CC BY
15
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ
DOI: 10.23868/201912035
влияние неоадьювантной химиотерапии на уровень костномозговых клеток-предшественниц в крови Больных инвазивной карциномой молочной железы
Е.В. Кайгородова1, 2, В.М. Перельмутер1, А.С. Орехов2, Н.В. Федулова1, Н.А. Тарабановская1, Е.И. Симолина1, О.Е. Савельева1, Л.А. Таширева1, Н.В. Чердынцева1, 3
1 Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, Томск, Россия
2 Сибирский государственный медицинский университетъ, Томск, Россия
3 Лаборатория трансляционной клеточной и молекулярной медицины ТГУ, Томск, Россия
the effect of neoadjuvant chemotherapy on the level of bone marrow progemtor cells in the blood of patients with invasive breast carcinoma
E.V. Kaigorodova1 2, V.M. Perelmuter1, A.S. Orehov2, N.V. Fedulova2, N.A. Tarabanovskaya1, E.I. Simolina1, O.E. Savelieva1, L.A. Tashireva1, N.V. Cherdyntseva1 3
1 Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Tomsk, Russia
2 Siberian State Medical University, Tomsk, Russia
3 Laboratory for Translational Cellular and Molecular Biomedicine of TSU, Tomsk, Russia
e-mail: kaigorodova@oncologY.tomsk.ru
В структуре онкологической заболеваемости и смертности у женщин на протяжении многих лет первое месте прочно занимает рак молочной железы. При лечении данной патологии существуют два вида проводимой химиотерапии: неоадъювант-ная и адъювантная. Неоадъювантная химиотерапия с последующим оперативным лечением дает возможность оценить чувствительность опухоли к лекарственной терапии, предоставляя данные, с помощью которых можно осуществить коррекцию последующей адъювантной химиотерапии. Однако появляется все больше данных о способности неоадъювантной химиотерапии усиливать риск прогрессирования злокачественных новообразований.
Костномозговые клетки-предшественницы являются компонентами преметастатических ниш. Цель работы: оценка влияния неоадьювантной химиотерапии на уровень костномозговых клеток-предшественниц в крови больных раком молочной железы. В проспективное исследование были включены 31 пациентка с впервые диагностированным инвазив-ным раком молочной железы: 17 пациенткам проводили не-оадьювантную химиотерапию, 14 пациенткам — не проводили. Методом многоцветной проточной цитометрии оценивали динамику изменения количества костномозговых клеток-предшественниц (гемопоэтических стволовых и гемопоэтических прогениторных клеток, эндотелиальных прогениторных клеток, мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток) в крови больных с инвазивной карциномой молочной железы после проведении курсов неоадьювантной химиотерапии. Результаты исследования показали, что неоадъювантная химиотерапия приводит к статистически значимому увеличению уровня эндотелиальных прогениторных клеток (p=0,036) и мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (p=0,06) в крови больных инвазивной карциномой молочной железы. На основании полученных данных можно сделать вывод, что неоадъювантная химиотерапия способствует усилению рекрутирования из костного мозга клеток, участвующих в формировании преметастатических ниш.
ключевые слова: эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК), мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), гемопоэти-ческие прогениторные клетки (ГПК), неоадъювантная химиотерапия (НАХТ), рак молочной железы.
введение
В настоящее время исследователи пришли к единому мнению о том, что образование и локализация гематогенных метастазов определяются не только наличием в кровотоке опухолевых клеток, но и особенностями
The breast cancer occupies the first place in the structure of women cancer morbidity and mortality for many years. The treatment of this pathology includes two types of chemotherapy: neoadjuvant and adjuvant. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) follows surgical treatment and makes it possible to assess the sensitivity of the tumor to the medication. The obtained data can be used to correct the subsequent adjuvant chemotherapy. However, there is a lot of evidence of the ability of NACT to increase the risk of progression of malignant tumors.
