CC BY
14© Коллектив авторов, 2014
Влияние на прогноз оригинального и генерического клопидогрела в зависимости от различных полиморфизмов генов
Д.Ф. МЕСИТСКАЯ, Ю.М. НИКИТИНА, О.В. ЛОМАКИН, Д.Ю. ЩЕКОЧИХИН, Ф.Ю. КОПЫЛОВ
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
Effect of original and generic clopidogrel on prognosis in relation to different gene polymorphisms
D.F. MESITSKAYA, Yu.M. NIKITINA, O.V. LOMAKIN, D.Yu. SHCHEKOCHIKHIN, F.Yu. KOPYLOV I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Анализ влияния клинических и фармакогенетических факторов на риск возникновения резистентности к оригинальному или генерическому клопидогрелу и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в течение 12 мес наблюдения. Материалы и методы. Обследовали 250 пациентов, госпитализированных в стационары Москвы с октября 2011 г. по сентябрь 2012 г. Все пациенты получали клопидогрел. Во время пребывания больных в стационаре дважды брали образцы венозной крови (до приема клопидогрела и через 7—10 дней постоянного приема). Функцию тромбоцитов определяли методом оптической агрегометрии. Снижение агрегации тромбоцитов менее чем на 10% принято за критерий резистентности. Кроме того, исследованы полиморфизмы генов CYP2C9 и CYP2C19.
Результаты. Вне зависимости от приема оригинального клопидогрела или генерической его формы уровень исходной агрегации тромбоцитов и агрегации, индуцированной АДФ (АДФ-агрегации), через 7 дней не влияет на риск возникновения резистентности. При оценке АДФ-агрегации тромбоцитов у пациентов с различными полиморфизмами генов CYP2C9 и CYP2C19 на фоне приема оригинального либо генерического клопидогрела также не получено достоверных различий по резистентности. ССО за 12 мес наблюдения достоверно реже возникали на фоне приема оригинального клопидогрела по сравнению с генерическим.
Заключение. Применение оригинального клопидогрела не влияет на риск возникновения резистентности к антитромбоцитарным препаратам, но ассоциировано с меньшей частотой развития ССО в течение года.
Ключевые слова: оригинальный и генерический клопидогрел, резистентность к клопидогрелу, полиморфизм генов, сердечно-сосудистые осложнения.
Aim. To analyze the influence of clinical and pharmacogenetic factors on the risk of resistance to original or generic clopidogrel and that of cardiovascular events (CVE) during 12 months of follow-up.
Subjects and methods. Two hundred and fifty patients admitted to Moscow hospitals in October 2011 to September 2012 were examined. All the patients received clopidogrel. During their stay at hospital, venous blood samples were collected twice (before and 7—10 days after continuous clopidogrel intake). Platelet function was determined by optical aggregometry. A less than 10% reduction in platelet aggregation was taken as a resistance criterion. In addition, CYP2C9 and CYP2C19 gene polymorphisms were investigated.
Results. Whether original or generic clopidogrel is used, the level of baseline or post-7-day ADP-induced platelet aggregation (ADP aggregation) fails to affect the risk of its resistance. Evaluation of ADP-induced platelet aggregation in patients with different CYP2C9 and CYP2C19 gene polymorphisms during the administration of original or generic clopidogrel also showed no significant differences in its resistance. During the 12-month follow-up, CVE significantly less frequently occurred as a result of the intake of original versus generic clopidogrel.
Conclusion. The use of original clopidogrel does not affect the risk of resistance to antiplatelet drugs, but it is associated with the lower incidence of CVE during a year.
Key words: original and generic clopidogrel, clopidogrel resistance, gene polymorphism, cardiovascular events.
