CC BY
81
УДК 612.015;612.32
Вестник СПбГУ. Сер. 3. 2012. Вып. 3
Л. Я. Либин, С. Г. Дагаев, Л. Г. Кубарская, Н. Д. Ещенко
ВЛИЯНИЕ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И АКТИВНОСТЬ СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗЫ В КОРЕ, СТРИАТУМЕ И ГИППОКАМПЕ КРЫС
В настоящее время блокаторы дофаминовых рецепторов, глутаматергические и холинотропные препараты нашли широкое применение в клинической практике, в частности при лечении нервных и психических заболеваний. Тем не менее продолжается разработка и выпуск все более новых поколений подобных лекарственных препаратов; задача их безопасного применения тесно связана с тщательным изучением спектра возможных побочных эффектов.
В литературе широко обсуждается вопрос о связи нарушений взаимодействия нейромедиаторных систем и свободнорадикальных процессов как одного из значимых факторов возникновения осложнений при нейролептической и антипсихотической терапии. Исследования в этом направлении подтолкнули к изучению такого нейродегенеративного заболевания, как болезнь Паркинсона. В ходе этих исследований было показано, что поражение дофаминергических нейронов черной субстанции и связанное с ним нарушение метаболизма дофамина и глутамата всегда сопровождается активацией свободнорадикальных процессов, а тяжесть клинических проявлений достоверно коррелирует со сдвигом равновесия между про- и антиокси-дантными системами [1-3].
Вклад нарушений в работе дофаминергической, глутаматергической и холинерги-ческой систем головного мозга в развитие нервно-психической патологии изучается довольно давно. Однако большинство моделей на животных, разработанных к настоящему времени, лишь частично имитируют специфическую патологию человека [4]. Наиболее признанным и широко используемым коррелятом экстрапирамидных расстройств, наблюдаемых в клинической практике, служит модель двигательных нарушений, вызванных введением животным галоперидола — селективного блокатора рецепторов дофамина Д 2-типа [4, 5]. Известно, что применение этого препарата при лечении психических расстройств может приводить к развитию двигательных нарушений («лекарственный паркинсонизм»).
Установлено, что двигательные нарушения наступают при блокаде 70-80% популяции Д 2-рецепторов нигростриатной системы мозга [6, 7], вовлеченной в организацию двигательной и поведенческой активности. В то же время в литературе накоплены данные о том, что на работу дофаминергической, а также холинергической систем оказывают регулирующее влияние другие медиаторные системы, прежде всего глутаматерги-ческая [8, 9]. В связи с этим представляет интерес изучение свободнорадикальных процессов в структурах мозга при сочетанном действии блокаторов дофаминергической и глутаматергической систем. Для оценки свободнорадикальных процессов нами были выбраны показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активность суперок-сиддисмутазы (СОД) — ключевого фермента, регулирующего стадию инициации ПОЛ
© Л. Я. Либин, С. Г. Дагаев, Л. Г. Кубарская, Н. Д. Ещенко, 2012
и окислительной модификации белков, и обеспечивающего обрыв цепей кислород-зависимых реакций.
Целью работы было исследование интенсивности процессов ПОЛ и активности СОД в двигательной зоне коры, стриатуме и гиппокампе крыс in vivo в условиях нарушения функционирования дофамин- и глутаматергической медиаторных систем, а также сопоставление выраженности двигательных нарушений у крыс с биохимическими критериями, отражающими степень вовлеченности дофамин- и глутаматерги-ческой медиаторных систем в патологическое состояние.
Материалы и методы исследования
Опыты проводили на самцах белых крыс массой 160-220 г. В качестве модели нейролептического паркинсонизма использовали каталепсию, вызванную введением селективного блокатора Д 2- дофаминовых рецепторов галоперидола. За наличие каталепсии принимали нахождение животного у бортика клетки в вертикальном положении (на задних лапах, с опорой передних лап на бортик) не менее двух минут. Каждое животное тестировали на наличие каталепсии дважды: через 70 и 90 мин после введения галоперидола.