The bone marrow progenitor cells are components of pre-metastatic niches. Objective: to assess the effect of neoadjuvant chemotherapy on the level of bone marrow progenitor cells in the blood of patients with breast cancer. In a prospective study were included 31 patients newly diagnosed with invasive breast cancer, of which 17 patients was performed neoadjuvant chemotherapy, 14 patients — without neoadjuvant chemotherapy. The method of multicolor flow cytometry was used to assess the dynamics of bone marrow progenitor cells (hematopoietic stem cells (HSC) and hematopoietic progenitor cells (HPC), endothelial progenitor cells (EPC), mesenchymal stem cells (MSC) in blood of patients with invasive carcinoma of a non-specific type during NACT. It has been shown that neoadjuvant chemotherapy leads to a statistically significant increase the number of endothelial cell precursor cells (EPC) in the blood of patients with invasive breast carcinoma (p = 0.036). The level of mesenchymal stem cells in the blood of patients with invasive breast carcinoma increases at the level of a statistical trend (p = 0.06) during neoadjuvant chemotherapy. Based on these data we can conclude that neoadjuvant chemotherapy enhances the recruitment of bone marrow cells involved in the formation of premetastatic niches.
Keywords: breast cancer, neoadjuvant chemotherapy (NACT), hematopoietic stem cells (HSC), hematopoietic progenitor cells (HPC), endothelial progenitor cells (EPC), mesenchymal stem cells (MSC).
органов-мишеней. Эту гипотезу (образно названную гипотезой «семян и почвы») выдвинул еще в конце XIX в. S. Paget (1889) [1]. Было установлено, что развитию микрометастазов в органах-мишенях предшествует накопление в них клеток, мигрирующих из костного
мозга и создающих адекватное для опухолевых клеток стромальное микроокружение, которое является определяющим фактором для развития метастазов [2]. Кластер таких клеток в месте развития метастаза, возникающий до попадания в этот орган опухолевых клеток, был обозначен термином «преметастатиче-ская ниша» [2]. Концепция B. Psaila, D. Lyden (2009) предполагает формирование и последовательную смену в месте будущего метастаза следующих форм микроокружения: преметастатичекой ниши с костномозговыми клетками-предшественницами без опухолевых клеток; микрометастатической ниши, характеризующейся наличием кластера незрелых костномозговых и опухолевых клеток; макрометастати-ческой ниши, в которой к предшествующим процессам присоединяется ангиогенез [3]. Образование микрометастатической ниши, согласно теории B. Psaila, D. Lyden (2009) [3], обусловлено, прежде всего, тем, что клетки первичной опухоли, обладая способностью к секреции цитокина VEGFA, мобилизуют из костного мозга гемо-поэтические прогениторные клетки (VEGFR1+) в периферический кровоток, откуда они попадают в место будущего метастаза за счет взаимодействия интегри-нов с соответствующими лигандами. В формировании метастатических ниш участвуют VEGFR'T-миелоидные клетки-предшественницы: — костномозговые эндоте-лиальные клетки-предшественницы с экспрессией c-kit, CD133, Sca-1, VE-cadherin, VEGFR-2 и endoglin, CD271+-мезенхимальные стволовые клетки-предшественницы фибробластов и клетки-предшественницы макрофагов CD11b+Gr1+MAC1+, известные как клетки-супрессоры миелоидного происхождения [4-8].
Мобилизация костномозговых клеток-предшественниц в кровоток, являющаяся одним из ключевых звеньев многокомпонентного механизма метаста-зирования, может быть вызвана гипоксией, повреждением тканей, цитокинами и хемокинами (IL-1, IL-6, TGFß, TNFa, GM-CSF, G-CSF, CSF, VEGF и т. д.), а также факторами, нарушающими соотношение CXCR4/ SDF-1a [9]. Среди причин, вызывающих мобилизацию костномозговых эндотелиальных клеток-предшественниц, особое значение имеют химиотерапия и ишеми-ческое повреждение опухоли [10, 11]. Было показано, что количество эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) в крови больных раком молочной железы (РМЖ) связано с уровнем ЭПК в опухоли и количеством сосудов в опухолевой ткани [12], а развитию рецидивов рМЖ предшествует увеличение в крови костномозговых клеток-предшественниц — гемопоэтических про-гениторных клеток (ГПК) и ЭПК [13]. В связи с этим, актуальным представляется исследование уровня костномозговых клеток-предшественниц при неоадю-вантной химиотерапии (НАХТ) у больных инвазивной карциномой молочной железы.
Цель работы: оценка влияния НАХТ на уровень костномозговых клеток-предшественниц (ГСК, ГПК, ЭПК, ММСК) в крови больных раком молочной железы.
