CC BY
21
ФАРМАКОЛОГИЯ, ИММУНОЛОГИЯ, ФТИЗИАТРИЯ, ФАРМАЦИЯ, ХИРУРГИЯ
УДК 615.03:616-056.5
ВЛИЯНИЕ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО АЛКЕНИЛИМИДАЗОЛА НА ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ ОБМЕН
*П.Н. Одринский, В.Е. Новиков
1ГОУ ВПО Брянский государственный университет им. акад. И.Г.Петровского
ГОУ ВПО СГМА Росздрава
Резюме. В экспериментах установлено, что новое соединение из группы производных алкенилимидазола в дозе 25 мг/кг угнетает окислительный обмен, устраняет негативное влияние 2,4-динитрофенола на продолжительность жизни мышей в условиях гемической гипоксии. Предполагается, что антигипоксический эффект изученного соединения обусловлен оптимизацией использования кислорода в реакциях аэробного окисления и стимуляцией гликолиза.
Ключевые слова: производное алкенилимидазола, окислительный обмен, острая гипоксия, антигипоксический эффект
INFLUENCE ALKENYLIMIDAZOL NEW DERIVATIVE
ON THE OXIDIZING METABOLISM
P.N.Odrinsky, V.E.Novikov,
Resume: In experiments it is established, that new connection from group of alkenylimidazol derivatives in a doze of 25 mg / kg oppresses an oxidizing metabolism, eliminates negative influence 2,4-dinitrohpenol on life expectancy of mice in conditions haemic hypoxia. It is supposed, that antihypoxic action of the investigated connection is caused by optimization of use of oxygen in reactions of aerobic oxidation and stimulation of glycolic.
Key words: alkenylimidazol derivative, an oxidizing metabolism, acute hypoxia, antihypoxic action
Повышение резистентности организма к гипоксиче-ским состояниям является сегодня одним из актуальных вопросов экспериментальной и клинической фармакологии и имеет большое значение в фармакотерапии многих заболеваний. В клинической практике применяется ряд препаратов с антигипоксической активностью. Ведется интенсивный поиск новых веществ, способных обеспечить нормальное функционирование организма в условиях дефицита кислорода [5,6,10].
Хорошие антигипоксантные свойства на моделях острой гипоксии показали некоторые производные 1-алкенилимидазола [8,9]. Так, на модели гемической гипоксии высокую активность в широком диапазоне доз проявило оригинальное цинксодержащее комплексное соединение алкенилимидазола. Механизм антигипоксантного эффекта соединения может быть обусловлен разными аспектами его фармакодинами-ки, в том числе протективным действием на показатели углеводно-энергетического метаболизма, которые в свою очередь определяются активностью окислительного обмена (аэробное и анаэробное окисление).
Целью данной работы явилось изучение влияния нового цинксодержащего комплексного соединения алкенилимидазола (ЦКСА-2) на показатели окислительного обмена у лабораторных животных.
Материалы и методы. Опыты проведены на 62 белых мышах-самцах массой 21-25 г, доставленных в лабораторию из питомника Научного центра биомедицинских технологий РАМН (п. Андреевка Московской области). Эксперименты проводили через 12-14 дней после адаптации животных в виварии.
Исследовано оригинальное металлокомплекс-ное соединение производное алкенилимидахола под шифром ЦКСА-2, синтезированное доктором химических наук Л.В. Байкаловой в Иркутском институте химии имени А.В. Фаворского СО РАН. Исследуемое соединение растворяли в дистиллированной воде и вводили профилактически опытным животным вну-трибрюшинно в дозе 25 мг/кг за 1 час до начала опыта. Животные контрольной группы получали равный объем растворителя.
Потребление кислорода определяли в аппарате закрытого типа конструкции С.В. Миропольского в течение 9-12 минут после предварительной 10-минутной адаптации животных в респираторной камере [1]. Количество потребляемого мышами кислорода рассчитывали в мл/мин в пересчете на 100 г массы животного. Определяли исходное потребление кислорода животными, а также через 1, 3, 6 и 24 часа после однократного введения исследуемого вещества.
