CC BY
32
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.72 - 002.77 - Об: 616.12 - 008.331.1] - 085.276-06:616.61-008.1
ВЛИЯНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ПРЕПАРАТОВ РАЗНОЙ ЦОГ-2-СЕЛЕКТИВНОСТИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
A.B. Ту ев, Е.В. Аршин, A.C. Розенберг, Т.Ю. Касимова
Поражение почек при ревматоидном артрите (РА) занимает особое место среди других системных проявлений болезни, так как вовлечение их в процесс определяет неблагоприятный прогноз для жизни [6]. По данным отечественных авторов, в структуре смертности больных РА 28-36% [1] приходится на хроническую почечную недостаточность (ХПН), Следует отметить, что до манифестации ХПН у большинства больных РА поражение почек протекает скрыто и проявляется скудным мочевым синдромом. Данные морфологического исследования свидетельствуют о высокой частоте патологии почек у больных РА, при этом у большинства больных морфологические проявления ярче клинических [5]. У больных РА с системными проявлениями поражение почек выявлено в 1 /3 случаев, тогда как клинически оно отмечалось лишь у каждого десятого больного [6]. Определенную роль в формировании ревматоидной нефропатии играют лекарственные препараты, используемые для лечения РА [6,7]. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), влияя на метаболизм биологически активных веществ, в первую очередь простагландинов, способны изменять функционирование почек [2].
При артериальной гипертонии (АГ) поражение почек играет интегральную роль в
развитии, течении и прогрессировании заболевания. Являясь органом-мишенью, почки непосредственно участвуют в стабилизации и прогрессировании гипертонии, в вовлечении в патологический процесс других органов и систем и в формировании полиорганной патологии. Несмотря на очевидные успехи в лечении АГ, доля этой патологии в формировании гипертонического нефросклероза и ХПН не только не уменьшилась, но и имеет отчетливую тенденцию к нарастанию. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что на АГ среди причинных факторов ХПН приходится от 12 до 27% всех случаев [10]. Сочетание РА с АГ крайне неблагоприятно для почек. Особенности функциональных нарушений почек у этого контингента больных в период до формирования ХПН практически не изучены.
Целью исследования явилась оценка функционального состояния почек, почечной гемодинамики у больных РА в сочетании с АГ и определение влияния на изучаемые параметры НПВП разного уровня ЦОГ 2-селективности.
Материалы и методы
Обследовано 40 женщин в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 55,3+7,2 года) с
19
достоверным диагнозом РА по критериям АСИ (1987) в сочетании с АГ (ВОЗ/МОАГ, 1999/2001). Стаж АГ составил 10,4 г., а стаж РА - 9,9 г. Больные с клинически манифестной нефропатией и выявленной при обследовании органической патологией почек исключались, В качестве групп сравнения обследованы 40 женщин с РА 40 женщин с АГ и 30 практически здоровых женщин. Все группы были сопоставимы по возрасту.
Всем больным проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца, почек, определялось состояние гемостаза, микроциркуляции. Изучение функции почек включало: анализ мочи по методике Зимницкого, определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и ка-нальцевой реабсорбции (КР) по клиренсу эндогенного креатинина с использованием методики Реберга-Тареева, проведение непрямой радиоизотопной ангиографии почек на сцинтилляционной гамма-камере фирмы «УМ» (Венгрия) с оценкой почечного кровотока, выполнение динамической сцинтигра-фии почек с гломерулотропным радиофармпрепаратом "Тс-БТРА (пентатех) (доза облучения при однократном исследовании была в 5 раз ниже допустимой и не превышала 150 МБк). На обследование от каждого больного получено информированное согласие.
Все испытуемые были обследованы после 30-часового перерыва в приеме НПВП и гипотензивных препаратов. После исходного обследования больные основной группы (РА с АГ) были рандомизированы (методом случайных цифр) на 2 подгруппы по 20 человек. Первая подгруппа в течение 2 недель получала ЦОГ-2-неселективный НПВП - диклофенак фирмы «Непк^агт» в суточной дозе 100-200 мг. Вторая подгруппа получала ЦОГ-2-селективный НПВП - нимесулид (найз, Бг. КесШув) в суточной дозе 100-200 мг. Через 2 недели проводилось повторное обследование.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием статистической программы БТАТЕШСА - 6,0. При сравнении трех исследуемых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ и при отвержении нулевой гипотезы для анализа различий между группами использовали критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для равных дисперсий и с поправкой Ньюмена - Кейлса для теста с неравными дисперсиями. Для выявления существующих различий по порядковым признакам использовали непараметрический критерий Манна-Уитни и критерий Фишера для качественных признаков. Корреляционный анализ проводили с использованием корреляционного критерия Пирсона для количественных и Спирмена для порядковых величин. При р < 0,05 различия считались статистически значимыми.