Материал и методы
В проспективное исследование после получения информированного согласия были включены 31 пациентка с впервые диагностированным инвазивным рМЖ в возрасте от 18 до 70 лет, объемом опухоли >2,0 см, стадией T1-4N0-3M0, поступившие на лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ. 17 пациенткам проводили НАХТ (группа исследования), 14 пациенткам — не проводили (группа контроля). Пациентки из исследуемой группы на предоперационном этапе получали
2-6 курсов HAXT по схеме FAC: 5-фторурацил 500 мг/ м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/ м2 в 1-е сут., внутривенно, интервал между курсами 21 сут.; по схеме CAX: циклофосфан 100 мг/м2 внутримышечно в течение 14 сут., доксорубицин 30 мг/ м2 внутривенно в 1-е и 8-е сут., капецитабин 1000 мг/ м2 2 раза в сут., peros, в течение 14 сут., интервал между курсами 21 сут.).
Материалом для исследования служила венозная гепаринизированная кровь, взятая до каждого курса HAXT, на 3-7 сут. после HAXT, а также до операции.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом HИИ онкологии Томского HИМЦ (протокол № 4 от 02.04.2018).
Различные популяции костномозговых клеток-предшественниц в крови больных определяли с использованием панели моноклональных антител методом многоцветной проточной цитометрии на аппарате BDFACSCanto (CIIA) с помощью программного обеспечения BD FACSDiva. Венозную стабилизированную гепарином кровь инкубировали, согласно инструкции фирмы-производителя,смеченными различными флюо-рохромами моноклональными антителами к CD45 клон HI30 (APC/Cy7) (Biolegend, CIA), CD34 клон 581 (PerCP/Cy5.5) (Abcam, Великобритания), VEGFR1 клон Y103 (PE) (Abcam, Великобритания), CD202 клон MM07-F (FITC) (SinoBiological, Китай), CD133 клон AC133 (APC) (MiltenyiBiotec, CIA), CD90 клон 5Е10 (FITC) (NovusBiological, CIA). После инкубации с антителами в образцах крови лизировали эритроциты раствором BD Facslysingsolution, дважды отмывали CellWash буфером (BD Biosciences, CIA) с последующим центрифугированием в течение 10 мин. при 1500 об./мин. и к клеточному осадку добавляли 1 мл раствора BD Flow (BD Biosciences, CIA). Все образцы хранили в темноте при 4°C и были проанализированы на проточном цитофлуориметре в течение 1 ч. Уровень исследуемых популяций клеток определяли по количеству клеток в 1 мкл крови.
Полученные данные обрабатывали методами вариационной статистики. Огатистическую значимость различий оценивали с помощью непараметрического критерия Вилкоксона для зависимых выборок и критерия Фридмана в программном пакете для статистического анализа Statistica 12.0 (StatSoft, CIA). Данные представлены в виде медианы (Ме), верхнего и нижнего квартилей (Q1-Q3). Различия считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05.
результаты
По данным иммунофенотипирования в образцах крови больных были выявлены следующие популяции клеток: ГСК — CD34+CD45+CD133+VEGFR1+CD202-, ГПК — CD34+CD45+CD133-VEGFR1+CD202-, ЭПК — CD34+CD45-CD133+VEGFR1+/-CD202+ и ММО< — CD45-CD34-CD133-VEGFR1+/-CD90+.
Оценка влияния HAXT методом многоцветной проточной цитометрии на уровень ГСК и ГПК в крови больных РМЖ показала отсутствие значимых изменений как после 1, 2, 3 курсов HAXT и после всех курсов HAXT до операции относительно уровня данных клеток до начала HAXT, так и между различными этапами исследования (табл.).
Aнализ количества ММЖ при проведении HAXT обнаружил увеличение количества этих клеток в крови больных инвазивной карциномой молочной железы на уровне статистической тенденции (Friedman ANOVA and Kendall Coeff.of Concordance p=0,061; Coeff.
