CC BY
21УДК 616.441-008.63 DOI: 10.37279/2070-8092-2020-23-2-92-99
ВЛИЯНИЕ МУТАЦИИ BRAF НА КЛИНИКО-ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПАПИЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Лукьянов С. А. 1, Сергийко С. В. 1, Титов С. Е. 2 3, Щербаков Г. О. 1
ФГБОУ ВО ЮУГМУ «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России 454092, ул. Воровского, 64, Челябинск, Россия
2 ИМКБ СО РАН «Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наук» 630090, просп. акад. Лаврентьева 8/2, Новосибирск, Россия
3 АО «Вектор-Бест» 630117, Научно-производственная зона, корпус 36, Новосибирск-117, Россия
Для корреспонденции: Лукьянов Сергей Анатольевич, кафедра общей и детской хирургии, Южно-Уральский государственный медицинский университет, e-mail: 111iii@maH.ru
For correspondence: Lukyanov Sergey, Department of General and pediatric surgery, South Ural state medical University, e-mail: 111lll@ mail.ru
Information about authors:
Lukyanov S. A., http://orcid.org/0000-0001-5559-9872 Sergiyko S. V., http://orcid.org/0000-0001-6694-9030 Titov S. E., http://orcid.org/0000-0001-9401-5737 Shcherbakov G. O., http://orcid.org/0000-0002-0267-4979
РЕЗЮМЕ
Стратификации риска рецидива и смертности при папиллярном раке щитовидной железы (ПРЩЖ) в настоящее время основаны на клинических критериях. С целью обеспечения более точной оценки риска рецидива, постоянно ведется поиск новых критериев, таких как молекулярно-генетические маркеры. Наиболее изученным из этих маркеров является мутация BRAF. Целью работы было изучение зависимости клинико-патологических проявлений папиллярного рака щитовидной железы от наличия мутации BRAF. В ретроспективное исследование были включены 212 больных ПРЩЖ. Изучены зависимость мутации BRAF от пола, возраста пациента, мультифокальности, наличия регионарных и отдаленных метастазов, экстратиреоидной инвазии, клинической стадии и риска рецидива. Одиночная опухоль встречалась в 196 (92,4%) случаях, многофокусная в 16 (7,6%). Макроскопическая экстратиреоидная инвазия отмечалась у 80 (37,7%) пациентов. Метастазы в регионарных лимфоузлах встречались у 83 (39,2%) больных, в 12 (5,7%) случаях выявлено наличие отдаленных метастазов. Было установлено, что мутация BRAF присутствовала у 128 (60,4%) пациентов. Статистически значимой связи наличия мутации с клинико-патологических проявлений ПРЩЖ, кроме возраста, выявлено не было. Встречаемость мутации BRAF у больных ПРЩЖ в молодом, среднем, пожилом и старческом возрасте оказалась в 3,8-35 раз выше, чем у детей и юношей. Было установлено, что частота обнаружения мутации BRAF увеличивается с возрастом пациента и имеет линейную зависимость. Был сделан вывод, что мутация BRAF не может использоваться в качестве изолированного маркера агрессивного течения и критерия, указывающего на повышенный риск развития рецидива ПРЩЖ.
Ключевые слова: папиллярный рак щитовидной железы; мутация BRAF; стратификация риска рецидива
INFLUENCE OF BRAF MUTATION ON CLINICAL AND PATHOLOGICAL MANIFESTATIONS OF PAPILLARY THYROID CANCER
Lukyanov S. A. 1, Sergiyko S. V. 1, Titov S. E. 23, Shcherbakov G. O.1
'South Ural state medical University, Chelyabinsk, Russia
2Institute of molecular and cell biology of the Siberian branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia JSC «Vector-best», Novosibirsk, Russia
SUMMARY
Stratifications of the risk of recurrence and mortality in papillary thyroid cancer (PTC) are currently based on clinical criteria. In order to provide a more accurate assessment of the risk of relapse, new criteria, such as molecular genetic markers, are constantly being sought. The most studied of these markers is the BRAF mutation. The aim of the work was to study the dependence of clinical and pathological manifestations of papillary thyroid cancer on the presence of a BRAF mutation. The retrospective study included 212 patients with PTC. The dependence of the BRAF mutation on the patient's gender, age, multifocality, presence of regional and remote metastases, extrathyroid invasion, clinical stage, and risk of relapse was studied. A single tumor was found in 196 (92.4%) cases, and a multifocal one in 16 (7.6%). Macroscopic extrathyroid invasion was observed in 80 (37.7%) patients. Metastases in regional lymph nodes were found in 83 (39.2%) patients, in 12 (5.7%) cases, the presence of distant metastases was detected. It was found that the BRAF mutation was present in 128 (60.4%) patients. There was no statistically significant association between the presence of the mutation and clinical and pathological manifestations of PTC, except for age. The incidence of the BRAF mutation in patients with PTC in young, middle, elderly and senile age was 3.8-35 times higher than in children and young men. It was found
2020, TOM 23, № 2
that the frequency of detection of the BRAF mutation increases with the age of the patient and has a linear relationship. It was concluded that the BRAF mutation can't be used as an isolated marker of aggressive flow and a criterion indicating an increased risk of relapse of PTC.