Результаты исследования
и обсуждение
Исходные показатели функционального состояния почек и почечной гемодинамики приведены в табл. 1. В группе больных с сочетанием РА и АГ по данным реноангиогра-фии имеется замедление почечного кровотока (ПК), по сравнению с группой практически здоровых. Об этом свидетельствуют достоверное удлинение реноангиографиче-ского времени максимального накопления (ВМНр) и укорочение средней скорости накопления (ССНр) радиофармпрепарата. В группах больных с АГ и с РА достоверно укорочена, по сравнению с группой практически здоровых женщин, лишь ССНр и имеется тенденция к удлинению ВМНр, что, как и в группе больных РА с АГ, характеризует замедление ПК. Межгрупповые различия по уровню ПК отсутствуют.
Таблица 1
Функциональное состояние почек и почечной гемодинамики у больных РА, АГ и при сочетании этих заболеваний
Показатель ЗДОРОВЫЕ АГ (2-я группа) РА (3-я группа) РА+АГ (4-я группа) 2-3 2-4 3-4
и=30 5 п=40 5 я=40 ъ и=40 6 Р Р Р
Непрямая радиоизотопная ангиография почек
ВМНр, с 13,80 1,15 16,47 5,46 16,40 5,85 16,80* 5,27 0,97 0,84 0,81
ССНр, см/с 33,87 6,17 28.53* 7,19 27,07* 6,37 25,31* 8,64 0,56 0,20 0,48
Методика Реберга-Тареева
Креатинин, ммоль/л 63,35 16,86 62,63 15,59 69,03 13,40 64,02 14,58 0,24 0,76 0,25
СКФ, мл/мин 110,43 8,02 109,33 28,20 106,73 27,62 105,65 26,87 0,97 0,93 0,90
KP, % 98,45 0,72 97,98 0,77 98,05 0,80 98,32 0,72 0,82 0,14 0,24
Динамическая сцинтиграфия почек
ВМНс, мин 4,03 1,01 5,94* 2,20 7,17* 2,91 7,06* 2,97 0,20 0,19 0,91
Методика Зимницкого
Min Пл., у.е. 1006 2,10 1007 1,80 1006 1,91 1006 2,45 0,21 0,67 0,42
Мах Пл., у.е. 1024 2,13 1021* 3,33 1020* 3,78 1023 3,94 0,48 0,19 0,04
Примечание: *- достоверность различий (р<0,05) со здоровыми. ВМНр - время максимального накопления радиофармпрепарата реноангиографическое, ССНр - средняя скорость накопления радиофармпрепарата ре-ноангиографическая, ВМНс - время максимального накопления радиофармпрепарата сцинтиграфическое, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, KP - канальцевая реабсорбция, min Пл. и max Пл. - минимальная и максимальная плотность мочи
Корреляционный анализ позволил установить зависимость снижения ПК (ВМНр) с повышением активности РА: с индексом DAS28 (Disease Activity Score) - г=0,37, с суставным счетом - г=0,34. Выявлено, что снижение ПК (ВМНр) ассоциировано с серопозитивностью РА (г=0,41). Наличие сильной обратной корреляционной связи ВМНр с уровнем общего холестерина (^=-0,63) косвенно подтверждает влияние активности РА на ПК, поскольку снижение уровня общего холестерина у больных РА рассматривается в рамках катаболического процесса, присущего высокой активности заболевания.
Снижение ПК отражается на КФ, но уровень КФ зависит не только от ПК, но и от состояния афферентной и эфферентной арте-риол клубочка, уровня ауторегуляции сосудов почки. В связи с этим сниженному ПК может соответствовать повышенная, нормальная или сниженная КФ.