Таблица. Влияние неоадьювантной химиотерапии на уровень костномозговых клеток-предшественниц в крови больных инвазивной карциномой молочной железы, Ме (01-03), кл/мкл
Этап исследования Фенотип клеток № До проведения НАХТ После 1 курса НАХТ После 2 курса НАХТ После 3 курса НАХТ До операции
1 2 3 4 5
ЭПК 17 0,15 0,02 0,03 0,29 0,38
CD34+CD45-CD133+ (0,00-0,82) (0,00-0,28) (0,00-0,90) (0,20-1,16) (0,21-15,37)
VEGFR1+/-CD202+ р1-2=0,062 р1-3=0,68 ра-3=0,60 р1-4=0,128 р2-4=0,068 р32--44=0,027 р1-5=0,020 р2-5=0,035 р3-5=0,068 р34--55=0,40
ГСК 17 0,39 0,41 0,52 0,84 0,07
CD34+CD45+CD133+ (0,22-1,27) (0,24-1,11) (0,12-0,99) (0,09-1,95) (0,02-0,81)
VEGFR1+CD202- р1-2=0,67 р1-3=0,674 р12--33=0,77 р1-4=0,68 р21--44=0,88 р32--44=0,32 р1-5=0,32 ра-5=0,32 р3-5=1,00 р43--55=0,40
ГПК 17 48,57 17,54 12,32 0,164 1,92
CD34+CD45+CD133- (15,20-193,3) (10,43-18,28) (0,00-70,14) (0,04-108,98) (0,10-37,10)
VEGFR1+CD202- р1-2=0,77 р1-3=0,40 р21--33=0,77 р1-4=0,48 ра-4=0,26 р32--44=0,48 р1-5=0,48 р2-5=0,57 р3-5=0,67 р43--55=0,48
ММСК 17 0,00 0,00 0,00 0,26 0,00
CD34-CD45-CD133- (0,00-0,00) (0,00-1,91) (0,00-2,20) (0,00-12,97) (0,00-5,17)
VEGFR1+/-CD90+ р1 2=0,28 р1-3=0,28 ра-3=0,179 р1-4=0,067 р21--44=0,067 р32--44=0,067 р1-5=0,108 ра-5=0,27 р3-5=0,27 р4-5=0,715
Примечание: статистическую обработку данных проводили с помощью непараметрического критерия Вилкоксона для зависимых выборок. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05
of Concordance=0,280). Количество ММСК в крови больных после проведенных всех курсов НАХТ и до операции превышало уровень ММСК до начала лечения на уровне статистической тенденции (р=0,067, табл.).
Результаты исследования показали (табл.), что НАХТ приводит к статистически значимому увеличению в крови больных инвазивной карциномой молочной железы уровня ЭПК (p=0,036) (Friedman ANOVA and Kendall Coeff. of Concordance p=0,036; Coeff. of Concordance=0,320). Однако после 1 и 2 курсов НАХТ, при использовании попарного критерия Вилкоксона для зависимых выборок, не было выявлено статистически значимых различий (р=0,062 и р=0,68, соответственно). Значимое увеличение ЭПК наблюдалось только после 3 курса НАХТ (табл.1) и перед операцией (р=0,020).
На рис. 1 представлен протокол проточной цито-метрии при оценке количества ЭПК в крови больной инвазивной карциномой молочной железы после НАХТ. Эффект лечения по шкале RECIST (Response evaluation criteria in solid tumours) у данной пациентки соответствовал прогрессированию опухолевого процесса.
Первые клинические данные проспективного исследования показали, что среди 1 7 больных инвазивной карциномой молочной железы, которым была проведена НАХТ, у 7 пациенток наблюдалось прогрессирование заболевания в виде гематогенных метастазов в кости, печень и(или) легкие в течение первых 1,5 лет наблюдения. В контрольной группе больных, которым проводилось оперативное лечение опухоли без НАХТ, из 14 пациенток с инвазивной карциномой молочной железы ранние гематогенные метастазы были выявлены у 1 пациентки.
Обсуждение
Химиопрепараты не имеют строгой специфичности. Их применение приводит к токсическим осложнениям, выраженным в разной степени, что в некоторых случаях делает невозможным продолжение лечения. Еще более неблагоприятный для пациента эффект химиотерапии связан с появлением условий для прогрессирования рака, причём не только за счёт отбора химиорезистент-ных клонов [14, 15]. В рандомизированных проспективных исследованиях показано, что включение паклитак-села в схему НАХТ при РМЖ, несмотря на повышение частоты полного патологического ответа, не улучшает общую выживаемость [16]. Одной из причин промета-статического действия НАХТ является высвобождение клеток-предшественниц из костного мозга в кровь. Значение мобилизации клеток-предшественниц из костного мозга состоит в том, что они являются главными участниками формирования преметастатических и опухолевых ниш — оптимального для пролиферации опухолевых клеток микроокружения [2].
