CC BY
19Влияние носительства клинически значимых аллельных вариантов генов CES1, PON1, ABCG2, CYP4F2, CYP3A4,
IGTB3, P2Y12, PEAR1, B4GALT2 на антиагрегантное действие клопидогрела и клинические исходы пациентов с ОКС и фибрилляцией предсердий
Федина Л. В.1, Мирзаев К. Б.1, Сычёв Д. А.1, Батурина О. А.2, Рыткин Э.1, Иващенко Д. В.1,
Андреев Д. А.2, Рыжикова К. А.1, Гришина Е. А.1, Бочков П. О.1, Шевченко Р. В.1
1 — ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
МЗ РФ, Россия, Москва
2 — ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)»,
Россия, Москва
Ключевые слова: полиморфизм генов; клопидогрел; острый коронарный синдром; фибрилляция предсердий; CYP2C19; фармакогенетическое тестирование; чрескожное коронарное вмешательство
Для цитирования:
Федина Л.В., Мирзаев К.Б., Сычёв Д.А., Батурина О.А., Рыткин Э., Иващенко Д.В., Андреев Д.А., Рыжикова К.А., Гришина Е.А., Бочков П.О., Шевченко Р.В. Влияние носительства клинически значимых аллельных вариантов генов CES1, PON1, ABCG2, CYP4F2, CYP3A4, IGTB3, P2Y12, PEAR1, B4GALT2 на антиагрегантное действие клопидогрела и клинические исходы пациентов с ОКС и фибрилляцией предсердий // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020;(2):19-20. (In Russ). DOI: 10.37489/2588-0527-2020-2-19-20
Введение. Двойная антитромбоцитарная терапия ингибитором P2Y12-рецепторов (клопидогрел, ти-кагрелор, прасугрел) и ацетилсалициловой кислотой снижает частоту развития основных сердечно-сосудистых событий (MACE) у пациентов с острым коронарный синдром, особенно у тех, кто перенёс чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [1]. Недавние исследования показывают, что фармако-динамический ответ на клопидогрел варьирует, при этом 20—40 % пациентов классифицируются как не отвечающие или резистентные к клопидогрелу из-за недостаточного ингибирования агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. У категории пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и острым коронарным синдромом (ОКС), одновременно требуется назначение и антиагрегантной, и антикоагулянтной терапии. Важно оценивать риск кровотечений, поэтому клопидогрел — препарат выбора из P2Y12 бло-каторов при назначении антитромботической терапии, так как терапия тикагрелором и прасугрел ом ассоциирована с большей частотой геморрагических осложнений и является более дорогостоящей [2]. Генотип-ориентированный подход позволяет преодолеть высокую остаточную реактивность тром-
боцитов и приводит к снижению частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, а также может применяться для деэскалации анти-агрегантной терапии [3]. Однако многие генотип-ориентированные исследования сосредоточены на полиморфизмах гена СУР2С19, влияние которого оценивается в 12 % [4]. В связи с этим, существует большая потребность в исследовании других маркеров резистентности к клопидогрелу.
Цель. Целью данной работы являлась оценка влияния носительства полиморфизмов генов СЕ81, РОШ, ABCG2, CYP4F2, СУР3А4, ЮТВ3, Р2У12, РЕАЯ1, B4GALT2 на антиагрегантное действие клопидогрела и клинические исходы пациентов с ОКС и ФП.
Материалы и методы. В открытое многоцентровое проспективное исследование по оценке эффективности и безопасности комбинированной антитром-ботической терапии было включено 103 пациента, перенёсших ОКС с ЧКВ или без него и сопутствующей неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании оценивалась частота развития различных первичных клинических исходов (частота сильных кровотечений, госпитальной смертности, сердечно-сосудистой смертности, инсультов и тран-
зиторных ишемических атак, смертности на фоне почечной недостаточности) и вторичные исходы (резистентность к терапии — высокая остаточная реактивность тромбоцитов, чрезмерное подавление активности тромбоцитов). Исследование остаточной реактивности тромбоцитов проводилось с использованием системы VerifyNow («^ccume^ics», США). Для отбора генов-кандидатов в исследование использовали данные по фармакокинетике и фармакодинамике из инструкции по применению препарата и базу данных PharmGKB. Генотипирова-ние проводилось с помощью методики полимераз-ной цепной реакции в режиме реального времени, материалом для выделения ДНК служила венозная кровь пациентов, отобранная на 5—7 день после начала терапии клопидогрелом. Статистический анализ результатов проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics 23.0.
Результаты. Ни один из изучаемых генетических маркеров CES1(rs2244613), PON1(rs662), ABCG2(rs2231142), CYP4F2 (Val433Met), CYP3A4
(ге2242480), ЮTB3(rs5918), P2Y12(rs2046934), P2Y12R(rs3732759), PEAR1(rs41273215),
PEAR1(rs57731889), B4GALT2(rs106178) не оказывал статистически значимого влияния на анти-агрегантный ответ на клопидогрел у пациентов с ОКС и ФП. Однако полиморфизмы CYP4F2 C(Val433Met)T, PEAR1 ге41273215 ОТ были статистически значимо ассоциированы с большей частотой значимых кровотечений на фоне анти-тромботической терапии (9=0,008; р=0,035). Полиморфный вариант СТ+ГГ B4GALT2 ге1061781 статистически значимо ассоциировался с увеличением частоты инсультов и ТИА (р=0,041).
Заключение. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли изучаемых генетических полиморфизмов, так как все крупные исследования в настоящее время сосредоточены на генотип-ориентированной антиагрегантной терапии на основе фармакогенетического тестирования гена CYP2C19, влияние которого на агрегацию тромбоцитов составляет только 12—20 %.
Литература / References
1. Simon T, Steg PG, Becquemont L et al. Effect of Paraoxonase? 1 Polymorphism on Clinical Outcomes in Patients Treated With Clopidogrel After an Acute Myocardial Infarction. Clinical pharmacology and therapeutics. 2011;90(4):561-567. DOI: 10.1038/clpt.2011.193.
2. Dayoub EJ, Seigerman M, Tuteja S et al. Trends in platelet adenosine diphosphate P2Y12 receptor inhibitor use and adherence among antiplateletnaive patients after percutaneous coronary intervention, 2008—2016. JAMA Intern Med. 2018;178(7):943-950. DOI: 10.1001/ jamainternmed.2018.0783.
3. Collet JP, Thiele H, Barbato E et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020 Aug 29:ehaa575. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa575.
4. Liu J, Qin L, Xi S et al. Genotype-guided personalization of antiplatelet treatment: A meta-analysis of patients with ACS or undergoing PCI. Thromb Res. 2019;179:87-94. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.05.004.
