -20,02
±т 2,00 0,41 0,37 0,52
Р >0,05 <0,01 <0,01
АНОГ + АПК-38
Кора 10 М 46,22 -0,77 -3,49 -6,45
±т 2,31 0,38 1,04 1,27
Р <0,05 <0,05 <0,05
Таламус 11 М 44,13 -6,60 -11,10 -11,00
±т 5,02 1,24 1,50 1,24
Р <0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 38,22 -5,68 -8,76 -13,12
±т 2,03 0,27 0,34 0,49
Р <0,01 <0,01 <0,01
АHОГ + ЮПК-2
Кора 11 М 46,22 +2,63 -3,39 -6,56
±т 2,31 0,14 0,13 0,16
Р >0,05 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 44,13 +3,01 -5,62 -11,67
±т 5,02 0,16 0,15 0,23
Р >0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 38,22 + 1,56 -6,65 -12,51
±т 2,03 0,43 0,27 0,34
Р >0,05 <0,01 <0,01
На фоне действия ЮПК-2 начальная фаза ускорения КТ сохранялась, а уменьшение замедления КТ проявлялось раньше, чем у АПК-38 - начиная с 30 минуты, но к концу наблюдения эффект исследуемых субстанций выравнивался.
ОШВ без применения препаратов вызывала достоверное и прогрессирующее в течение всего периода наблюдения уменьшение рО2 во всех исследованных структурах, наиболее выраженное в коре больших полушарий и менее всего в таламусе (таб. 2).
Таблица 2
Динамика напряжения кислорода (рО2) в тканях мозга бодрствующих кроликов
Структура мозга п Показатель Средние исходные значения Изменения показателя в ±% к исходному уровню, принятому за 100%
30 мин. 60 мин. 120 мин.
АНОГ без применения препаратов
Кора 11 М 45,93 +4,48 -12,93 -25,23
±т 2,30 0,53 0,45 0,64
Р >0,05 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 43,83 +4,85 -11,01 -19,38
±т 5,03 0,42 0,33 0,51
Р >0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 38,12 +2,39 -9,93 -20,02
±т 2,00 0,41 0,37 0,52
Р >0,05 <0,01 <0,01
АНОГ + АПК-38
Кора 10 М 46,22 -0,77 -3,49 -6,45
±т 2,31 0,38 1,04 1,27
Р <0,05 <0,05 <0,05
Таламус 11 М 44,13 -6,60 -11,10 -11,00
±т 5,02 1,24 1,50 1,24
Р <0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 38,22 -5,68 -8,76 -13,12
±т 2,03 0,27 0,34 0,49
Р <0,01 <0,01 <0,01
АНОГ + ЮПК-2
Кора 11 М 46,22 +2,63 -3,39 -6,56
±т 2,31 0,14 0,13 0,16
Р >0,05 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 44,13 +3,01 -5,62 -11,67
±т 5,02 0,16 0,15 0,23
Р >0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 38,22 + 1,56 -6,65 -12,51
±т 2,03 0,43 0,27 0,34
Р >0,05 <0,01 <0,01
Обе изучаемые субстанции уменьшали снижение р02 во всех исследованных структурах, АПК-38 - примерно на треть, ЮПК-2 - примерно наполовину.
ОШВ без применения препаратов вызывало достоверное угнетение дилататорных реакций сосудов на ингаляцию смеси С02 с воздухом, проявляющееся прогрессивно нарастающим в течении всего периода наблюдения уменьшением КрСО2, наиболее выраженным в коре больших полушарий (таб. 3).
Защитное действие исследованных субстанций наиболее значительно проявилось в коре больших полушарий, где было практически одинаковым, о чем свидетельствует уменьшение снижения КрСО2. В подкорковых структурах эффект ЮПК-2 оказался немного большим.
Еще более значительным и также прогрессирующим было снижение констрикторного коэффициента реактивности - КрО2, наиболее выраженное в гипоталамусе, наименее - в тала-мусе (таб. 4).
Таблица 3
Динамика дилятаторной реактивности сосудов мозга (КрСО2) бодрствующих кроликов
Структура мозга п Показатель Средние исходные значения Изменения показателя в ±% к исходному уровню, принятому за 100%
30 мин. 60 мин. 120 мин.