Key words: papillary thyroid cancer; BRAF mutation; relapse risk stratification
Рак щитовидной железы является наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием эндокринных желез и занимает девятое место среди всех онкологических заболеваний [1]. На долю папиллярного рака приходится 85% всех случаев рака щитовидной железы [2], он характеризуется лучшим прогнозом, чем другие злокачественные тиреоидные опухоли [3]. Тем не менее, у 7% пациентов наблюдаются рецидивы заболевания после хирургического лечения и терапии радиоактивным йодом, которые снижают качество и продолжительность жизни больных [4]. Поэтому ключевым вопросом тактики ведения пациентов с ПРЩЖ является прогнозирование риска рецидива заболевания. Стратификация риска рецидива и смертности ПРЩЖ, основанная на клинических критериях, является в настоящее время основным инструментом в определении лечебной тактики [5]. Однако существующие критерии оценки, такие как гистологические подтипы, размер опухоли, наличие метастазов, недостаточны для прогнозирования неблагоприятного исхода заболевания [6]. С целью повышения прогностической точности оценки риска рецидива ПРЩЖ, значительное количество исследований было посвящено поиску молекулярно-генетические маркеров агрессивности ПРЩЖ [7].
Молекулярный патогенез папиллярного рака щитовидной железы в настоящее врем изучен достаточно хорошо. Его развитие связано в основном с патологической активацией двух групп внутриклеточных сигнальных путей, которые контролируют транскрипцию генов, метаболизм, пролиферацию, подвижность клеток, апоптоз и другие внутриклеточные процессы. Это путь МАРК и путь PI3K-AKT [8; 9]. Реже к развитию ПРЩЖ приводит активация IDHl-ассоцированного пути
[10]. Многочисленные генетические изменения, приводящие к гиперактивации этих путей также известны. К ним относятся мутация BRAF (встречается в 45-80% случаев ПРЩЖ), мутация RAS (встречаемость до 30%), мутация PTEN (1-2%), мутация IDH1 (до 10%), мутация PIK3CA (l-2%), мутация EGFR (до 5%) а также различные транслокации генов, в основном RET-PTC и PAX8-PPARG
[11]. Мутация в промоторе обратной транскрипта-зы TERT встречается в 7,7% случаев [12].