Нейролептик галоперидол вводили в среднеэффетивной дозе (0,32 мг/кг, в/б) за 25 мин до введения кетамина (0,13 мг/кг, в/б) — неселективного блокатора NMDA-под-типа глутаматных рецепторов. Предварительно нами было установлено, что кетамин в указанной дозе не вызывал нарушений поведенческой и двигательной активности животных, но способствовал усилению проявлений каталепсии при воздействии неэффективных доз нейролептика галоперидола. Контрольным животным двукратно вводили физиологический раствор (в/б) за 70 и 45 мин до первого тестирования. Через 10 мин после второго тестирования животных декапитировали и проводили экстирпацию стриатума, гиппокампа и двигательной зоны коры больших полушарий.
Для выделения липидов из исследуемых структур мозга использовали метод Дж. Фолча [10], содержание фосфолипидов определяли по методу Г. Бартлетта [11]. Применяли следующие методы оценки свободнорадикального окисления: определяли диеновые (ДК) и триеновые конъюгаты (ТК) [12]; а также флюоресцирующие продукты ПОЛ — основания Шиффа [13], и содержание ТБК-активных продуктов — малонового диальдегида (МДА) [14]. Активность СОД оценивали по подавлению скорости восстановления нитросинего тетразолия при генерации супероксидного анион-радикала в процессе окисления ксантина ксантиноксидазой при длине волны 560 нм [15].
Определение содержания связанного ацетилхолина в гомогенатах исследованных структур мозга проводили биологическим методом, используя в качестве тест-объекта препарат спинной мышцы медицинской пиявки, как описано ранее [16]. Активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ) анализировали по методу Г. Эллмана и соавторов [17].
Достоверность различия исследуемых параметров оценивали с применением f-критерия Стьюдента. Все эксперименты проведены с соблюдением норм гуманного обращения с животными.
Результаты исследования и их обсуждение
В предварительной серии экспериментов нами было обнаружено, что введение крысам галоперидола в среднеэффективной дозе (0,32 мг/кг) вызывало стойкие двигательные нарушения (каталепсию) у 50% экспериментальных животных, а модуляция действия галоперидола кетамином (0,13 мг/кг) способствовала развитию каталепсии у 100% крыс. Другими словами, сочетанная блокада дофаминергической и глутамат-ергической систем способствовала усилению двигательных нарушений и позволяла получить состояние каталепсии у всех подопытных животных [2]. Следует добавить, что использованная доза кетамина составляет 1/10 от минимальной дозы препарата, вызывающей в эксперименте шаткость походки у крыс.
Выраженные двигательные нарушения, наступавшие у животных после введения галоперидола, сопровождались изменениями показателей, характеризующих работу холинергической системы. Нами было обнаружено значимое (р < 0,05) снижение уровня связанного ацетилхолина как в стриатуме (на 70%), так и в гиппокампе (примерно на 50%), которое сопровождалось разнонаправленными изменениями активности АХЭ в этих структурах головного мозга. Так, было найдено уменьшение активности фермента в стриатуме и, напротив, повышение этого показателя в гиппокампе.
Введение блокатора NMDA-рецепторов, кетамина, на фоне действия нейролептика не вызывало дальнейшего изменения уровня ацетилхолина в стриатуме, в то время как в гиппокампе было отмечено еще большее снижение содержания этого нейромедиатора (в среднем в два раза по сравнению с действием одного галоперидола) на фоне увеличенной активности АХЭ. Следует отметить, что введение животным одного кетамина не приводило к заметным изменениям уровня ацетилхолина в стриатуме, но в гиппо-кампе наблюдалась тенденция к увеличению этого показателя. Обнаруженные различия в характере изменений содержания ацетилхолина и активности АХЭ в гиппокампе и стриатуме могут быть связаны с различной плотностью дофаминовых рецепторов Д 2-типа и NMDA-подтипа глутаматных рецепторов в этих структурах мозга.
Наши результаты исследования состояния холинергической системы в условиях выбранной модели двигательных нарушений позволили выделить два клинически идентичных, но биохимически отличающихся типа каталепсии: первый — обусловленный блокадой Д 2-рецепторов в области стриатума, второй — вызванный синергиче-ским действием блокады дофамин- и глутаматергических рецепторов стриатума и гип-покампа, что указывает на взаимодействие лимбической и экстрапирамидной систем в организации патологического состояния.
