CC BY
33
УДК 616.127-005.8-07-08
ВЛИЯНИЕ НЕГЛИКОЗИДНОЙ ИНОТРОПНОЙ СТИМУЛЯЦИИ И ДВОЙНОЙ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ РАЗГРУЗКИ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА
Л.К. Исаков, Д.С. Кривоносов, М.Н. Гзогян, Т.В. Кузнецова, А.П. Ярковская, М.К. Ватутин, Н.И. Тарасов
ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава E-mail: isakovy@inbox.ru
THE INFLUENCE OF NONGLYCOSIDIC INOTROPIC STIMULATION AND DOUBLE NEUROHUMORAL UNLOADING ON THE INTENSITY OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AND CHRONIC CEREBRAL ISCHEMIA IN ELDERLY PEOPLE WITH MYOCARDIUM INFARCTION
L.K. Isakov, D.S. Krivonosov, M.N. Gzogyan, T.V. Kuznetsova, A.P. Yarkovskaya, M.K. Vatutin, N.I. Tarasov
Kemerovo State Medical Academy
Целью исследования явилось изучение влияния инотропной стимуляции левосименданом в комбинации с двойной нейрогуморальной разгрузкой на функцию эндотелия и выполнение тестов на цифровую последовательность и теста оценки когнитивных нарушений у больных инфарктом миокарда пожилого возраста с признаками острой сердечной недостаточности. Обследовано 38 больных, получавших комбинированную консервативную терапию. Кроме того, 20 больных получали левосимендан по стандартной схеме. Показано улучшение функции эндотелия и когнитивных функций по результатам тестирования в этой группе, тогда как в группе сравнения таких результатов достигнуто не было. Полученные данные позволили сделать вывод о благоприятном влиянии левосимендана на функцию эндотелия и мозговой кровоток.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, пожилой возраст, левосимендан, функция эндотелия, ишемия головного мозга.
The aim was to study levosimendan inotropic stimulation influence on endothelial function and cognitive impairment severity in myocardial infarction of aged patients with acute heart failure signs. The study involved 38 aged patients with myocardial infarction complicated by acute heart failure. All patients received combined conservative therapy. Moreover,
20 patients have got levosimendan according to the standard scheme. According to the results of testing in this group the improvement of endothelial and cognitive functions was shown, whereas in the comparison group such results were not achieved. These data allowed us to conclude that levosimendan has favorable influence on endothelial function and cerebral blood flow.
Key words: myocardial infarction, increasing age, levosimendan, endothelial function, cerebral ischemia.
Введение
Эндотелиальную дисфункцию считают ранним этапом, предшествующим появлению атеросклеротического поражения, а пожилой возраст сам по себе является фактором, приводящим к изменению эндотелия сосудов. Особенно это актуально для больных инфарктом миокарда (ИМ), у которых наблюдается прямая зависимость между возрастом и выраженностью угнетения эндотелий-зависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации [1]. Если в отношении ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента (иАПФ), кардиоселективных бета-бло-каторов, антагонистов кальция 3-го поколения доказана способность благоприятно влиять на функцию эндотелия за счет общего для всех групп препаратов свойства препятствовать разрушению брадикинина, стимулирующего синтез оксида азота - эндотелиального релаксиру-ющего фактора, то у больных пожилого возраста влияние комбинаций указанных групп препаратов в меньшей
степени отражено в современной периодической печати [2]. Кроме того, не представлено данных о влиянии инотропного кальциевого сенситизатора - левосимен-дана - на функцию эндотелия у больных ИМ, осложненным сердечной недостаточностью. Особенности медикаментозного лечения больных с сочетанным ишемическим повреждением сердца и мозга связаны с наличием противоречий, оказывающих влияние на тактику лечения. Так, назначение бета-адреноблокаторов, иАПФ, диуретиков, требующееся при повреждении миокарда, резко уменьшает минутный объем крови, нарушает микроциркуляцию вследствие изменений гемокоагуляционных свойств крови, что в условиях нарушения мозгового кровообращения на фоне атеросклеротических изменений мозговых артерий усугубляет ишемию мозга. Для оценки степени выраженности ишемии головного мозга в настоящее время широко применяются удобные и простые в практическом применении тесты на цифровую последо-
вательность (ТЦП) и тест оценки когнитивных нарушений (ММБР). Однако воздействие негликозидной инот-ропной стимуляции, находящей все большее применение у пожилых больных в связи с высокой частотой развития острой сердечной недостаточности при ИМ, на состояние мозгового кровообращения в настоящее время также мало изучено.