Наиболее изученной при ПРЩЖ является мутация BRAFV600E, описанная в 2002 году в журнале Nature [13]. Учитывая её высокую распространенность при ПРЩЖ, были проведены мно-
гочисленные исследования с целью обоснования целесообразности использования мутации BRAF для прогнозирования исхода заболевания. Однако накопленный более чем за 18 лет опыт использования этой мутации в качестве маркера агрессивных форм ПРЩЖ остается крайне противоречивым [5]. В многоцентровом исследовании, выполненным Xing M et al. в 2015 году, была оценена вероятность развития рецидива ПРЩЖ в течение 36 месяцев после первичной операции у 2099 пациентов [14]. Рецидив рака произошел у 20,9% пациентов с мутацией BRAF и у 11,6% пациентов без неё (ОШ 1,82). В мета-анализ 2016 года были включены 63 исследования, в которых приняли участие 20764 пациентов ПРЩЖ. В нем мутация BRAF ассоциировалась с агрессивными клинико-патологически-ми проявлениями, такими как экстратиреоидный рост опухоли (присутствовал у 51,5 % больных с мутаций BRAF и 28,7 % без мутаций), более высокой стадией TNM (III и IV стадии 37,5 % больных были BRAF+ и 23,3 % BRAF-), метастазированием в лимфатические узлы шеи (метастазы присутствовали в 43,4 % с BRAF+ и у 32,5 % пациентов без мутаций BRAF) и рецидивом (рецидив выявлен в 24,8 % случаев с BRAF+ и у 14,1 % больных с BRAF-), а также была связана со снижением общей выживаемости (5,1 % имели мутацию BRAF, 1,1 % её не имели). Однако достоверной связи между наличием мутации BRAF и отдаленным метастазированием (5,4 % имели BRAF+, 5,2 % имели BRAF-) получено не было [15]. Следующий мета-анализ 2017 года включал 35 исследований с участием 17732 пациентов. По представленным в нем данным, мутация BRAF также повышала риск рецидива (ОШ=1,63), но не смертность от ПРЩЖ (ОШ=1,41). Авторы исследования высказали сомнение в целесообразности использования мутации BRAF как маркера для оценки прогноза и выбора лечебной тактики у пациентов с ПРЩЖ [16]. Многоцентровое исследование 2018 года, включающее 955 пациентов с ПРЩЖ, показало, что при размере опухоли от 2,0 до 4,0 см и наличии мутации BRAF, рецидив заболевания возникал у 16,5% пациентов, а без мутации лишь у 3,6%. Авторы сделали вывод, что при наличии интратиреоидной опухоли и BRAF+, выполнения органосохранных операций на щитовидной железе недостаточно и рекомендуют в этой ситуации тиреоидэктомию [17].
Напротив, крупнейшее одноцентовое исследование 2019 года, включающее 2046 с ПРЩЖ, показало, что BRAF+ была связана лишь с многофокус-
ностью (ОШ 1,23) и меньшим количеством больных с метастазами в лимфоузлы шеи (ОШ 0,49). Не было обнаружено связи между мутацией ВК.АБ и экстратиреоидной инвазией опухоли, отдаленным метастазированием и рецидивом заболевания. И это не удивительно, ведь мутация ВЯАБ присутствовала у 83,7% из этих пациентов [18]. В другом метаанализе 2020 года в 78 исследованиях у 25906 пациентов была оценена связь мутации ВЯАБ с метастазированием в лимфоузлы шеи (МЛУ). 34 из них подтвердили положительную зависимость между мутацией ВКАБ и МЛУ, в то же время в 43 работах эта взаимосвязь не установлена. В одном исследовании, включенном в этот мета-анализ и основанном на данных 766 пациентов установлено, что мутация ВКАБ вообще является защитным фактором от МЛУ при ПРЩЖ [19]. Расчёты авторов показали, что существует связь между мутацией ВКАБ и метастазированием в лимфоузлы шеи (ОШ=1,63), однако они не рекомендуют использовать эту мутацию в качестве биомаркера МЛУ. В немногочисленных отечественных исследованиях связи мутационного статуса ВКАБ с клинико-па-тологическими проявлениями ПРЩЖ не установлено [20; 21].
В этой связи дальнейшие исследования, направленные на определение прогностического значения мутации ВКАБ в диагностике и лечении ПРЩЖ, являются признаются необходимыми.
Цель: изучить зависимость клинико-патологи-ческих проявлений ПРЩЖ от мутации ВКАЕ
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 212 пациентов с ПРЩЖ, оперированных в МАУЗ ОТКЗ ГКБ№1 (Клиническая база кафедры Общей и детской хирургии ЮУГМУ) и ЧОКЦО и ЯМ (Челябинск), Клиническом центре Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Москва) и в Центре хирургии и онкологии органов эндокринной системы при ГБ №26 (Санкт-Петербург) с 2014 по 2019 годы. Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава от 18.04.2019, протокол №3. Патологоанатомическими отделениями этих организаций были предоставлены блоки с гистологическими препаратами ПРЩЖ. Все гистологические образцы из блоков исследованы на предметных стеклах, окрашенных гематоксилином и эозином. В исследование включены только те пациенты, гистологические препараты которых были идентифицированы кодами 8260/3, 8340/3, 8341/3, 8342/3, 8343/3 или 8344/3 Международной гистологической классификации опухолей ЩЖ. Для выявления мутации ВКАБ (У600Б) отобраны блоки, содержащие не менее 60% раковых клеток на предметном стекле. Затем из каждого выбранного блока
получены пять последовательных срезов толщиной 10 мкм. Выявление мутации BRAF проводилось в лаборатории ПЦР АО «Вектор-Бест» методом аллель-специфической ПЦР на термоциклере CFX96 (Bio-Rad Laboratories, США. Стандартная концентрация праймеров во всех реакциях составляла 0,5 мкМ, концентрация флуоресцентно меченого зонда - 0,25 мкМ. Условия термоциклирования были следующими: предварительный прогрев при 95оС - 2 мин, 70 циклов: денатурация при 94оС -10 сек, отжиг и элонгация: 60оС - 15 сек. Чувствительность обнаружения мутант-аллеля определяли с помощью контрольных образцов с известными концентрациями, соответствующими мутантному аллелю и аллелю дикого типа. Селективность составляла 0,5% от мутантного аллеля.