Основное внимание в данной работе было обращено на исследование состояния свободнорадикальных процессов в условиях нарушения функционирования и взаимодействия дофаминергической и глутаматергической медиаторных систем. Блокирование дофаминовых рецепторов, как известно, приводит к накоплению нейромедиатора и ускорению расщепления его в моноаминоксидазной реакции, одним из побочных продуктов которой является супероксидный радикал. Образование активных форм кислорода происходит также и при спонтанном окислении дофамина, что может служить в качестве причины оксидативного стресса [2, 3].
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) рассматривается в настоящее время как важнейший свободнорадикальный процесс, отражающий быструю реакцию клеток на оксидативный стресс. Для сравнительной оценки интенсивности процессов ПОЛ
у экспериментальных животных нами использован комплекс показателей: определяли изменения уровня первичных (ДК и ТК) и конечных (ОШ) продуктов ПОЛ. Кроме того, анализировали количество малонового диальдегида (МДА), учитывая, что это соединение образуется не только в ходе ПОЛ, но и при свободнорадикальном окислении других веществ.
Полученные результаты (табл. 1) указывают, что двигательные нарушения после введения крысам галоперидола сопровождались изменениями интенсивности ПОЛ, которые были выражены в исследованных структурах мозга в разной степени. Наиболее существенные сдвиги найдены в стриатуме, для которого, как известно, характерна высокая плотность Д 2-рецепторов. В этой структуре мозга обнаружено накопление первичных продуктов ПОЛ: содержание диеновых конъюгатов увеличивалось на 30%, а триеновых — примерно в 1,5 раза; уровень конечного продукта ПОЛ (оснований Шиффа) возрастал в среднем на 63%. Значительное накопление малонового диальдегида в стриатуме после введения галоперидола также указывает на усиление свобод-норадикального повреждения не только липидов, но и других веществ, в частности углеводов. В двигательной зоне коры найдено повышение количества только первичных продуктов ПОЛ. Обращает на себя внимание то, что в условиях эксперимента, проведенного нами, в гиппокампе удалось зарегистрировать некоторое накопление лишь конечных продуктов ПОЛ: количество оснований Шиффа возрастало в среднем на 28%; уровень МДА практически не менялся.
Таблица 1. Содержание продуктов ПОЛ в структурах мозга крыс после введения галоперидола или галоперидола в сочетании с кетамином ^ ± S. E. M; п = 8)
Показатели Условия опыта ДК нмоль/мг ФЛ ТК УЕ/мг ФЛ ОШ УЕ/мг ФЛ МДА нмоль/мг белка
Кора больших полушарий
Контроль 1,57 ± 0,29 0,116 ± 0,014 83,26 ± 25,60 0,060 ± 0,005
Галоперидол 2,92 ± 0,35* 0,303 ± 0,028* 122,83 ± 21,59 0,087 ± 0,004*
Галоперидол + кетамин 2,71 ± 0,34 0,154 ± 0,013+ 157,80 ± 22,47 0,090т
Гиппокамп
Контроль 2,54 ± 0,21 0,153 ± 0,022 169,76 ± 23,10 0,077 ± 0,004
Галоперидол 2,14 ± 0,27 0,143 ± 0,031 218,80 ± 14,02* 0,076 ± 0,001
Галоперидол + кетамин 2,26 ± 0,08 0,191 ± 0,017*+ 228,19 ± 33,61 0,076т
Стриатум
Контроль 1,81 ± 0,11 0,097 ± 0,14 105,86 ± 12,89 0,050 ± 0,004
Галоперидол 2,36 ± 0,10* 0,149 ± 0,010* 172,48 ± 8,68* 0,102 ± 0,004*
Галоперидол + кетамин 2,61 ± 0,05+ 0,137 ± 0,015 249,71 ± 18,08+ 0,098т
Примечание. Содержание ДК, ТК и ОШ рассчитано на 1 мг фосфолипидов. * — р < 0,05 — различия достоверны по отношению к контрольной группе животных; «+» — р < 0,05 — различия достоверны при сравнении группы животных, которым вводили галоперидол, с группой «галоперидол + кетамин». т — единичные определения.
На фоне нарастающих двигательных нарушений при сочетанном действии галопе-ридола и кетамина также найдены отличия в выраженности изменений интенсивности ПОЛ в исследованных структурах мозга. Дополнительная блокада вызывала в стриа-
туме этих животных некоторое усиление образования диеновых конъюгатов, сопровождающееся дальнейшим повышением уровня ОШ по сравнению со значениями, найденными после введения крысам одного галоперидола. В гиппокампе сочетанное введение галоперидола и кетамина приводило к некоторому возрастанию количества ТК на фоне высокого содержания оснований Шиффа. В коре больших полушарий, напротив, обнаружено снижение уровня ТК по сравнению с этим показателем в мозге животных, которым вводили только галоперидол.