АГ — артериальная гипертония
АДФ-агрегации — агрегация тромбоцитов, индуцированная
АДФ
АСК — ацетилсалициловая кислота АТП — антитромбоцитарный препарат АТТ — антитромбоцитарная терапия ИБС — ишемическая болезнь сердца ИМ — инфаркт миокарда ИМспЗТ — ИМ с подъемом сегмента ЗТ МФА — мультифокальный атеросклероз
НС — нестабильная стенокардия ОКС — острый коронарный синдром
ОКСбпЗТ — ОКС без подъема сегмента ЗТ на электрокардиограмме
ПКТ — «первичная конечная точка» СД — сахарный диабет ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения ФР — фактор риска
ЧКВ — чрескожные коронарные вмешательства
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место в структуре смертности и инвалидности населения в экономически развитых странах. По данным Федеральной службы государственной статистики Российской Федерации, за период с января по декабрь 2013
г. смертность от ССЗ в нашей стране составила 53,2%, причем почти в 20% случаев числа умирают лица трудоспособного возраста. В 83% случаев причиной смерти становится ишемическая болезнь сердца (ИБС) или инсульт [1].
Согласно существующим рекомендациям в стандарты лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС), хронической ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями входит либо двух-компонентная антитромбоцитарная терапия (АТТ), в том числе с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и кло-пидогрелом, либо монотерапия аспирином. Кроме того, как для первичной, так и для вторичной профилактики назначают аспирин, а при его непереносимости — кло-пидогрел.
Клопидогрел — представитель второго поколения тиенопиридинов, который метаболизируется системой CYP в печени. Клопидогрел был первым препаратом из группы блокаторов рецепторов P2Y12 тромбоцитов, изученным в большой группе пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе, первичным инфарктом миокарда (ИМ) и симптоматическим периферическим атеросклерозом артерий в исследовании CAPRIE (клопидогрел по сравнению с АСК у пациентов с риском повторных ише-мических осложнений; «=19 185). Показано превосходство клопидогрела над АСК в отношении снижения риска развития повторных ишемических осложнений (p=0,043) [2]. Кроме того, клопидогрел проявил клиническое превосходство (20% снижение риска развития коронарных осложнений в группе клопидогрела при нестабильной стенокардии — НС; p<0,001) в составе двухком-понентной АТТ (АСК и клопидогрел) у 12 562 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST на электрокардиограмме (ОКСбп57) в исследовании CURE. Исследование COMMIT включены 45 852 пациента и показало снижение суммарного риска смерти, повторного ИМ и инсульта на 9% в группе клопидогрела при ИМ (p=0,002) [3]. В исследовании CLARITY (клопидогрел как дополнение к реперфу-зионной терапии), включавшем 3491 пациента, показано превосходство клопидогрела в отношении снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений — ССО (p<0,001) [4].
Особое значение антиагреганты приобретают при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ), которые являются одним из наиболее распространенных методов лечения больных ИБС [5—7]. Выполнение этих процедур сопровождается ятрогенным повреждением сосудистой стенки [8, 9], что приводит к активации эндотелия, потере им тромборезистентных свойств [10] и гиперреактивности тромбоцитов [11]. Именно спецификой интервенционных технологий обосновывается клиническая необходимость более агрессивной антитромботической терапии (профилактика тромботических осложнений), причем как в ранние, так и в отдаленные сроки после вмешательства [12].
Исследование PCI-CURE продемонстрировало, что у пациентов с ОКСбпST, направленных на ЧКВ, примене-
Сведения об авторах:
Никитина Юлия Михайловна — к.м.н., доц. каф. профилактической и неотложной кардиологии
Ломакин Олег Витальевич — аспирант каф. профилактической и неотложной кардиологии
Щекочихин Дмитрий Юрьевич — ассистент каф. профилактической и неотложной кардиологии
Копылов Филипп Юрьевич — д.м.н., проф. каф. профилактической и неотложной кардиологии
ние клопидогрела перед процедурой в дополнение к АСК с последующим длительным его приемом снижает риск развития ССО на 31% по сравнению с плацебо (p=0,002) [13]. Потенциальный эффект этой комбинации подтвержден в исследовании CREDO, которое показало относительное снижение суммарного риска смерти, развития ИМ и инсульта на 26,9% через 1 год наблюдения [14].