Стадирование ПРЩЖ осуществлялось в соответствии с 8-м изданием руководства объединённого Американского комитета по раку (AJCC) [22]. Послеоперационная стратификация риска рецидива ПРЩЖ проведена на основании рекомендаций Американской тиреоидной ассоциации (ATA) с выделением групп высокого, умеренного и низкого риска рецидива [5], но без учета мутации BRAF. Пол, возраст пациента, мультифокальность, наличие регионарных и отдаленных метастазов, экстратиреоидная инвазия, клиническая стадия и риск рецидива сравнивались между двумя группами пациентов - BRAF+ (наличие мутации) и BRAF-(отсутствие мутации). По возрасту в соответствии с критериями ВОЗ были выделены группы: детей (до 14 лет); юношеский (15-24 лет); молодой (2544 лет); средний (45-60 лет); пожилой (61-75 лет) и старческий возраст (76 лет и старше).
Статистический анализ проводился с использованием программы SPSS Statistics 23 (IBM, США). Данные представлены в виде абсолютного числа пациентов и доли (%). Ассоциацию мутационного статуса BRAF и каждой клинико-патологической переменной оценивали с помощью критерия х2 Пирсона и точного критерия Фишера, когда число пациентов было менее 5. Если р <0,05, разница считалась статистически значимой. Отношение шансов (ОШ) определяли методом одномерного анализа, а также рассчитывали 95% доверительные интервалы. Для выявления взаимосвязи между наличием мутации BRAF и возрастными группами пациентов использовался коэффициент линейной корреляции Пирсона (rp).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди 212 пациентов с ПРЩЖ было 186 (88%) женщин и 26 (12%) мужчин. Средний возраст на момент постановки диагноза составил 47,1±20,1 лет (самому молодому пациенту было 7, старшему 84 года). Одиночная опухоль встречалась в 196 (92,4%) случаях, многофокус-
ная в 16 (7,6%). Макроскопическая экстратире-оидная инвазия отмечалась у 80 (37,7%) пациентов. Метастазы в регионарных лимфоузлах
встречались у 83 (39,2%) больных, в 12 (5,7%) случаях выявлено наличие отдаленных метастазов (таблица 1).
Таблица 1
Анализ связи между клинико-патологическими характеристиками ПРЩЖ и мутации BRAF
показатель всего мутация BRAF отношение шансов (95% ДИ) р
есть нет
пол
женщины 186 112 (60,21%) 74 (39,8%) 1 0.898
мужчины 26 16 (61,5%) 10 (38,4%) 1,1 (0,5-2,5)
многофокусность
одиночная 196 119 (60,7%) 77 (39,3%) 1 0.726
многофокусная 16 9 (56,3%) 7 (43,7%) 0,8 (0,3-2,3)
экстратиреоидная инвазия
нет 132 78 (59,1%) 54 (40,9%) 1 0.623
есть 80 50 (62,5%) 30 (37,5%) 1,2 (0,7-2,0)
МЛУ
нет 129 72 (55,8%) 57 (44,2%) 1 0.091
есть 83 56 (67,5%) 27 (32,5%) 1,6 (0,9-2,9)
отдаленные метастазы
нет 200 120 (60%) 80 (40%) 1 0.647
есть 12 8 (66,7%) 4 (33,3%) 1,3 (0,4-4,6)
Статистически значимой связи мутации BRAF ни с одним из анализируемых клинико-патологи-ческих показателей ПРЩЖ не получено.