Таким образом, результаты, полученные экспериментальным путем указывают на интенсификацию свободнорадикальных процессов (прежде всего процессов ПОЛ) в исследованных структурах мозга в условиях двигательных нарушений, вызванных как введением галоперидола, так и при сочетанном действии галоперидола и кетамина. Однако выраженность изменений показателей ПОЛ была различной в разных структурах мозга. В первую очередь изменения интенсивности процессов ПОЛ были характерны для стриатума и гиппокампа.
Возможным объяснением полученных данных является предположение о наличии разновременного вовлечения исследованных структур головного мозга в развитие свободнорадикальных процессов, о котором можно судить, анализируя отдельные стадии пероксидации липидов. По мере интенсификации процессов ПОЛ активируются и механизмы антиоксидантной защиты, что приводит к торможению начальных этапов ПОЛ с уменьшением уровня первичных продуктов (ДК и ТК), но сопровождается накоплением конечных продуктов — оснований Шиффа.
Вовлеченность клеток той или иной структуры мозга в эти процессы в значительной мере может определяться разной плотностью Д 2- и NMDA-рецепторов и различными биохимическими механизмами, которые запускаются при блокаде данных рецепторов. Кроме того, нельзя оставить без внимания и возможность изменений функционирования других медиаторных систем, участвующих в формировании двигательных нарушений; в первую очередь это относится к холинергической системе.
Важным фактором, который, несомненно, также влияет на интенсивность реакций ПОЛ, является специфика липидного состава каждого структурного образования мозга. Прежде всего, это относится к содержанию фосфолипидов и входящих в их структуру полиненасыщенных жирных кислот — основного субстрата в реакциях ПОЛ. К сожалению, в литературе имеются сведения о гетерогенности липидного спектра гомогенатов коры мозга или обогащенных фракций глиальных клеток и миелина [18], однако сведения о количественных характеристиках липидного профиля отдельных структурных образований, особенно небольших по размеру, практически отсутствуют.
Еще одной причиной различий в интенсивности ПОЛ в исследованных структурах мозга может быть отличие в мощности антиоксидантных систем. Например, известно, что черная субстанция (входящая в состав стриатума) характеризуется наиболее низкой активностью каталазы по сравнению с другими отделами мозга [19]. Учитывая это, представляло интерес определить активность одного из важнейших ферментов анти-оксидантной защиты супероксиддисмутазы (СОД) в структурах мозга в условиях блокады дофаминовых рецепторов Д 2-типа или при сочетанном действии галоперидола и кетамина.
Полученные результаты (табл. 2) показывают, что блокада Д 2-дофаминовых рецепторов, вызванная введением селективного антагониста галоперидола, не оказывала
заметного влияния на активность СОД; лишь в гиппокампе наблюдалась тенденция ^ < 0,1) к увеличению активности фермента. При сочетанном действии галоперидола и кетамина выявлены разнонаправленные статистически значимые изменения активности СОД: в гиппокампе она оказалась ниже, а в коре мозга, напротив, заметно выше, чем после введения одного галоперидола. Эти результаты дают основание предположить, что блокада NMDA-глутаматных рецепторов является важным фактором, влияющим на ферменты антиоксидантной защиты в гиппокампе и коре мозга.
Таблица 2. Активность СОД (АЕ560/мг белка) в структурах мозга крыс после введения галоперидола или галоперидола в сочетании с кетамином (М ± S. Е. М)
Структура Контроль П = 6 Галоперидол 0,32 мг/кг П = 6 Галоперидол 0,32 мг/кг + кетамин 0,13 мг/кг п = 6
Стриатум 52,3 ± 4,0 60,6 ± 5,8 60,0 ± 9,3
Гиппокамп 49,9 ± 5,7 55,1 ± 5,6 39,6 ± 2,2 *л
Кора 51,4 ± 4,6 46,1 ± 4,8 61,0 ± 6,3л
Примечание. * — p < 0,05 — различия достоверны при сравнении с контролем; л — p < 0,05 различия достоверны при сравнении группы с введением галоперидола с группой «галоперидол + кетамин».