Однако у пациентов с установленным атеросклерозом сосудов исследование CHARISMA (клопидогрел при высоком риске развития атеротромбоза и стабилизации ишемии, включавшем 15 603 пациента) показало, что комбинация АСК и клопидогрела незначительно эффективнее, чем только АСК, в уменьшении числа случаев ИМ, инсульта или смерти от ССО (p=0,22), но вызывала большее количество кровотечений. При анализе в главной подгруппе популяции исследования CHARISMA у пациентов с перенесенным ИМ, инсультом или симптоматическим атеросклерозом периферических артерий показано превосходство результатов двухкомпонентной АТТ (снижение риска развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти на 8,8% в группе клопидогрела; p=0,01). Большее превосходство выявлено у пациентов, перенесших ИМ («=3846), у которых относительное снижение риска повторных ССО составило 23% (p=0,031). Несмотря на то что комбинированная терапия АСК и кло-пидогрелом приводила к значительному превосходству при вторичной профилактике ишемических осложнений, у многих пациентов рецидивировали случаи ССО, которые частично обусловлены существенной индивидуальной вариацией в ответе тромбоцитов на клопидогрел. Высказано предположение о неэффективности рекомендованных доз клопидогрела, что повлекло проведение ряда исследований с увеличением дозы клопидогрела до 600 и 900 мг.
In vivo показано, что повышение нагрузочной дозы клопидогрела до 600 мг приводит к увеличению концентрации его активного метаболита и усилению антиагре-гантного эффекта. Дальнейшее увеличение дозировки до 900 мг дополнительного эффекта не давало [15]. По результатам опубликованного в 2010 г. исследования CURRENT, в которое включили почти 25 тыс. пациентов [16], удвоение нагрузочной дозы клопидогрела улучшало исход только у пациентов, получавших инвазивное лечение (13% уменьшение числа ССО). Не выявлено значительных различий по основному критерию оценки — так называемой первичной конечной точке (ПКТ; комбинированный показатель: сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт) на протяжении 30 дней между пациентами с ОКС, получающими двойную или стандартную дозу клопидогрела. Однако у пациентов, подвергшихся ЧКВ, двойная доза клопидогрела по сравнению со стандартными ассоциировалась со значительным (на 42%) снижением частоты тромбоза стентов. Описанные положительные эффекты, тем не менее, нивелировались 25% относительным увеличением числа геморрагических осложнений. Таким образом, нагрузочная доза клопидогрела 600 мг мо-
Контактная информация:
Меситская Динара Фератовна — аспирант каф. профилактической и неотложной кардиологии ИПО, врач-кардиолог ЛДО УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: aranid980@ gmail.com
жет быть показана только при проведении ЧКВ, и ее применение сопровождается повышенным риском кровотечения.
Несмотря на появление новых блокаторов рецепторов P2Y12 тромбоцитов, клопидогрел остается актуальным препаратом. Так, по данным лаборатории клинической фармакологии Колорадского медицинского университета, среди выписанных препаратов в США за период с 01.08.11 по 30.09.12 около 80% рецептов приходится на клопидогрел, 19% — на прасугрел и 1% — на тикагрелор.
Однако у отдельных пациентов на фоне АТТ рецидивировали случаи ССО, которые обусловлены существенной вариацией в ответе на терапию. Одной из причин этого феномена может быть резистентность к антитромбоци-тарным препаратам (АТП).
В настоящее время резистентность к АТП, ее причины, механизмы развития и возможные пути преодоления активно исследуются. Однако до сих пор нет полного согласия между исследователями относительно термина «резистентность к АТП» из-за недостаточной стандартизации методов мониторинга функции тромбоцитов и общепринятых пороговых значений, которые позволили бы разделять больных на отвечающих на терапию и резистентных [17].
В нашем исследовании мы попытались выявить количество резистентных пациентов методом определения динамики агрегации тромбоцитов на фоне приема клопидо-грела (с помощью оптической агрегометрии), а также оценить влияние недостаточного ответа на терапию клопидо-грелом на сердечно-сосудистые исходы в течение 12 мес.
Материалы и методы
В исследование включили 250 пациентов, госпитализированных в стационары Москвы с октября 2011 г. по сентябрь 2012 г. Все пациенты получали клопидогрел, причем 184 (73,6%) пациента принимали оригинальный клопидогрел (плавикс, «Sanofi») и 66 (26,4%) — генерический. У 50,4% пациентов был ИМ с подъемом сегмента ST (ИМсп^Т), у 41,2% — ИМбп-ST и у 8,4% — мультифокальный атеросклероз (МФА).