Согласно системе стадирования ПРЩЖ AJCC, 8-е издание [22], 161 (75,9%) пациент отнесен к
I стадии заболевания, 28 (13,2%) ко II стадии,
II (5,2%) III стадии и 12 (5,7%) - IV стадии. 110 (51,9%) пациентов были отнесены к группе низкого риска, 53 (25%) к группе среднего риска, 49 (23,1%) к группе высокого риска (таблица 2).
Статистически значимых различий по клиническим стадиям заболевания и риску рецидива ПРЩЖ в группах с BRAF(+) и BRAF(-) не установлено. В группе детей (до 14 лет) мутация BRAF присутствовала у 2 (12,5%), среди юношей (15-24 лет) у 6 (28,6%), в молодом возрасте (25-44 лет) у 30 (69,8%) , в среднем возрасте (45-60 лет) у 44 (60,3%), в пожилом (61-75 лет) у 36 (76,6%) и в старческий возраст (76 лет и старше) у 10 (83,3%) больных (Рисунок 1).
Статистически значимая встречаемость мутации BRAF у больных ПРЩЖ в молодом, среднем, пожилом и старческом возрасте оказалась в 3,8-35 раз выше, чем у детей и юношей. Распространенность этой мутации имеет линейную зависимость с коэффициентом корреляции rp=0,912, p<0,001.
В группе пациентов в возрасте до 55 лет было 125 (58,9%) пациентов, среди них мутация BRAF присутствовала в 67 (53,6%) случаях. У пациентов в возрасте старше 55 лет мутация BRAF выявлена в 61 (70,1%) случае (ОШ (95% ДИ) = 2,031 (1,1393,621), р=0,048). Порог стадирования в 55 лет оказался статистически значимым.
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящем исследовании статистически значимого влияния мутации BRAF на клинико-пато-логические проявления ПРЩЖ не установлено. Возникает закономерный вопрос, почему множество исследований с высокой статистической достоверностью, имеют столь противоречивые выводы? В большинстве этих исследований прослеживается четкая связь между частотой появления BRAF мутации и возрастом пациента - чем старше больной, тем выше вероятность её присутствия. Фактически, агрессивность ПРЩЖ и его худший прогноз повышается с возрастом. Шанс встретить мутацию BRAF тоже повышается с возрастом. Возможно эти два обстоятельства и привели к противоречиям в представленных исследвованиях. Данная работа тоже имеется практически линейную зависимость BRAF+ от возраста с коэффициентом
Таблица 2
Анализ связи между клиническими стадиями заболевания, риском рецидива ПРЩЖ и мутацией
BRAF
показатель всего мутация BRAF отношение шансов (95% ДИ) р
есть нет
стадия AJCC, 8-е издание
I 161 91 (56,5%) 70 (43,5%) 1 0.064
II 28 19 (67,9%) 9 (32,1%)
III 11 10 (90,9%) 1 (9,1%) 2,6 (0,9-7,3)
IV 12 8 (66,7%) 4 (33,3)
риск рецидива
низкий низкий/ 110 68 (61,8%) 42 (38,2%) умеренный 0.275 0,7 (0,4-1,3)
умеренный умеренный/ 53 28 (52,8%) 25 (47,2%) высокий 0.201 1,7 (0,8-3,7)
высокий низкий/ 49 32 (65,3%) 17 (34,7%) высокий 0.675 1,2 (0,6-2,4)
До 14 лет L?-24 года ^-Нгвда 4SG0 лет 61^75 лет 76*-■ BRAF- BR.U-
Рис. 1. Наличие мутации BRAF в возрастных группах больных ПРЩЖ.