Ректальную температуру у мышей измеряли с помощью электрического медицинского термометра «ТПЭМ-1». Стандартный электрод для измерения температуры предварительно обрабатывали этиловым спиртом, смазывали глицерином и вводили в прямую кишку на глубину 1,5 см. У одних и тех же
У животных контрольной группы потребление кислорода через 1, 3, 6 и 24 часа наблюдения существенно не изменялось. В опытной группе животных спустя 1 час после введения изучаемого соединения регистрируемый показатель достоверно снижался на 19%, через 3 часа - на 11% по сравнению с исходным значением. По прошествии 6 часов и через сутки после введения вещества потребление кислорода мышами возвращалось к исходному уровню (табл. 1).
Как известно, потребление кислорода отражает интенсивность аэробных механизмов энергообеспечения, и изучение этого показателя позволяет исследовать скорость течения аэробных окислительных процессов в организме. То, что изучаемое соединение снижает потребление кислорода мышами в обычных условиях, свидетельствует, что оно в той или иной мере может повышать устойчивость организма к дефициту кислорода.
животных вначале измеряли ректальную температуру, а затем потребление кислорода.
Острую гемическую гипоксию (ОГеГ) вызывали подкожным введением мышам натрия нитрита в дозе 400 мг/кг. Учитывали продолжительность жизни мышей в минутах [4]. В качестве разобщителя окислительного фосфорилирования использовали 2,4-динитрофенол (2,4-ДНФ), который вводили в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно [3].
Статистическую обработку результатов опытов проводили с помощью компьютерных прикладных программ STAГПSTГСA 6,0.
Результаты и их обсуждение. Исходное потребление кислорода интактными мышами колебалось от 6,3 до 6,8 мл/мин на 100 г массы тела животных, что соответствует данным литературы [1].
При определении ректальной температуры установлено, что исходное ее значение у интактных животных колебалось от 37,1 до 37,6 0С, что согласуется с данными литературы [1]. У контрольных животных температура существенно не изменялась в течение суток (период наблюдения). В то время как у опытных животных через 1 час после введения производного алкенилимидазола ректальная температура снижалась на 4,80С (на 13%) по сравнению с исходным значением. Спустя 3 часа после введения химического вещества температура оставалась сниженной на 2,60С (на 7%). И только через 6 часов температура мышей опытной группы возвращалась к исходным значениям и не отличалась от группы контроля (табл. 2).
Обращает на себя внимание тот факт, что снижение ректальной температуры у опытных животных под влиянием ЦКСА-2 совпадало по времени с соответствующими изменениями по потреблению кислорода.
Таблица 2. Влияние ЦКСА-2 (25 мг/кг) на ректальную температуру мышей
Время измерения Ректальная температура ( 0С )
Контроль (п=10) ЦКСА-2 (п=10)
М + т % Р М + т % Р
Исходное 37,6 + 0,1 100 - 37,1 + 0,1 100 -
через 1 ч 37,6 + 0,1 100 0,5 32,3 + 0,6 87 0,001
через 3 ч 37,4 + 0,2 99 0,5 34,5 + 0,9 93 0,01
через 6 ч 37,5 + 0,1 99 0,5 36,6 + 0,5 99 0,25
через 24 ч 37,7 + 0,1 100 0,5 36,9 + 0,1 99 0,1
Таблица 1. Влияние ЦКСА-2 (25 мг/кг) на потребление кислорода мышами
Время после введения Потребление кислорода, мл/мин на 100 г массы тела
Контроль (п=10) ЦКСА-2 (п=10)
М + т % Р М + т % Р
Исходное 6,3 + 0,1 100 - 6,8 + 0,2 100 -
1 час 6,6 + 0,3 105 0,5 5,5 + 0,1 81 0,001
3 час 6,6 + 0,2 105 0,1 6,0 + 0,1 89 0,001
6 час 6,7 + 0,1 106 0,5 6,9 + 0,1 101 0,5
24 час 6,5 + 0,2 103 0,5 6,7 + 0,1 99 0,5
Снижение температуры тела животных под влиянием химических соединений может свидетельствовать об ослаблении процессов образования тепловой энергии в организме и выделении ее (рассеивании) в окружающую среду.