По средним значениям СКФ, определяемой по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга, исследуемые группы не отличались как между собой, так и с контрольной группой. Качественный анализ показал, что больные РА с АГ не являются однородной группой по уровню КФ. Нормофильтрация (СКФ=80-120 мл/мин) выявлена у 42% больных, у 26% отмечена гиперфильтрация (СКФ>120 мл/мин) и у 32% - гипофильтрация (СКФ<80 мл/мин). При этом у больных РА с АГ гипофильтрация, являющаяся признаком выраженного поражения почек, выявлялась достоверно чаще, чем у пациентов с изолированным РА (13%) и чаще, чем у больных с изолированной АГ (20%). Если по пробе Реберга у больных РА с АГ обнаружена тенденция к снижению КФ и определялся большой разброс значений, то по результатам изотопной сцин-тиграфии определено достоверное снижение КФ во всех группах, более выраженное у боль-
21
ных с изолированным РА и имеющих сочетан-ную патологию. В группе РА с АГ сцинтигра-фическое время максимального накопления (ВМНс) увеличено до 7,06+2,97 минут против 4,0 3± 1,01 минут в группе практически здоровых женщин (р< 0,05).
Функции почек изучались в комплексе с другими параметрами гомеостаза, с которыми проведен корреляционный анализ. Выявлено, что снижение КФ (ВМНс) в большей степени, чем снижение почечного кровотока (ВМНр), имеет связь с нарушением микроциркуляторно-го русла по данным капилляроскопии (с общим фоном (г=0,4б) и состоянием венозной бранши (г=0,40)) и гиперагрегацией (со спонтанной агрегацией тромбоцитов (г=0,38)). Следует отметить, что уровень снижения КФ меньше зави-
сел от показателей активности РА чем уровень снижения ПК Но, в отличие от снижения ПК, снижение КФ у больных РА с АГ в большей степени зависело от стажа РА (г=0,41), стажа АГ (г=0,3б) и возраста больных (г=0,33).
По уровню КР группы больных РА с АГ, АГ и РА не отличались между собой и от контрольной группы. Показатели концентрационной функции почек во всех группах соответствовали нормальным значениям.
Через две недели приема НПВП отмечено снижение почечного кровотока (ВМНр, ССНр) в обеих подгруппах. При этом достоверные различия от исходных данных получены только по ССНр, но появились различия по ВМНр с практически здоровыми женщинами, которые отсутствовали исходно (табл,2).
Таблица 2
Почечный кровоток по данным непрямой реноангиографии и фильтрационная функция почек по данным динамической сцинтиграфии у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертонией на фоне терапии диклофенаком и нимесулидом (А/± с)
Показатель Здоровые, РА+АГ РА+АГ Р
и=30 <т(1) исход (я=40) с(2) 14 дней НПВП о(3) 2-3
Диклофенак (п=20)
ВМНр, с 13,80 1,15 16,40 3,87 18,20* 4,41 0,14
ССНр, см/с 33,87 6,17 25,24* 7,01 21,72* 7,72 0,04
ВМНс, мин 3,93 0,96 7,13* 3,54 10,85* 6,37 0,04
Нимесулид (п=20)
ВМНр, с 13,80 1,15 17,20 3,71 19,85* 4,18 0,12
ССНр, см/с 33,87 6,17 25,37* 7,29 22,59* 7,33 0,05
ВМНс, мин 3,93 0,96 6,33* 2,12 6,83* 2,66 0,86
Примечание: '-достоверность различий (р<0,05) со здоровыми
Фильтрация радиофармпрепарата в общей группе снизилась: ВМНс составило 7,06+2,97 мин исходно и 8,61±5Д4 мин через 2 недели (р=0,35). Выявлена зависимость почечного кровотока от уровня ЦОГ 2-селективности принимаемых НПВП. У больных, принимавших диклофенак, ВМНс увеличилось с 7,13±3,54 до 10,85+6,37 мин ф=0,04), тогда как во второй подгруппе больных, принимавших
нимесулид, ВМНс не изменилось, составив 6,33±2,12 мин исходно и 6,83±2,66 мин через две недели приёма препарата (р-0,86).
Несмотря на то что во всех группах до и после приема НПВП удельный вес мочи превышал уровень общепринятой нормы (1018 у.е.), выявлено влияние диклофенака на снижение концентрационной функции почек (табл. 3). Достоверное снижение мак-
симальной плотности мочи по сравнению с исходным показателем в общей группе с 1023±3,94 до 1020+4,51 произошло за счет подгруппы больных, принимавших дикло-фенак, где удельный вес мочи снизился с 1023+3,05 до 1019+3,36 (£=0,01), в то время
как в группе больных, принимавших найз, показатель практически не изменился, составив 1023+4,75 и 1022+5,22 соответственно. Прием больными РА с АГ НПВП разного уровня ЦОГ-2-селективности не изменил уровень канальцевой реабсорбции.