Цель исследования - изучение влияния инотропной стимуляции левосименданом в комбинации с двойной нейрогуморальной разгрузкой (бета-адреноблокаторы, иАПФ) на функцию эндотелия и выполнение тестов на цифровую последовательность и теста оценки когнитивных нарушений у больных ИМ пожилого возраста с признаками острой сердечной недостаточности.
Материал и методы
В исследование включили 38 больных пожилого возраста с клиническими, инструментальными признаками ИМ и острой сердечной недостаточности в сочетании с систолической дисфункцией левого желудочка в среднем на 5-е сутки от госпитализации. Не включали больных с тяжелой сопутствующей патологией, требующей дополнительной коррекции; с противопоказаниями для введения левосимендана (ЛС). Пациенты были рандомизированы в две группы, при этом в обеих группах проводили стандартную современную комбинированную консервативную терапию, включающую иАПФ и бета-адренобло-катор. Первая группа (п=20), кроме стандартной терапии, получала ЛС; пациенты второй группы (п=18) не получали ЛС и составили группу сравнения. Введение препарата осуществляли в условиях стационара в соответствии с показаниями и противопоказаниями по схеме, предложенной заводом-изготовителем: внутривенно вводили болюс из расчета 16 мкг/кг за 10 мин. При стабильных цифрах артериального давления начинали внутривенную инфузию ЛС со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. При необходимости скорость введения препарата уменьшали до
0,05мкг/кг/мин или увеличивали до 0,2 мкг/кг/мин. Средняя продолжительность инфузии 24,4 ч (от 15 до 61 ч). Во время инфузии осуществляли мониторное наблюдение электрокардиограммы, артериального давления, контролировали субъективную переносимость препарата. Помимо общепринятых инструментальных методов обследования всем больным проводили исследование функции эндотелия и тестирование. Для изучения функции эндотелия применялось дуплексное сканирование плечевой артерии (ПА), использовалась проба с реактивной гиперемией (РГ). Изменения диаметра плечевой артерии оценивались с помощью линейного датчика 7 МГц с дозированной решеткой ультразвуковой системы “Асшоп 128ХР/10с” под контролем электрокардиограммы. ПА (у всех пациентов измерения проводились на правой руке) лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Исследование проводилось в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот). В исходном состоянии измеряли диаметр плечевой артерии, максимальную систолическую и минимальную диастолическую скорости артериального кровотока. Проба с реактивной гиперемией плечевой арте-
рии проводилась при давлении в манжете сфигмомано-метра, превышавшем на 50 мм рт.ст. систолическое артериальное давление, в течение 3 мин. Сразу после сдувания манжеты в течение первых 10-15 с измеряли максимальную и минимальную скорости кровотока и диаметр артерии. Диаметр артерии измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров с помощью измерителей ультразвукового прибора. Для каждого изображения анализировали 4 сердечных цикла, полученные данные усредняли. Эндотелийзависимая вазодилатация рассчитывалась как прирост диаметра плечевой артерии при пробе с РГ, выраженный в процентах [3]. Выполнение теста цифровой последовательности заключалось в следующем: испытуемого просят шариковой ручкой последовательно соединить цифры (от 1 до 25), беспорядочно изображенные на листке бумаги. Фиксируется время выполнения задания. Выполнение теста менее чем за 40 с является нормой, выполнение за 40-60 с - латентная стадия энцефалопатии; 61-90 с - I, 1-11 стадия; 91-120 с - II стадия; 121-150 с - III стадия; более 150 с - IV стадия энцефалопатии. Для оценки когнитивных нарушений применен опросник ММ8Е Данный тест состоит из 6 пунктов, оценивающих ориентировку во времени, месте, восприятие информации (повторение 3 слов), концентрацию внимания, память и речевые функции. Результат теста получается путем суммирования результатов по каждому из 6 пунктов опросника. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит [4].
Статистический анализ данных. Статистические расчеты производили на персональном компьютере с использованием программного пакета БТАТБИСА 6.0. Для оценки показателей до и после лечения применялись непараметрические критерии (Уилкоксона, Манна-Уитни). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
Обе группы пациентов были сравнимы по возрасту, показателям внутрисердечной и внесердечной гемодинамики, степени выраженности когнитивной дисфункции. Исходная оценка функции эндотелия также не выявила исходных различий между группами (табл. 1). Все больные получали бета-адреноблокатор и иАПФ; кроме того, больные обеих групп получили ацетилсалициловую кислоту (100% - больные первой группы, и 95% - больные группы сравнения), нитраты (56 и 60% соответственно), мочегонные препараты (100 и 95%), статины (61,6 и 55%), антикоагулянты по показаниям.