АHОГ без применения препаратов
Кора 11 М 1,45 -0,36 -13,25 -18,89
±т 0,04 0,44 0,47 0,47
Р <0,05 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 1,49 -1,05 -9,64 -14,78
±т 0,05 0,47 0,28 0,22
Р <0,05 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 1,60 -0,76 -11,81 -15,05
±т 0,04 0,40 0,59 0,64
Р <0,05 <0,01 <0,01
АHОГ + АПК-38
Кора 10 М 1,46 -2,25 -2,41 -4,62
±т 0,05 0,34 0,52 0,67
Р <0,01 <0,05 <0,05
Таламус 11 М 1,50 -2,04 -3,65 -5,81
±т 0,04 0,18 0,36 0,37
Р <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 1,61 -2,57 -5,40 -6,98
±т 0,05 0,23 0,31 0,41
Р <0,01 <0,01 <0,01
АHОГ + ЮПК-2
Кора 11 М 1,46 -0,98 -2,93 -3,96
±т 0,05 0,13 0,11 0,12
Р <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 1,50 -0,43 -2,53 -3,65
±т 0,04 0,14 0,06 0,06
Р <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 1,61 -1,02 -3,30 -4,87
±т 0,05 0,13 0,06 0,08
Р <0,01 <0,01 <0,01
Обе исследованные субстанции препятствовали уменьшению КрО2, но значительно меньше, чем КрСО2. При этом эффект ЮПК-2 был незначительно выше во всех исследованных структурах.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, в основе замедления мозгового кровотока при АНОГ лежит компенсаторная вазоконстрикция в ответ на перемещение крови
в краниальном направлении [11]. При этом рост внутричерепного давления за счёт экстравазаль-ной компрессии, а также гипоксия гладкомы-шечных клеток препятствуют развитию дилата-торных реакций сосудов. Проявление констрик-торных реакций в условиях уже имеющейся констрикции и гипоксии ещё более затруднено.
От изучаемых производных триазола мы ожидаем прежде всего антигипоксического эффекта за счёт влияния на энергетический ме-
Таблица 4
Динамика констрикторной реактивности сосудов мозга (КрО2) бодрствующих кроликов
Структура мозга п Показатель Средние исходные значения Изменения показателя в ±% к исходному уровню, принятому за 100%
30 мин. 60 мин. 120 мин.
АНОГ без применения препаратов
Кора 11 М 0,30 -10,23 -27,29 -41,02
±т 0,02 0,35 0,62 0,95
Р <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 11 М 0,33 -8,88 -22,97 -30,87
±т 0,02 0,62 0,65 0,85
Р <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 10 М 0,30 -10,83 -27,93 -45,72
±т 0,02 0,36 0,46 0,77
Р <0,01 <0,01 <0,01
АНОГ + АПК-38
Кора 10 М 0,31 -12,91 -21,10 -26,29
±т 0,03 0,56 0,70 0,92
Р <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 11 М 0,32 -7,73 -16,64 -22,76
±т 0,02 0,37 0,64 0,69
Р <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 0,29 -13,78 -22,70 -30,07
±т 0,02 0,28 0,59 0,67
Р <0,01 <0,01 <0,01
АНОГ + ЮПК-2
Кора 11 М 0,31 -9,73 -16,99 -23,72
±т 0,03 0,27 0,33 0,41
Р <0,01 <0,01 <0,01
Таламус 12 М 0,32 -7,63 -14,82 -20,82
±т 0,02 0,19 0,34 0,34
Р <0,01 <0,01 <0,01
Гипоталамус 11 М 0,29 -8,98 -17,42 -25,69
±т 0,02 0,33 0,26 0,22
Р <0,01 <0,01 <0,01
таболизм, который хорошо проявился на фоне снижения р02 при ОШВ. Причём на фоне ОШВ известный представитель этой группы - тио-триазолин не проявляет сосудорасширяющего действия [13], что исключает влияние роста перфузии на изучаемый показатель. Поэтому полученные результаты мы объясняем только антигипоксическим эффектом исследованых субстанций, который более выражен у ЮПК-2.