В то же время активность СОД в стриатуме в обеих экспериментальных группах была одинаковой и практически не отличалась от контрольных значений. Отсутствие изменений активности СОД в стриатуме, где был продемонстрирован нами (см. табл. 1) и другими авторами [1, 20] высокий уровень ПОЛ, побудило нас провести дополнительно сравнительный анализ активности фермента у животных, которым вводили галоперидол. Как уже упоминалось выше (см. разд. «Материалы и методы исследования»), галоперидол в дозе 0,32 мг/кг вызывает развитие двигательных нарушений в форме каталепсии примерно у половины экспериментальных животных. Поэтому в данной серии экспериментов мы разделили животных на две группы: 1) крысы, у которых после введения нейролептика не наступало каталепсии и 2) крысы с выраженной каталепсией. Полученные результаты приведены в табл. 3.
Таблица 3. Активность СОД (АЕ560/мг белка) в структурах мозга крыс с наличием или отсутствием каталепсии после введения галоперидола (М ± S. Е. М, п = 6)
Структура Контроль Галоперидол, 0,32 мг/кг Без каталепсии (группа 1) Галоперидол, 0,32 мг/кг Наличие каталепсии (группа 2) Изменение активности СОД в группе 2 по сравнению с контролем, %
Стриатум 52,3 ± 4,0 49,2 ± 8,6 71,9 ± 7,2* + 38%
Гиппокамп 49,9 ± 5,7 40,1±2,4 70,0 ± 12,3* + 40%
Кора 51,4 ± 4,6 36,3 ± 4,2 55,9 ± 1,6* + 9%
* p < 0,05, различия достоверны при сравнении групп 1 и 2.
Результаты этой серии экспериментов позволили выявить специфику связи между активностью СОД в разных структурах мозга и выраженностью двигательных нарушений при введении животным одинаковой дозы нейролептика. Во всех исследованных структурах мозга животных, у которых инъекция галоперидола вызывала каталепсию, обнаружена значительно более высокая активность СОД по сравнению с крысами без каталепсии. При этом следует отметить, что полученные показатели активности СОД у животных 1-й и 2-й групп не выходили за пределы средних значений «обобщенной» группы крыс с введением нейролептика (см. табл. 2), а являлись ее подмножествами. Вопрос о том, является ли выявленное изменение активности СОД в структурах мозга маркером или необходимым условием, способствующим развитию двигательных нарушений, требует дальнейших исследований.
Кроме того, результаты данной серии опытов подтверждают существование некоторых региональных различий в активности СОД между исследованными структурами мозга: более высокая активность фермента обнаружена в стриатуме и гиппокампе, а минимальная — в коре мозга крыс, у которых после введения галоперидола развивались двигательные нарушения в форме каталепсии.
Анализируя всю совокупность полученных экспериментальных результатов и литературных данных, можно сделать заключение, что блокада Д 2-дофаминовых рецепторов селективным антагонистом галоперидолом вызывает интенсификацию перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует накопление продуктов сво-боднорадикального окисления. Наиболее значимыми были изменения в стриатуме, где обнаружено повышение содержания как первичных, так и конечных продуктов ПОЛ. Активность супероксиддисмутазы в коре, стриатуме и гиппокампе животных при действии галоперидола коррелировала с наличием или отсутствием двигательных нарушений (каталепсии).
Сочетанная блокада Д 2-дофаминовых и NMDA-глутаматных рецепторов усиливала двигательные нарушения на фоне увеличенной интенсивности процессов ПОЛ в стриатуме и несколько сниженной интенсивности ПОЛ в коре мозга. При этом обнаружено специфическое для каждой исследованной структуры мозга влияние на активность СОД: активность фермента не менялась в стриатуме, возрастала в коре мозга и, напротив, снижалась в гиппокампе по сравнению с показателями, найденными в мозге крыс после введения только галоперидола.
Результаты наших экспериментов позволили также выделить два клинически идентичных, но гетерогенных по биохимическим показателям варианта двигательных нарушений (каталепсии): первый обусловлен блокадой Д 2-дофаминовых рецепторов в области стриатума, второй — вызван синергическим действием блокады дофаминовых и NMDA-глутаматных рецепторов.