Результаты нашего исследования обнаружили, что влияние НАХТ на субпопуляции костномозговых клеток-предшественниц в крови больных РМЖ проявляется в разной степени. Отсутствовала значимая реакция на НАХТ костномозговых клеток, ответственных, прежде всего за гемопоэз — ГСК (CD34+CD45+CD133+VEGFR1+CD202-) и ГПК (CD34+CD45+CD133-VEGFR1+CD202-). Напротив, количество клеток, участвующих врепаративной регенерации — ЭПК (CD34+CD45-CD133+VEGFR1+/-CD202+) и ММСК (CD34-CD45-CD133-VEGFR1+/-CD90+),
рис. 1. Протокол проточной цитометрии при оценке количества клеток-предшественниц эндотелиоцитов в крови больной инвазивной карциномы молочной железы T1N1M0, 65 лет после НАХТ
увеличивалось. Различия в изменении динамики количества клеток-предшественниц в крови пациенток с РМЖ под влиянием НАХТ, участвующих в большей степени в гемопоэзе или в регенерации, свидетельствуют о неодинаковых механизмах их рекрутирования из костного мозга. Нами было выявлено, что уровень ЭПК с фенотипом С034+С045-С0133+УЕ0РП1+/-С0202+ увеличивался после 3 курса НАХТ и до операции по сравнению с уровнями до проведения НАХТ, после 1 и 2 курсов НАХТ. Полагают, что этот феномен обусловлен гипоксией и некрозом опухолевой ткани под действием химиопрепаратов. Происходит не только рекрутирование клеток-предшественниц из костного мозга в кровь, но и их накопление в сохранившихся участках опухоли, что способствует стимуляции ангиогенеза, регенерации поврежденной ткани опухоли и ее росту [17].
Известно, что мобилизация костномозговых клеток-предшественниц происходит в ответ на эффекты ряда цитокинов. Например, паклитаксел вызывает активную мобилизацию из костного мозга клеток-предшественниц эндотелия в поврежденную опухоль. В такой мобилизации существенную роль играет индукции экспрессии Э0Р-1а [17]. ММСК рекрутируются как в места репара-тивной регенерации поврежденной ткани, так и в строму опухолевой ткани [18], они секретируют широкий спектр факторов роста и цитокинов, усиливающих ангиогенез и способствующих метастазированию [19, 20].
Наши результаты показали, что количество ММСК в крови больных рМЖ на уровне статистической тенденции было выше после 3 курса НАХТ и до операции
по сравнению с уровнем ММСК до начала лечения. Это происходило параллельно с увеличением количества клеток-предшественниц эндотелиоцитов.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о том, что НАХТ способствует усилению рекрутирования костномозговых клеток-предшественниц (ММСК и ЭПК) из костного мозга в кровь. Результаты интересны с точки зрения формирования преметастатических ниш, стимуляции ангиогенеза и образования стромы, способствующих усилению роста первичной опухоли и формированию клинически значимых метастазов. Высокая вероятность развития метастазов подтверждается обнаруженным нами ранее увеличением количества циркулирующих опухолевых клеток с признаками стволовости, эпителиально-мезен-химального перехода (ЕМТ) и без мембранной экспрессии ЕрСам после 3 курса НАХТ [21]. Поскольку метастатическое заболевание является основной причиной смертности от рака, полученные результаты полезны для разработки новой стратегии комбинированного лечения онкологических заболеваний, направленной не только против опухолевых клеток, но и на профилактику образования метастатических ниш.
Благодарности
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РНФ № 19-75-30016.
конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. The Lancet 1889; 133(3421): 571-3.
2. Kaplan R.N., Riba R.D., Zacharoulis S. et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature 2005; 438: 820-7.
3. Psaila B., Lyden D. The metastatic niche: adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer 2009; 9(4): 285-93.