корреляции 0,9. В настоящее время возраст пациента является одним из клинических критериев, влияющих на стадию заболевания, однако используется он не как линейная зависимость, а как фиксированная точка отсечения. В 8-м издании А1СС этой точкой отсечения стал возраст 55 лет. Мы показали, что шанс присутствия мутации ВКАБ у пациентов старше 55 лет оказался в два раза выше (р=0,046), чем у более молодых пациентов. Такой подход не отражает имеющейся закономерности, и мы согласны с мнением ^опд, что возраст следует
использовать в качестве непрерывной переменной при стратификации риска рецидива ПРЩЖ [23].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мутация ВКАБ не может использоваться в качестве изолированного маркера агрессивного течения и критерия, указывающего на повышенный риск развития рецидива ПРЩЖ. Необходимо переосмыслить, являются ли старший возраст и мутация ВКАБ двумя независимыми прогностическими показателями, негативно влияющими на прогноз
ПРЩЖ. Наверное, есть смысл создания такой системы стратификации риска, которая включала бы в себя все известные генетические маркеры, приводящие к нарушениям в работе МАРК и PI3K-AKT путей, мутации TERT, а также учитывала эпигенетические события, прежде всего экспрессию онко-генных и онкосупрессорных микроРНК. Однако, такое количество информации невозможно включить в клинические рекомендации с целью их практического применения. Поэтому будущие системы стратификации рисков должны рассмотреть возможность включения в них машинного обучения и искусственного интеллекта.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
Благодарности. Авторы выражают благодарность д.м.н. профессору, академику РАН, директору, заведующему кафедрой ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России Ре-шетову Игорю Владимировичу, д.м.н., профессору, академику РАН, главному врачу Челябинского областного клинического центра онкологии и ядерной медицины, заведующему кафедрой онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ЮжноУральского государственного медицинского университета (г. Челябинск) Важенину Андрею Владимировичу, д.м.н, профессору, заведующему кафедрой общей медицинской практики ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России Гостимскому Александру Вадимовичу, к.м.н, доценту, заведующему отделением онкологической хирургии №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Ип-политову Леониду Игоревичу за предоставление морфологического и клинического материала.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R. L., Torre L,. Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.8
2. Lim H., Devesa S. S., Sosa J. A., Check D., Kitahara C. M. Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013. JAMA. 2017;317(13):1338-1348. doi:10.1001/jama.2017.2719
3. Noone A. M., Howlader N., Krapcho M., Miller D., Brest A., Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis D. R., Chen H. S., Feuer E. J., Cronin K. A. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015. National Cancer Institute. Available at: https://seer.cancer.gov/ csr/1975_2015/. Link active on July,10,2020
4. Hirsch D., Levy S., Tsvetov G., Gorshtein F., Slutzky-Shraga I., Akirov A., Robenshtok E., Shimon I., Benbassat C. Long-term outcomes and prognostic factors in patients with differentiated thyroid cancer and
distant metastases. Endocr Pract. 2017;23(10):1193-1200. doi:10.4158/EP171924.OR
5. Haugen, B. R., Alexander, E. K., Bible, K. C., Doherty, G. M., Mandel, S. J., Nikiforov, Y. E., Pacini,
F., Randolph, G. W., Sawka, A. M., Schlumberger, M., Schuff, K. G., Sherman, S. I., Sosa, J. A., Steward, D. L., Tuttle, R. M., Wartofsky, L. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;26:1-33. doi:10.1007/978-3-319-91725-2_3
6. Papaleontiou M, Haymart M R. New insights in risk stratification of differentiated thyroid cancer. Curr Opin Oncol. 2014;26( 1 ): 1 -7. doi:10.1097/ CCO.0000000000000022
7. Лукьянов С. А., Сергийко С. В., Титов С. Е., Решетов И. В., Веряскина Ю. А., Важенин А. В., Гостимский А. В., Ипполитов Л. И., Рогова М. О. Стратификация риска рецидива папиллярного рака щитовидной железы на основании результатов молекулярно-генетических исследований. Опухоли головы и шеи. 2020;10(1):93-100. doi:10.17650/2222-1468-2020-10-1-93-100
8. Cohen, Y., Xing, M., Mambo, E., Guo, Z., Wu,
G., Trink, B., Beller, U., Westra, W. H., Ladenson, P. W., Sidransky, D. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(8):625-627. doi:10.1093/jnci/95.8.625
9. Xing M. Genetic alterations in the phosphatidylinositol-3 kinase/Akt pathway in thyroid cancer. Thyroid. 2010;20(7):697-706. doi:10.1089/ thy.2010.1646.