Таблица 3
Функциональное состояние почек по пробам Реберга и Зимницкого у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертонией на фоне терапии диклофенаком
и нимесулидом (М± сг)
Показатель Здоровые Больные РА с АГ Р 2-3
и=30 СГ(1) Исход Ц2) 14 дней НПВП с( 3)
Диклофенак (п=20)
Креатинин, мкмоль/л 63,4 16,86 64,85 15,09 63 м 15,55 0,77
СКФ, мл/мин 110,4 8,02 110,30 27,62 107,95 31,40 0,80
KP, % 98,5 0,72 98,10 0,79 98, 3 0,83 0,92
Min Пл., у.е. 10)6 2,10 10)6 2,17 10С7 2,77 0,32
Мах Пл., у.е. 1024 2,13 1023 3,05 1019* 3,36 0,01
Общий диурез, мл 1938 519 1650 466 1646 492 0,82
Нимесулид (п—20)
Креатинин, мкмоль/л 63,35 16,86 63,19 14,39 64,'0 16,79 0,85
СКФ, мл/мин 110,43 8,02 111,00 26,82 106,10 30,74 0,59
KP, % 98.45 0,72 98.53 0,60 98,51 0,58 0,92
Min Пл., у.е. 10D6 2,10 1037 2,74 ЮС 7 3,48 0,88
Мах Пл., у.е. 1024 2,13 1023 4,75 1022 5,22 0,53
Общий диурез, мл 1938 519 1645 470 1644 471 0,99
Примечание: '-достоверность различий (р< 0,05) со здоровыми
Результаты проведенного исследования показывают, что изменения функционального состояния почек и почечной гемодинамики у больных РА и у пациентов с АГ при сопоставимом стаже заболеваний (10 лет) носят однонаправленный характер. Для обоих заболеваний характерно снижение ПК и скорости КФ. При этом индивидуальные значения у больных АГ, РА и у пациентов с двумя заболеваниями могут находиться в широком диапазоне. Во всех группах встречаются больные с нормальным, повышенным и сниженным ПК и с нормальной, повышенной и сниженной КФ. Больший процент пациентов со сниженной КФ (ниже
80 мл/мин) выявлен в группе больных РА с АГ - 32%, тогда как в группе АГ таких было 20%, а в группе с РА - всего 13%. Как при РА, так и при АГ определяются функциональные нарушения преимущественно ПК и клубочковой части нефрона, а значимые нарушения функций канальцевого отдела нефрона не выявляются. При сочетании РА с АГ функциональные нарушения почек усугубляются, но направленность этих нарушений не меняется.
Недостаточную перфузию почек связывают с повышенным сопротивлением почечных артериол, снижением почечного плазмо-тока и перитубулярного капиллярного крово-
23
тока [3,4]. Поскольку снижение ПК приводит к гломерулярной ишемии, которая является одним из ведущих механизмов развития неф-росклероза, то очевидно, что выявленное нами снижение ПК у больных АГ, РА и у пациентов РА с АГ, несмотря на нормальный во всех группах уровень креатинина, является ранним предвестником ХПН, Нарушение ПК больше связано с показателями активности РА, тогда как на снижение КФ большее влияние оказывает стаж РА стаж АГ и возраст больных.
Прием НПВП может оказать отрицательное влияние на функциональное состояние почек и почечный кровоток у больных РА в сочетании с АГ. Если для ЦОГ-2-неселектив-ного диклофенака характерно снижение как ПК, так и СКФ, то для ЦОГ-2-селективного ни-месулида умеренное снижение ПК практически не отражается на уровне КФ. Почечные физиологические эффекты диклофенака объяснимы угнетением простагландинов 12 и Е2. Снижение ПК при приеме нимесулида преимущественно связано с угнетением этим препаратом ЦОГ-2-опосредованного синтеза про-стагландина 12 (простациклина), избирательно осуществляемого в клубочках почек Важным является то, что снижение ПК при приеме нимесулида не сопровождалось снижением КФ, что отмечалось при приеме диклофенака. Это свидетельствует о сохранении на фоне нимесулида ауторегуляторного механизма, направленного на поддержание перфузионного давления в клубочках при изменении ПК, что отсутствует у диклофенака. Поскольку на уровне канальцевого аппарата нефрона преимущественное физиологическое значение имеет про-стагландин Е2, а простациклин (простагландин 12) не проявляет в этой части нефрона своей активности, то негативное влияние на интер-стициальные процессы почки через простаг-ландинрегулирующие механизмы присущи в
большей степени ЦОГ-2-неселективным НПВП. В подтверждение этого положения снижение концентрационной функции обнаружено только у больных РА с АГ, принимавших дик-лофенак.