Учитывая степень прироста диаметра ПА в фазу реактивной гиперемии, у больных обеих групп наблюдали выраженную дисфункцию эндотелия. На 3-4-е сутки после введения ЛС проводили повторное исследование функции эндотелия и тестирование (в группе сравнения -спустя 3-4 суток после первичного обследования, на фоне стандартной терапии). Регистрировали достоверное увеличение эндотелийзависимой вазодилатации после введения ЛС, при этом величина прироста диаметра ПА в этой группе в среднем составила более 10% (табл. 2), тог-
Таблица 1 Характеристика групп
Параметры Группа левосимендана, Группа сравнения,
п=20 п=18
Мера, медиана, интерквартильный размах
Возраст 66,05; 65,5; 62-71,5 65,8; 68, 61-72
Конечный систолический размер ЛЖ 5,28; 5,3; 5-5,5 5,4; 5,6; 5-5,8
Фракция выброса 36,3; 34,5; 30-45 37,3; 8; 31-43
Конечный систолический объем ЛЖ 138,4; 143; 119-150 134,5; 130; 119-160
Левое предсердие 4,92; 4,7; 4,5-5 4,89; 4,6; 4,3-5,1
Правый желудочек 2,04; 1,9; 1,7-2 1,99; 1,8; 1,7-1,9
Систолическое давление в легочной артерии 43,7; 42,5; 38,5-51,5 40,7; 40,7; 37-45
Максимальная V в правой ВСА 55,7; 56; 53-62 58,5; 57; 54-61
Средняя V в правой ВСА 27,9; 28,5; 22-33 30,3; 30; 28-33
Максимальная V в левой ВСА 59,9; 54,5; 48-78 60,5; 56; 55-70
Средняя V в левой ВСА 31; 31; 26-37 33; 32; 29-35
ММБР (баллы) 22,2; 23; 19,5-24,5 22,8; 24; 21-25
ТЦП (с) 74,2; 72,5; 59,5-89 72,2; 67; 57-80
Прирост показателей (Д, %)
Прирост V в ПА в фазу РГ +64,5 +60,3
Прирост Э в ПА в фазу РГ +7,7 +8,54
Примечание: все межгрупповые различия статистически незначимы; ЛЖ - левый желудочек; V скорость, Э - диаметр.
Таблица 2
Изменения параметров кровотока плечевой артерии (группа ЛС)
Параметр До введения ЛС После введения ЛС р
Мера; медиана интерквартильный размах
Максимальная V в ПА до компрессии 48,8; 41; 35-47 57; 52; 40-70 т ,0 0,
Э ПА до компрессии 0,44;0,42; 0,4-0,47 0,46; 0,44; 0,42-0,5 0,06
Максимальная V в ПА после компрессии 77,2; 72,5; 52-81 84,5; 73,5; 60-86 0,01'
(фаза РГ)
Э ПА после компрессии (фаза РГ) 0,47; 0,45; 0,45-0,51 0,53; 0,52; 0,5-0,53 0,01т
Прирост показателей (Д, %)
Прирост скорости +64,5 +54,1 0,9
Прирост диаметра +7,7 +15,6 0,004'
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05).
Таблица 3
Изменения параметров кровотока плечевой артерии (группа сравнения)
Параметры 2-3-исутки 10-12-есутки р
Мера, медиана, интерквартильный размах
Максимальная V в ПА до компрессии 50,2; 44; 38-49 50,4; 47; 39-48 0,9
Э ПА до компрессии 0,43;0,44; 0,4-0,46 0,43; 0,43; 0,4 -0,47 0,51
Максимальная V в ПА после компрессии 78,5; 76; 53-81 77,8; 75; 59-80 0,4
(фаза РГ)
Э ПА после компрессии (фаза РГ) 0,46; 0,45; 0,45-0,49 0,47; 0,48; 0,44-0,5 0,12
Прирост V (Д, %) +60,3 +49 0,8
Прирост Э (Д, %) +8,54 +8,53 0,9
Примечание: все различия статистически незначимы (р>0,05).
да как в группе сравнения (табл. 3) статистически достоверных изменений до и после введения ЛС не наблюдалось. Показатель прироста диаметра ПА у этих пациентов остался, как и при исходном его измерении, менее 10%.