10. Hemerly J P, Bastos A U, Cerutti J M. Identification of several novel non-p.R132 IDH1 variants in thyroid carcinomas. Eur J Endocrinol. 2010;163(5):747-755. doi:10.1530/EJE-10-0473
11. Xing, M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer 13, 184-199 (2013). doi:10.1038/nrc3431
12. Vuong HG, Altibi AMA, Duong UNP, Hassell L. Prognostic implication of BRAF and TERT promoter mutation combination in papillary thyroid carcinoma-A meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87(5):411-417. doi:10.1111/cen.13413
13. Davies H., Bignell G. R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S., Teague J., Woffendin H., Garnett M. J., Bottomley W., Davis N., Dicks E., Ewing R., Floyd Y., Gray K., Hall S., Hawes R., Hughes J., Kosmidou V., Menzies A., Futreal P. A. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949-954. doi:10.1038/nature00766
14. Xing M, Alzahrani A S, Carson K A. Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2015;33(1):42-50. doi:10.1200/Jœ.2014.56.8253
15. Liu C, Chen T, Liu Z. Associations between BRAF(V600E) and prognostic factors and poor outcomes in papillary thyroid carcinoma: a metaanalysis. World J Surg Oncol. 2016;14(1):241. Published 2016 Sep 6. doi:10.1186/s12957-016-0979-1
16. Vuong H G, Duong U N, Altibi A M. A metaanalysis of prognostic roles of molecular markers in papillary thyroid carcinoma. Endocr Connect. 2017;6(3):R8-R17. doi:10.1530/EC-17-0010
17. Huang Y., Qu S., Zhu G. BRAF V600E Mutation-Assisted Risk Stratification of Solitary Intrathyroidal Papillary Thyroid Cancer for Precision Treatment. J Natl Cancer Inst. 2018;110(4):362-370. doi:10.1093/jnci/djx227
18. Yan C., Huang M., Li X., Wang T., Ling R. Relationship between BRAF V600E and clinical features in papillary thyroid carcinoma. Endocr Connect. 2019;8(7):988-996. doi:10.1530/EC-19-0246
19. Ma H., Wang R., Fang J. A meta-analysis evaluating the relationship between B-type Raf kinase mutation and cervical lymphatic metastasis in papillary thyroid cancer. Medicine (Baltimore). 2020;99(5):e18917. doi:10.1097/ MD.0000000000018917
20. Качко В. А., Ванушко В. Э., Платонова Н. М. Прогностическое значение тестирования соматических мутаций и различных методов лечения при высокодифференцированном раке щитовидной железы низкого риска. Эндокринная хирургия. 2019;13(2):75-88. doi: https://doi.org/10.14341/ serg10220
21. Черников Р. А., Павлова И. Е., Воробьев С. Л., Семенов А. А., Слепцов И. В., Чинчук И. К., Ма-карьин В. А., Куляш А. Г., Успенская А. А., Тимофеева Н. И., Новокшонов К. Ю., Карелина Ю. В., Федоров Е. А., Федотов Ю. Н., Бубнов А. Н. Прогностическая ценность BRAF V600E у пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы. Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2014; 2:146-153.
22. Amin M. B. AJCC Cancer Staging Manual. 8th edition. Springer, New York, NY, 2017.
23. Kwong N., Medici M., Angell T. E. The Influence of Patient Age on Thyroid Nodule Formation, Multinodularity, and Thyroid Cancer Risk. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(12):4434-4440. doi:10.1210/jc.2015-3100
REFERENCES
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R. L., Torre L., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492.8
2. Lim H., Devesa S. S., Sosa J. A., Check D., Kitahara C. M. Trends in Thyroid Cancer Incidence
and Mortality in the United States, 1974-2013. JAMA. 2017;317(13):1338-1348. doi:10.1001/jama.2017.2719
3. Noone A.M., Howlader N., Krapcho M., Miller D., Brest A., Yu M., Ruhl J., Tatalovich Z., Mariotto A., Lewis D. R., Chen H. S., Feuer E. J., Cronin K. A. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015. National Cancer Institute. Available at: https://seer.cancer.gov/ csr/1975_2015/. Link active on July,10,2020
4. Hirsch D., Levy S., Tsvetov G., Gorshtein F., Slutzky-Shraga I., Akirov A., Robenshtok E., Shimon I., Benbassat C. Long-term outcomes and prognostic factors in patients with differentiated thyroid cancer and distant metastases. Endocr Pract. 2017;23(10):1193-1200. doi:10.4158/EP171924.0R
5. Haugen, B. R., Alexander, E. K., Bible, K. C., Doherty, G. M., Mandel, S. J., Nikiforov, Y. E., Pacini,
F., Randolph, G. W., Sawka, A. M., Schlumberger, M., Schuff, K. G., Sherman, S. I., Sosa, J. A., Steward, D. L., Tuttle, R. M., Wartofsky, L. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;26:1-33. doi: 10.1007/978-3-319-91725-2_3
6. Papaleontiou M, Haymart M R. New insights in risk stratification of differentiated thyroid cancer. Curr Opin Oncol. 2014;26( 1 ): 1 -7. doi:10.1097/ CC0.0000000000000022
7. Lukyanov S. A., Sergiyko S. V., Titov S. E., Reshetov I. V., Veryaskina Y. A., Vazhenin A. V., Gostimsky A. V., Ippolitov L. I., Rogova M. O. Stratification of papillary thyroid cancer relapse risk based on the results of molecular genetic studies. Head and Neck Tumors (HNT). 2020;10(1):93-100. (In Russ.) doi:10.17650/2222-1468-2020-10-1-93-100
8. Cohen, Y., Xing, M., Mambo, E., Guo, Z., Wu,
G., Trink, B., Beller, U., Westra, W. H., Ladenson, P. W., Sidransky, D. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(8):625-627. doi:10.1093/jnci/95.8.625
9. Xing M. Genetic alterations in the phosphatidylinositol-3 kinase/Akt pathway in thyroid cancer. Thyroid. 2010;20(7):697-706. doi:10.1089/ thy.2010.1646.