Анализ результатов проведенных исследований свидетельствует о том, что химическое соединение ЦКСА-2 снижает окислительный обмен (основной обмен) по показателям потребления кислорода и ректальной температуры животных. Можно предполагать, что данное соединение рационализирует потребление кислорода, препятствует его расходование на окисление не связанное с фосфорилированием, тем самым сохраняет кислород для синтеза макроэргов в дыхательной цепи митохондрий [2]. Такой механизм, возможно, и обеспечивает антигипоксантные свойства изучаемого соединения.
Для проверки высказанного предположения нами проведена серия опытов с 2,4-динитрофенолом, который является классическим разобщителем окислительного фосфорилирования. Разобщающие агенты - протонофоры - легко диффундируют через внутреннюю мембрану митохондрий, перенося протоны в сторону их меньшей концентрации, тем самым, уменьшая трансмембранный электрический потенциал. В результате повышается скорость процессов клеточного дыхания, но ингибируется сопряженное с ним фосфорилирование, т.е. синтез АТФ из АДФ и фосфата. Энергия дыхательной цепи в этом случае рассеивается в виде тепла [7]. Известно, что 2,4-ДНФ повышает потребление кислорода и ректальную температуру, сокращает продолжительность жизни в условиях гипоксии и снижает физическую работоспособность лабораторных животных [3].
В наших опытах в условиях острой гемической гипоксии 2,4-ДНФ уменьшал продолжительность жизни мышей на 21% по сравнению с контролем. Изучаемое лекарственное вещество ЦКСА-2 продлевало жизнь животных в этих условиях на 65%. При сочетанном введении ЦКСА-2 и 2,4 -ДНФ продолжительность жизни опытных животных статистически не отличалась от контрольной группы, а по сравнению с животными, получавшими только 2,4 -ДНФ была на 53% больше (табл. 3).
Таблица 3. Влияние ЦКСА-2, 2,4-динитрофенола и их сочетаний на продолжительность жизни мышей в условиях острой гемической гипоксии (ОГеГ)
Группы животных (п = 10) Продолжительность жизни, мин
М + т % Р
Контроль (ОГеГ) 18,4 + 0,1 100 -
ЦКСА-2 + ОГеГ 30,4 + 0,1 165 0,001
2,4-ДНФ + ОГеГ 14,3 + 0,1 79 0,001
ЦКСА-2 +2,4-ДНФ + ОГеГ 21,9 + 0,2 119 0,25
Результаты этой серии опытов свидетельствуют, что ЦКСА-2 устраняет негативный эффект 2,4-ДНФ на продолжительность жизни экспериментальных животных, в свою очередь 2,4-ДНФ значительно снижает протективный эффект соединения ЦКСА-2 в условиях гипоксии. Учитывая разобщающий механизм действия 2,4-ДНФ на окислительное фосфори-лирование, можно думать, что исследуемое производное алкенилимидазола ингибирует нефосфорили-рующие реакции окисления, способствуя экономному использованию кислорода для энергообеспечения жизненно важных органов. Не исключается стимулирующее влияние ЦКСА-2 на процессы анаэробного окисления и глюконеогенеза, что в условиях гипоксии позволяет какое-то время удовлетворять потребность организма в энергии.
Заключение. Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют об угнетающем действии нового производного алкенилимидазола ЦКСА-2 на окислительный обмен, что проявляется снижением потребления кислорода и ректальной температуры экспериментальных животных в обычных условиях. Такое действие соединения на окислительный обмен придает ему защитные свойства при использовании в условиях гипоксии. Соединение ЦКСА-2 (25 мг/кг) повышает продолжительность жизни мышей в условиях острой гемической гипоксии. Антигипоксантный эффект соединения значительно снижается на фоне разобщителя окислительного фосфорилирования 2,4-динитрофенола. Механизм протективного действия ЦКСА-2 в условиях острой гипоксии, вероятно, связан с оптимизацией использования кислорода в реакциях аэробного окисления и стимуляцией анаэробных метаболических путей получения энергии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Егорова С.Е. Изучение антигипоксических свойств новых металлокомплексных соединений производных 1-алкенилимидазола. Автореф. дисс. ... канд.мед.наук. - Смоленск, 2009. - 21 с.
2. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. - СПБ.: Изд-во Н-Л, 2004. - 368 с.
3. Курбанов А.Э. Изучение антигипоксической активности новых фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина. Автореф. дисс. . канд.мед.наук. - СПб., 2006. - 20 с.
4. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.
5. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Фармакология гипоксии. - Смоленск: СГМА, 2007. - 130 с.
6. Новиков В.Е., Понамарева Н.С., Шабанов П.Д. Аминотиоловые антигипоксанты при травматическом отеке мозга. - Смоленск-СПб.: Элби-СПб, 2008. - 176 с.
7. Розенфельд А.С., Маевский Е.И. Стресс и некоторые проблемы адаптационных перестроек при спортивных нагрузках // Теория и практика физической культуры - 2004. - №4. - С.
8. Стратиенко Е.Н., Богус С.К., Катунина Н.П. и др. Изучение антигипоксической активности новых металлоком-плексных соединений производных алкенилимидазола // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. -№8. - С. 76-79.
9. Цеева Ф.Н., Стратиенко Е.Н., Протасова Н.В., Одринский П.Н. Влияние Аллим-2 на продолжительность жизни мышей при острой гемической гипоксии // Матер. IX научно-практической конф. «Состояние биосферы и здоровье людей». - Пенза, 2009. - С. 164-165.
10. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Фармакологические корректоры гипоксии / Под ред. А.Б. Белевитина. - СПб.: Н-Л, 2010. - 912 с.
УДК 615.5-001.1:612.017.1
СРАВНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА И КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОСЛОЖНЕННЫМИ И НЕОСЛОЖНЕННЫМИ ФОРМАМИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
Березнева Н.В., Слабкая Е.В., Мешкова Р.Я., Аксенова С.А.
ГОУ ВПО СГМА Росздрава Кафедра клинической иммунологии и аллергологии
Резюме: Работа посвящена анализу иммунологических особенностей неосложненного и осложненного микробными факторами атопического дерматита, изучению объема и клинической эффективности проводившейся комплексной терапии. При атопическом дерматите, осложненном микробным процессом кожи, выявлены более глубокие изменения противобактериальной защиты за счет угнетения антителообразования и фагоцитарной активности. Более быстрый клинический эффект был получен при назначении системных антибактериальных препаратов в комплексе с коротким курсом системных гормонов. С учетом выявленных иммунологических изменений при осложненном атопическом дерматите в комплексную терапию целесообразно включать иммунотропные препараты.
Ключевые слова: атопический дерматит, иммунный статус, микробная экзема, фурункулез
COMPARISON OF INDICATORS OF THE IMMUNE STATUS AND CLINICAL EFFICIENCY AT PATIENTS WITH THE COMPLICATED AND UNCOMPLICATED FORMS OF AN ATOPIC DERMATITIS DEPENDING ON A THERAPY KIND
Beresneva N.V., Slabkaya E.V., Meshkova R.Y., Aksyonova S.A.
Reume: Article is devoted the analysis of immunological features of the atopic dermatitis uncomplicated and complicated by microbic factors to studying of efficiency of spent therapy. At the complicated atopic dermatitis radical changes of antibacterial protection at the expense of oppression of synthesis of antibodies and phagocytosis activity are revealed more. Faster clinical effect has been received at appointment of system antibacterial preparations in a complex with a short course system glucocorticoids. Taking into account the revealed immunological changes at the complicated atopic dermatitis it is expedient to include in complex therapy immunotherapy.
Key words: atopic dermatitis, immunotherapy, microbial eczema, furunculosis