Изотопная ренография рекомендуется для использования в диагностике поражения почек, определения прогноза больных [8, 9]. Как для РА, так и для АГ характерны нарушения почечной гемодинамики и почечных функций, поэтому при сочетании этих заболеваний показания к раннему проведению изотопной ре-нографии возрастают. У больных с сочетанием АГ и РА при выявлении снижения ПК предпочтение следует отдавать ЦОГ-2-селективным НПВП, в частности нимесулиду.
Библиографический список
1. Вдовченщ ЛБ. Анализ причин смерти у больных ревматоидным артритом / ЛБ. Вдовченко, ВБ.Марасаев // Научно-практич. ревматология: тезисы 3-го съезда ревматологов РФ. - 2001. - №3. - С. 22.
2. Дворкин, ЕБ. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на состояние фильтрационной функции почек у больных ревматоидным артритом: авто-реф. дис.... канд. мед. наук / ЕБ. Дворкин. -М, 1993. - С. 2-4.
3. Дмитрова, ТМ. Артериальная гипертония и почки/ ТМ.,Дмитрова, ЮИ.Котовская // Врач. - 2002. - №1. - С. 22-24.
4. Значение показателей внутрипочечной гемодинамики у пациентов с эссенциаль-ной артериальной гипертонией / ЕЯ. Конечная, МЛ. Нанчикеева, АА. Гладкая и др. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2001. - №2. - С. 83-89.
5. Каневская, МЗ. К проблеме ревматоидной нефропатии/ МЗ. Каневская, В А Варшав-
ский // Терапевтический архив. - 2003. -№5. - С. 24-29.
6. Насонова, В А. Ревматоидный артрит/ ВА. Насонова. - М, 1983. - С. 91-93.
7. Friedman, R. Renal disease in rheumatoid arthritis (letter) / R. Friedman, GR Callo, IN.Buxbaum // Arthr. and Rheum. - 1980. -Vol. 23. - P. 781-783.
8. Increased renal resistive index in patients with essential hypertension: a marker of target organ damage / R. Pontremol, F. Viazzi et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. -Vol. 14. - №2. - P. 360-365.
9. Ishimura, E. Intrarenal hemodynamic abnormalities in diabetic nephropathy measured by duplex Doppler sonography / E. Ishimura, Y. Nishizawa // Kidney Int. - 1997. - Vol. 51. -№6. - P. 192-207.
10. Valderrabano, F. Hypertension as cause of end-stage renal disease: lessons from international registries / F. Valderrabano, F. Gomez-Campdera, EH. Jones 11 Kidney Int. - 1998. -Vol. 68. - P. 60-66.
A.V. Tuev, E.V. Arshin, A.S. Rosenberg, T.Yu. Kasimova
INFLUENCE OF DIFFERENT CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVITY NONSTEROID ANTIINFLAMMATORY DRUGS ON FUNCTIONAL STATE OF KIDNEYS AMONG RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION
Results of Reberg's test, Zimnitskiy's test, those of indirect radioisotope angiography and dynamic renal scintigraphy have shown decrease in renal blood flow (RBF) and glomerular filtration (GF) in rheumatoid arthritis patients with arterial hypertension. Functions of tubular system are suppressed insufficiently. Diclofenac significantly worsens these disturbances influencing RBF and GF; nimesulid reduces RBF, but does not effect GF.
Keywords: rheumatoid arthritis, arterial hypertension, renal functional state, nonsteroid antiinflammatory drugs..
Пермская государственная медицинская академия
им. ак. ЕА. Вагнера, Кардиологическое отделение ПККБ, г. Пермь
Материал поступил в редакцию 20.09.2007
© Туев AB., Аршин Е.В., Розенберг A.C., Касимова Т.Ю., 2007