Литература
1. Дубинина Е. Е. Роль окислительного стресса при патологических состояниях нервной системы // Успехи функциональной нейрохимии / под. ред. С. А. Дамбиновой и А. А. Арутюняна. СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2003. С. 285-301.
2. Andersen J. K. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence? // Nature Reviews Neuroscience. 2004. Vol. 5. P. 18-25.
3. Dietrich-Muszalska A., Kontek B., Rabe-Jabtoñska J. Quetiapine, olanzapine and haloperidol affect human plasma lipid peroxidation in vitro // Neuropsychobiology. 2011. Vol. 63. P. 197-201.
4. Cooper J. R., Bloom E. B., Roth R. H. The biochemical basis of neuropharmacology. New York: Oxford University Press, 2003. 405 p.
5. Dovedova E. L., Monakov M. Y. Effect of Haloperidol on the activity of cholinergic system of the rat brain cortical and striatal structures in vivo // Neurochem. Res. 1996. Vol. 21, N 3. P. 387-388.
6. Positron emission tomographic analysis of central D-1 and D-2-dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine — relation to extrapyramidal side effects / Farde L., Nordstrom A.-L., Wiesel F.-A., Pauli S., Halldin C., Sedvell G. // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. Vol. 49. Р. 538-544.
7. Farde L., Hall H., Ehrine E., Sedvall G. Quantitative analysis of D-2-dopamine receptor binding in the living human brain by PET // Science. 1986. Vol. 231. Р. 258-261.
8. Carlsson M., Carlsson A. Interaction between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia — implications for schizophrenia and Parkinson's disease // Trends Neurosci. 1990. Vol. 13. P. 272-276.
9. Moore R. Y. Organization of midbrain dopamine systems and the pathophysiology of Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2003. Vol. 9, suppl. 2. P. 65-71.
10. Folch J., Lees M., Sloane-Stanly G. M. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. Biol. Chem. 1957. Vol. 226, N 1. P. 497-509.
11. Bartlett G. Phosphorous assay in colomn chromatography // J. Biol. Chem. 1959. Vol. 234. P. 466-473.
12. Шведова А. А., Полянский Н. Б. Метод определения конъюгатов гидроперекисей липидов в экстрактах из тканей // Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vivo и in vitro / под ред. Е. Б. Бурлаковой. М.: Наука, 1992. С. 74-75.
13. Bidlack W. R., Tappel A. L. Fluorescent products of phospholipids during lipid peroxidation // Lipids. 1973. Vol. 8, N 4. P. 203-207.
14. Андреева Л. И., Кожемякин Л. А., Кишкун А. А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с ТБК // Лаб. дело. 1988. № 11. С. 41-43.
15. Арутюнян А. В., Дубинина Е. Е., Зыбина Н. Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: методические рекомендации. СПб., 2005. 208 с.
16. Влияние дофаминэргической и глутаматной систем на выброс ацетилхолина и активность ацетилхолинэстеразы в стриатуме и гиппокампе крыс в условиях экспериментального паркинсонизма / Дагаев С. Г., Соловьева Н. Е., Кубарская Л. Г., Филько О. А., Храброва А. В., Са-ноцкий В. И., Либин Л. Я. // Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга: матер. Всерос. конф. с междунар. участием. М.: Изд-во Икар, 2005. С. 110-113.
17. Ellmann G. L., Courtney K. D., Andress V., Fcatherstone R. M. A new and rapid ratonme^^ determination of activity acetylcholinesterase // Biochem. Pharmacol. 1961. Vol. 7, N 2. P. 88-95.
18. Benjamins J. A., Hajra A. K., AgranoffB. W. Lipids // Basic Neurochemistry / ed. by G. J. Sigel, R. W. Albers, S. T. Brady, D. L. Price. New York: Acad. Press, 2006. P. 33-49.
19. Болдырев А. А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона // Усп. фи-зиол. наук. 2003. Т. 34. С. 21-34.
20. Haloperidol- and clozapine-induced oxidative stress in the rat brain / Polydoro M., Schroderb N., Noemia M., Limab M. F., Caldanab D. C., Brombergb L., Roeslerc R., Dal-Pizzola F. // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 2004. Vol. 78. P. 751-756.
Статья поступила в редакцию 15 марта 2012 г.