Клинико-демографическая характеристика пациентов в группах оригинального и генерического клопидогрела была сопоставима. Средний возраст в набранных группах составил 60,8+10,0 года. Мужчин было 176 (70,4%). Предшествующая терапия АСК до госпитализации отмечена у 71 (28,4%) пациента, что свидетельствует о наличии ИБС в анамнезе. Ожирение различной степени выявлено у 83 (33,2%) пациентов: I степени — у 9,2%, II степени — у 16% и III степени — у 8%; 77 (30,8%) пациентов страдали сахарным диабетом (СД), из которых 75 (97,4%) 2-го типа и только 2 (2,6%) — 1-го типа. Артериальная гипертония (АГ) выявлена у 200 (80%) пациентов, с преобладанием 3-й степени у 157 (62,8%).
Активно курили в настоящее время 104 (41,6%) пациента и 22 (8,8%) отказались от курения.
У всех пациентов имелся один фактор риска (ФР) и более развития ИБС: СД, АГ, гиперлипидемия, курение и ожирение. У 165 (66%) больных имелись 4 ФР и более, у 57 (22,8%) — 3 ФР и только у 28 (11,2%) выявлено 2 ФР и менее. Перечисленные факторы в сочетании с полиморфизмами генов могут служить ФР развития резистентности к АТП.
При поступлении всем пациентам назначена терапия согласно существующим рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, основные группы препаратов приведены в таблице.
В период пребывания в стационаре у пациентов дважды брали образцы венозной крови (до приема клопидогрела и через
Группы лекарственных препаратов, принимаемых пациентами во время исследования
Группа лекарственных средств Число пациентов
абс. %
|3-Адреноблокаторы 227 90,8
Ингибиторы АПФ 171 68,4
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II 14 5,6
Блокаторы кальциевых каналов 35 14
Диуретики 75 30
Антагонисты альдостерона 45 18
Нитраты 67 26,8
Статины 244 97,6
Гастропротекторы 128 51,2
7—10 дней постоянного приема) для исследования функции тромбоцитов и определения полиморфизма генов, участвующих во всасывании и метаболизме клопидогрела. Функцию тромбоцитов определяли методом оптической агрегометрии в межклинической коагуологической лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. лабораторией С.Г. Нестерова). Снижение агрегации тромбоцитов менее чем на 10% принято за критерий резистентности.
Кроме того, в работе исследован ряд полиморфизмов генов, которые потенциально могут быть связаны с развитием резистентности к клопидогрелу:
— транспортного гена ABCB1 (гликопротеин P);
— гена CYP2C9 системы цитохрома P-450;
— гена CYP2C19 (*2, *3, *17) системы цитохрома P-450;
— рецепторного гена P2Y12;
— гена тромбоксансинтазы TBS1.
Исследование проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Для того чтобы убедиться в происхождении выборки больных образцы прогенотипированы по Alu-маркерам — PV92 и TPA25, которые широко применяются в популяционных исследованиях. В выборке распределение аллелей и генотипов данных маркеров подчинялось закону Харди—Вайнберга, что свидетельствует об однородности выборки.
ССО (сердечно-сосудистая смерть, развитие нефатального ИМ, случаи ранней постинфарктной стенокардии и тромбоз стента), а также прием лекарственных препаратов за 12 мес наблюдения контролировали при помощи телефонных звонков через 3, 6 и 12 мес после включения больных в исследование.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакетов программ для статистического анализа Statistica (версия 10,0), SPSS (версия 20,0) и программы Excel for Windows. Анализ выполняли путем группировки данных, вычисления средних величин и стандартного отклонения. Различия считали достоверными при уровне значимости более 95% (р<0,05).
Результаты
Согласно принятому критерию резистентности (снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, или АДФ-агрегации, менее 10%) все пациенты разделены на чувствительных — 74% и резистентных к терапии кло-пидогрелом — 26%.
На фоне приема оригинального клопидогрела (184 пациента) в течение 7 дней 130 (70,7%) пациентов оказались чувствительными и 54 (29,3%) — резистентными к ААТ. При этом на фоне приема генерических препаратов
из 66 пациентов чувствительными к терапии оказались 55 (83,3%), резистентными — 11 (16,7%; р=0,3).