Антигипоксический эффект является главной причиной восстановления дилататорных и констрикторных реакций сосудов в результате улучшения энергообеспечения их гладких мышц. Тем не менее уменьшение замедления кровотока на фоне АНОГ под действием исследованных субстанций ничем иным кроме прямого сосудорасширяющего эффекта объяснить невозможно, так как действие факто-
ра перераспределения крови в краниальном направлении не только не устраняется, но и усиливается. Поэтому за счёт роста экстрава-зальной компрессии констрикторные реакции восстанавливаются хуже дилататорных.
ВЫВОДЫ
1. Моделирование преходящих нарушений мозгового кровообращения с помощью антиортостатической гипокинезии с углом наклона -450 вызывает замедление локального мозгового кровотока и угнетение реакций сосудов, особенно констрикторных.
2. Новые производные триазола АПК-38 и, в большей степени, ЮПК-2 препятствуют замедлению локального мозгового кровотока и угнетению реактивности сосудов.
3. АПК-38 и, в большей степени, ЮПК-2 препятствуют снижению напряжения кислорода в тканях мозга, моделируемому с помощью общей широкополосной вибрации.
4. Исследованные субстанции представляют интерес для дальнейшего изучения их влияния на различные проявления моделируемых преходящих нарушений мозгового кровообращения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Айзенштадт В.С., Карханин Н.П., Есин М.С., Ка-ришников А.В. Значение жидкокристалического состояния биогенных структур в патогенезе вибрационной болезни (обзор литературы). Гигиена труда. 1986;6:41-43.
2. Асадулаев М.М. Клинико-реовазографические и реоэнцефалографические параллели при вибрационной болезни. Гигиена труда. 1985;9;39-41.
3. Бекетов А.И., Вайнштейн Г.Б., Гайдар Б.В. и др. Унификация исследований мозгового кровообращения: Методические рекомендации. Под ред. Москаленко Ю.Е.: Л.: Наука; 1986:36.
4. Беленичев И.Ф., Сидорова И.В., Дунаев В.В., Орловский М.А., Бухтиярова Н.В., Коваленко С.И. Фармакологическая нейропротекция постинсультных повреждений нейронов сенсомоторной зоны фронтальной коры и гиппокампа у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006;69(5):11-15.
5. Георгиевский Г.В. Разработка комплекса физико-химических методик, обеспечивающих создание и контроль качества оригинальных отечественных препаратов, производных 1,2,4-триазола. Запорожский медицинский журнал. 2011;13(1):58-69.
6. Демидов H.A. Вибрационная патология у горнорабочих при открытых способах добычи полезных ископаемых (условия труда, клиника, лечение, экспертиза трудоспособности и профилактика). Методические рекомендации. 1977.
7. Демченко И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса. Физиол. ж. СССР 1981;67(1):178-183.
8. Коваленко Е.А., Березовский В.А., Эпштейн И.М. Полярографическое определение кислорода в организме. М.: Медицина; 1975:231.
9. Минасян С.М., Баклаваджян О.Г., Саакян С.Г. Влияние общей вибрации на электрическую активность и окислительный метаболизм в различных структурах мозга. Гиг. тр. и проф. забол. 1989;12:22-26.
10. Минасян С.М., Саакян С.Г., Адамян И.И. Влияние вибрации на электрокортикографические сдвиги при выключении специфической и неспецифической афферентных систем мозга. Гигиена труда. 1991;11:28-30.
11. Сапегин И.Д., Бекетов А.И. Влияние пиками-лона и фенибута на кровоснабжение головного мозга в условиях покоя и при гравитационных воздействиях // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993;1:28-31.
12. Сапегин И.Д. Влияние тиотриазолина на водно-электролитный баланс мозга при моделировании действия шума и общей вибрации, а также комбинации их с укачиванием. Фармаколопчний вюник. 2000;4:35-38.
13. Сапегин И.Д. Влияние тиотриазолина на кровоснабжение и кислородный мозга при моделировании действия общей вибрации. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;2:35-37.