4. Wels J., Kaplan R.N., Rafii S. et al. Migratory neighbors and distant invaders: tumor-associated niche cells. Genes Dev. 2008; 22(5): 559-74.
5. Peinado H., Lavotshkin S., Lyden D. The secreted factors responsible for pre-metastatic niche formation: old sayings and new thoughts. Semin. Cancer Biol. 2011; 21(2): 139-46.
6. Karnoub A.E., Dash A.B., Vo A.P. et al. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007; 449(7162): 557-63.
7. Docheva D., Haasters F., Schieker M. Mesenchymal stromal cells and their cell surface receptors. Curr. Rheumatol. Rev. 2008; 4(3): 155-60.
8. Zhang Qi., Fujino M., Xu J. et al. The Role and Potential Therapeutic Application of Myeloid-Derived Suppressor Cell s in Allo- and Autoimmunity. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 421927.
9. Grande F., Giancotti G., loele G. et al. An update on small molecules targeting CXCR4 as starting points for the development of anti-cancer therapeutics. Eur. J. Med. Chem. 2017; 139: 519-30.
10. Kopp H.G., Ramos C.A., Rafii S. Contribution of endothelial progenitors and proangiogenic hematopoietic cells to vascularization of tumor and ischemic tissue. Curr. Opin. Hematol. 2006; 13(3): 175-81.
11. Kaigorodova E., Tarabanovskaya N., Simolina E. et al. Circulating tumor cells and bone marrow progenitor cells in the blood of breast cancer patients in the dynamics of neoadjuvant chemotherapy. European Journal of Cancer Supplements 2015; 13(1): 22.
12. Кайгородова Е.В., Перельмутер В.М., Савельева О.Е. и др. Оценка взаимосвязи уровня клеток-предшественников эндотелиоцитов в крови и в опухоли у больных инвазивной карциномой молочной железы. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2016; 11(1): 162-3. (Kaigorodova E.V., Perelmuter V.M., Savelieva O.E. et al.
Assessment of the relationship between the level of endotheliocyte precursor cells in the blood and in the tumor of patients with invasive breast carcinoma. International Journal of Applied and Basic Research 2016; 11(1): 162-3).
13. Jain S., Ward M.M., O'Loughlin J. et al. Incremental increase in VEGFR1+ hematopoietic progenitor cells and VEGFR2+ endothelial progenitor cells predicts relapse and lack of tumor response in breast cancer patients. Breast Cancer Res. Treat. 2012; 132(1): 235-42.
14. Middleton J.D., Stover D.G., Hai T. Chemotherapy-Exacerbated Breast Cancer Metastasis: A Paradox Explainable by Dysregulated Adaptive-Response. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(11): 3333.
15. Perelmuter V.M., Tashireva L.A., Savelieva O.E. et al. Mechanisms behind prometastatic changes induced by neoadjuvant chemotherapy in the breast cancer microenvironment. Breast Cancer (Dove Med. Press) 2019; 11: 209-19.
16. Gianni L., Baselga J., Eiermann W. et al. Phase III trial evaluating the addition of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil, as adjuvant or primary systemic therapy: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 2474-81.
17. Shaked Y., Henke E., Roodhart J.M.L. et al. Rapid Chemotherapy-Induced Acute Endothelial Progenitor Cell Mobilization: Implications for Antiangiogenic Drugs as Chemosensitizing Agents. Cancer Cell 2008; 14: 263-73.
18. Kidd S., Spaeth E., Dembinski J.L. et al. Direct evidence of mesenchymal stem cell tropism for tumor and wounding microenvironments using in vivo bioluminescence imaging. Stem Cells 2009; 27: 2614-23.
19. Beckermann B.M., Kallifatidis G., Groth A. et al. VEGF expression by mesenchymal stem cells contributes to angiogenesis in pancreatic carcinoma. Br. J. Cancer 2008; 99: 622-31.
20. Karnoub A.E., Dash A.B., Vo A.P. et al. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007; 449: 557-63.
21. Kaigorodova E.V., Savelieva O.E., Tashireva L.A. et al. Heterogeneity of Circulating Tumor Cells in Neoadjuvant Chemotherapy of Breast Cancer. Molecules 2018; 23(4): E727.
Поступила: 30.08.2019