Уровень исходной АДФ-агрегации у пациентов, чувствительных к терапии клопидогрелом, составил 66,9± 15,6%, а у резистентных пациентов — 61,6+21,8% (р=0,03). Агрегация через 7 дней у чувствительных пациентов снизилась до 36,6+14%, в то время как у резистентных повысилась до 67,1+19,2% (р<0,01).
При подробном анализе различных групп оказалось, что пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) более чувствительны к терапии ААП, чем находящиеся в стабильном состоянии пациенты с МФА, в том числе коронарных (43% против 56,8%; р<0,01). Кроме того, внутри группы ОКС пациенты с ИМсп^Т оказались менее чувствительными к терапии клопидогрелом, чем пациенты с ИМбп^Т и НС (48,8 и 38,4% соответственно; р<0,01).
Пациенты, страдающие СД 1-го и 2-го типа, менее чувствительны к ААТ, чем пациенты без СД (51,6% против 42,5%; р<0,01).
Не выявлено влияния пола, степени АГ, статуса курения и массы тела на уровень АДФ-агрегации через 7 дней приема клопидогрела. Резистентность в различных подгруппах не зависит от первоначальной дозы клопидогрела: 600 (при ЧКВ), 300 или 75 мг. Прием аторвастати-на (р=0,4) и омепразола (р=0,3) не влияет на эффективность ААТ.
Аналогично влиянию на уровень АДФ-агрегации через 7 дней терапии клопидогрелом получена взаимосвязь нозологической формы пациентов и резистентности к клопидогрелу. Среди пациентов с ИМбп^Т или НС 15,5% оказались резистентными к терапии, с ИМсп^Т — 30,9% и с МФА — 47,6% (р<0,05). Таким образом, находящиеся в относительно стабильном состоянии пациенты с МФА оказались менее чувствительными к ААТ, чем пациенты с ОКС.
При анализе влияния оригинального и генерического клопидогрела на уровень исходной АДФ-агрегации и АДФ-агрегации через 7 дней приема клопидогрела достоверных различий не получено (рис. 1).
При подробном анализе среднего уровня исходной АДФ-агрегации выявлено, что у пациентов, принимавших оригинальный клопидогрел, она составила 65,3+15,7%, а у пациентов, принимавших генерики, — 66,4+19,1% (р=0,4). АДФ-агрегация через 7 дней на фоне приема оригинального клопидогрела составила 43,5+14,6%, при приеме генери-ков — 46+15,3% (р=0,4).
Кроме того, при оценке АДФ-агрегации тромбоцитов у пациентов с различным генотипом гена СУР2С9 на фоне приема оригинального либо генерического клопидогрела также не получено достоверных различий. Вне зависимости от носительства дикого варианта 1/1 или генотипа с утратой функции гена СУР2С9 не получено достоверных различий по агрегации между пациентами, принимавшими оригинальный или генерический клопидогрел (рис. 2, а).
Мы также проанализировали влияние различных генотипов гена СУР2С19 на уровень АДФ-агрегации тромбоцитов. Известно, что генотип АА гена СУР2С19*2 замедляет превращение клопидогрела, являющегося проле-карством, в его активный метаболит. В общей популяции пациентов (без разделения на группы оригинального и
Рис. 1. Зависимость уровня АДФ-агрегации тромбоцитов от приема оригинального либо генерического клопидогрела.
Рис. 2. АДФ-агрегация тромбоцитов у пациентов с различными генотипами СУР2С9 (а) и СУР2С19 (б) на фоне приема оригинального или генерического клопидогрела.
генерического клопидогрела) с полиморфизмом АА гена СУР2С19*2 был достоверно более высокий уровень АДФ-агрегации через 7 дней приема клопидогрела. При противопоставлении 2 групп (АА против GA/GG) получено до-
Рис. 3. Выживаемость пациентов на фоне приема оригинального и генерического клопидогрела.
стоверное влияние носительства полиморфизма АА на риск возникновения резистентности к АТП. Несмотря на это, при анализе влияния генотипа АА или AG/GG гена СУР2С19 на АДФ-агрегацию тромбоцитов не получено достоверного различия между пациентами, принимавшими оригинальный или генерический клопидогрел (см. рис. 2, б). Среди пациентов без ССО за 12 мес наблюдения 22% оказались резистентными к терапии клопидогрелом, а среди пациентов с ПКТ — 81,2%.