При повторном тестировании в группе пациентов, получивших ЛС, также было выявлено уменьшение вы-
раженности ишемии головного мозга в виде статистически значимого увеличения количества баллов при выполнении теста оценки когнитивных нарушений и уменьшения времени выполнения теста цифровой последовательности (табл. 4). В группе сравнения как положительной, так и отрицательной динамики по результатам повторного тестирования продемонстрировано не было (табл. 5).
Обсуждение
Известно, что главный механизм действия кальциевых сенситизаторов, в том числе и ЛС, - увеличение чувствительности миофибрилл к кальцию, который связан с тропонином С, что ведет к увеличению сократимости при его низких концентрациях. Вместе с тем в последнее время появляются все новые данные о других механизмах его действия. В частности, обнаружено, что ЛС открывает адено-зинтрифосфат-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах с расширением вен и артерий, включая коронарные. Вероятно, именно этим вазоди-латирующим эффектом и объясняется более выраженный прирост диаметра в плечевой артерии после введения ЛС в фазу реактивной гиперемии при исследовании эндотелийза-висимой вазодилатации. В пользу этого свидетельствуют и полученные нами ранее данные об уменьшении выраженности легочной гипертензии после введения ЛС у пациентов пожилого возраста [5]. Не исключены и другие механизмы реализации этого эффекта, в частности, препятствование разрушению брадикинина, однако для подтверждения этого предположения необходимы дальнейшие исследования. Небезынтересен факт отсутствия статистически значимых изменений прироста диаметра в ПА в группе “стандартной” терапии, учитывая то, что пациенты получали препараты, обладающие положительным влиянием на функцию эндотелия. Возможное объяснение этому - небольшой промежуток времени между первичным и повторным исследованием эндотелиальной функции на фоне замедления процессов метаболизма, характерного для пожилого возраста и связанного с этим недостаточно быстрого развития эффекта ингибиции разрушения брадикинина у таких больных. Возможно, имело место “ускользание” вышеуказанного свойства иАПФ и бета-ад-реноблокаторов на фоне их длительного предшествую-
Таблица 4
Динамика результатов тестов на цифровую последовательность и оценку когнитивных нарушений (группа ЛС)
Параметры До введения ЛС После введения ЛС р
Мера, медиана, интерквартильный размах
MMSF 22,2; 23; 19,5-24,5 23,45; 24; 22-25 0,004*
ТЦП 74,2; 72,5; 59,5-89 67,6; 67; 60-75,5 0,006*
Примечание: * - различия статистически значимы (р<0,05).
головного мозга). Учитывая неизбежную компрометацию мозгового кровотока при развитии острой сердечной недостаточности, что особенно актуально для пожилых больных, часто с уже исходно имеющейся цереброваскулярной патологией, эффект улучшения мозгового кровотока при введении ЛС для пожилых пациентов более чем благоприятен.
Таблица 5
Динамика результатов тестов на цифровую последовательность и оценку когнитивных нарушений (группа сравнения)
Параметры 2-3-исутки 10-12-есутки р
Мера, медиана, интерквартильный размах
MMSF 22,8; 24; 21-25 22,9; 23;21-25 0,7
ТЦП 72,2; 67; 57-80 73,3; 75; 66-80 0,4
Примечание: различия незначимы (р>0,05).
3.
щего приема до развития острой коронарной патологии, что также характерно для пожилых больных.
Улучшение результатов выполнения тестов, характе- 4. ризующих выраженность ишемии головного мозга, свидетельствует, учитывая основной механизм действия ЛС
- инотропный, - об улучшении мозгового кровотока. 5. Частично это подтверждается увеличением скорости кровотока по внутренним сонным артериям после инфузии ЛС, констатированным в предыдущих исследованиях [5].
Для более наглядного подтверждения этого нами планируется применение методов нейровизуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография
Литература
1. Кательницкая Л.И., Кициева А.А., Хаише-ва Л.А. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца у геронтологических больных // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - № 6. -С. 19-24.
2. Belardinelli R. Endothelial dysfunction in chronic heart failure: clinical implications and therapeutic options // Internat. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 81, Issue 1. - P. 1-8.
Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. - 1998. - № 9. - С. 68-80.
Болезни нервной системы : рук. для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р Штульмана, П.В. Мельничука. - В 2 т. - М. : Медицина, 1995. - Т. 1. - С. 216-230.
Тарасов Н.И., Кривоносов Д.С., Исаков Л.К. и др. Влияние инотропной стимуляции левосименданом на показатели гемодинамики, вариабельность ритма сердца в комбинированной терапии сердечной недостаточности в зависимости от возраста пациентов // Сердечная недостаточность.
- 2008. - № 4. - С. 184-190.
Поступила 04.02.2010
2З