14. Ayala G., Carmona P., de Cozar M., Monreal J. Vibrational spectra and structure of myelin membranes. Eur. Biophys. J. 1987;14(4):219-225.
15. Lassen N., Ingvar D.N. Blood flow of the cerebral cortex determined by radioactive Kripton-85. Experientia. 1961;17:42-45.
16. Monier M., Gangloff M. Atlas for stereotaxis brain research on the conscious rabbit. Amsterdam. Elsvier Publishing Company; 1961;145.
17. Wilcoxon F. Individual comparisons by ranking methods. Biometrics. 1945;1:80-83.
REFERENCES
1. Aizenshtadt VC, Karkhanin NP, Yesin MC, Karishnikov AV. А.В. The importance of the liquid crystal state of biogenic structures in the pathogenesis of a vibration disease (literature review). Gigiyena truda. 1986;6:41-43. (In Russ.)
2. Asadulayev MM. Clinical-reovasographic and rheoencephalographic parallels in vibration disease. Gigiyena truda. 1985;9;39-41. (In Russ.)
3. Beketov AI, Weinstein GB, Gaydar BV and other. Unification of studies of cerebral circulation: Methodological recommendations. Edited by Moskalenlo YuYe..: Leningrad: Nauka; 1986:36. (In Russ.)
4. Belenichev IF, Sidiriva IV, Dunayev VV, Orlovsky MA, Bukhtiyarova NV, Kovalenko SI. Pharmacological neuroprotection of post-insult lesions of the sensorimotor zone of the frontal cortex and hippocampus in rats.
Experimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2006;69(5):11-15. (In Russ.)
5. Georgiyevsky GV. Development of a complex of physical and chemical techniques that ensure the creation and quality control of original domestic preparations, 1,2,4-triazole derivatives. Zaporozhsky meditsinsky zhurnal. 2011;13(1):58-69. (In Russ.)
6. Demidov NA. Vibration pathology in miners with open methods of mining (working conditions, clinical manifestations, treatment, examination of work capacity and prophylaxis). Methodological recommendations. 1977. (In Russ.)
7. Demchenko IT. Measurement of organ blood flow by means of hydrogen clearance. Physiol. J. Of the USSR. 1981;67(1):178-183. (In Russ.)
8. Kovalenko YeA, Berezovsky VA., Epshtein IM. Polarographic determination of oxygen in the body. Moskva.: Meditsina; 1975:231. (In Russ.)
9. Minasyan SM, Baklavadzhan OG, Saakyan SG. The effect of general vibration on electrical activity and oxidative metabolism in various brain structures. Gigiyena truda I profzabolevany. 1989;12:22-26. (In Russ.)
10. Minasyan SM, Saakyan SG, Adamyan II. The effect of vibration on electrocorticographic shifts when switching off specific and nonspecific afferent brain systems. Gigiyena truda. 1991;11:28-30. (In Russ.)
11. Sapegin ID, Beketov AI. Influence of picamilon and phenibut on cerebral blood supply at rest and under gravitational influences. Experimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 1993;1:28-31. (In Russ.)
12. Sapegin ID. The effect of thiotriazoline on the water-electrolyte balance of the brain in modeling the effects of noise and general vibration, as well as their combination with rocking. Farmakologichny visnyk. 2000;4:35-38. (In Russ.)
13. Sapegin ID M.fl. Influence of thiotriazoline on the blood supply and oxygen balance of the brain in modeling the effects of general vibration. Experimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya. 2001;2:35-37. (In Russ.)
14. Ayala G., Carmona P., de Cozar M., Monreal J. Vibrational spectra and structure of myelin membranes. Eur. Biophys. J. 1987;14(4):219-225.
15. Lassen N., Ingvar D.N. Blood flow of the cerebral cortex determined by radioactive Kripton-85. Experientia. 1961;17:42-45.
16. Monier M., Gangloff M. Atlas for stereotaxis brain research on the conscious rabbit. Amsterdam. Elsvier Publishing Company; 1961;145.
17. Wilcoxon F. Individual comparisons by ranking methods. Biometrics. 1945;1:80-83.