При анализе риска возникновения ПКТ в течение 12 мес наблюдения в различных клинико-демографиче-ских подгруппах не получено достоверного влияния ни нозологической формы пациентов, ни пола, ни статуса курения или массы тела. Однако у пациентов с нормальным углеводным обменом ССО возникали достоверно реже (р=0,049), чем у пациентов, с СД. Доля пациентов без ПКТ, страдающих СД, за 12 мес достигла
93%, в то время как у пациентов с нарушением углеводного обмена — 84%.
При анализе риска возникновения ПКТ за 12 мес наблюдения выявлено, что среди пациентов, принимавших оригинальный клопидогрел, ССО возникали достоверно реже (8% случаев), чем у пациентов, получавших генерик, — 15% случаев (p<0,05) (рис. 3).
Заключение
Таким образом, прием оригинального клопидогрела или генерической его формы не влияет на уровень исходной и АДФ-агрегации тромбоцитов через 7 дней у пациентов с различным генотипом генов CYP2C9 и CYP2C19. Однако ССО за 12 мес наблюдения достоверно реже возникали на фоне приема оригинального клопидогрела по сравнению с генерическим клопидогрелом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Отчет Федеральной службы государственной статистики Российской Федерации за период с января по декабрь 2013 года: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/ross-tat/ru/statistics/population/demography.
2. CAPRIE Steering Committee — a randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329—1339.
3. Chen Z., Jiang L., Chen Y. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607—1621.
4. Sabatine M.S., Cannon C.P., Braunwald E. et al, the CLARITY-TIMI-28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Eng J Med 2005; 352: 1179—1189.
5. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., Абросимов А.В. Тромбозы стентов с антипролиферативным покрытием в отдаленном периоде (состояние проблемы). Грудная и сердечно-сосудистая хир 2009; 1: 38—47.
6. Першуков И.В., Батыралиев Т.А. Тромбоз стентов, выделяющих лекарственные вещества, и его фармакологическая профилактика. Кардиология 2007; 7: 60—67.
7. Сулимов В.А. Антитромботическая терапия при чрескожных коронарных вмешательствах. Рац фармакотер в кардиол 2008; 3: 91—100.
8. Faxon D, Weber V., Haudenschild C. et al. Acute effects of transluminal angioplasty in three experimental models of atherosclerosis. Arteriosclerosis. 1982; 2 (5): 125—133.
9. Lyon R., Zarins C., Lu C. et al. Vessel, plaque, and lumen morphology after transluminal balloon angioplasty. Quantitative study in distended human arteries. Arteriosclerosis 1987; 7 (3): 306—314.
10. Caramori P., Lima V., Seidelin P. et al. Long-term endothelial dysfunction after coronary artery stenting. JACC 1999; 34 (6): 1675—1679.
11. Stone G., Aronow H. Long-term care after percutaneous coronary intervention: focus on the role of antiplatelet therapy. Mayo Clin Proc 2006; 81 (5): 641—652.
12. Аверков О.В., Атарщикова М.В. Антитромботические средства и чрескожные коронарные вмешательства: спорные вопросы применения клопидогрела. Фарматека 2003; 14: 32—39.
13. Mehta S., Yusuf S., Peters R. et al. CURE Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358 (9281): 527—533.
14. Steinhubl S., Charnigo R, Moliterno D. Resistance to antiplatelet resistance is it justified? JACC 2005; 42 (11): 1757—1758.
15. Von Beckerath N., Taubert D., Pogatsa-Murray G. et al. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE Trial. Circulation 2005; 112 (19): 2946—2950.
16. Mehta S.R., Tanguay J.F., Eikelboom J.W. et al., CURRENT-OASIS 7 trial investigators. Double-dose versus standard-dose clopi-dogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomized factorial trial. Lancet 2010; 376 (9748): 1233—1243.
17. Айнетдинова Д.Х. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных с острыми коронарными синдромами: Дис. ... канд. мед. наук. М 2008: 22—36.
Поступила 17.06.2014