10. Hemerly J P, Bastos A U, Cerutti J M. Identification of several novel non-p.R132 IDH1 variants in thyroid carcinomas. Eur J Endocrinol. 2010;163(5):747-755. doi:10.1530/EJE-10-0473
11. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer 13, 184-199 (2013). doi.org/10.1038/nrc3431
12. Vuong H. G., Altibi A. M. A, Duong U. N. P, Hassell L. Prognostic implication of BRAF and TERT promoter mutation combination in papillary thyroid carcinoma-A meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87(5):411-417. doi:10.1111/cen.13413
13. Davies H., Bignell G. R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S., Teague J., Woffendin H., Garnett M. J., Bottomley W., Davis N., Dicks E., Ewing R., Floyd Y., Gray K., Hall S., Hawes R., Hughes J., Kosmidou V., Menzies A., Futreal P. A. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949-954. doi: 10.1038/ nature00766
14. Xing M., Alzahrani A. S., Carson K. A. Association between BRAF V600E mutation and recurrence of papillary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2015;33(1):42—50. doi:10.1200/JC0.2014.56.8253
15. Liu C., Chen T., Liu Z. Associations between BRAF(V600E) and prognostic factors and poor outcomes in papillary thyroid carcinoma: a metaanalysis. World J Surg Oncol. 2016;14(1):241. Published 2016 Sep 6. doi:10.1186/s12957-016-0979-1
16. Vuong H. G., Duong U. N., Altibi A. M.. A meta-analysis of prognostic roles of molecular markers in papillary thyroid carcinoma. Endocr Connect. 2017;6(3):R8-R17. doi:10.1530/EC-17-0010
17. Huang Y., Qu S., Zhu G. BRAF V600E Mutation-Assisted Risk Stratification of Solitary Intrathyroidal Papillary Thyroid Cancer for Precision Treatment. J Natl Cancer Inst. 2018;110(4):362-370. doi:10.1093/jnci/djx227
18. Yan C., Huang M., Li X., Wang T., Ling R. Relationship between BRAF V600E and clinical
features in papillary thyroid carcinoma. Endocr Connect. 2019;8(7):988-996. doi:10.1530/EC-19-0246
19. Ma H., Wang R., Fang J. A meta-analysis evaluating the relationship between B-type Raf kinase mutation and cervical lymphatic metastasis in papillary thyroid cancer. Medicine (Baltimore). 2020;99(5):e18917. doi:10.1097/ MD.0000000000018917
20. Kachko V. A., Vanushko V. E., Platonova N. M. Prognostic value of somatic mutation testing and different methods of treatment of low-risk differentiated thyroid cancer. Endocrine Surgery. 2019;13(2):75-88. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/serg10220
21. Chernikov R. A., Pavlova I. E., Vorobyov S. L., Semenov A. A., Sleptsov I. V., Chinchuk I. K., Makar'in V. A., Kulyash A. G., Uspenskaya A. A., Timofeeva N. I., Novokshonov K. Yu., Karelina Yu. V., Fedorov E. A., Fedotov Yu. N., Bubnov A. N. Prognostic value of BRAF V600E in patients with papillary thyroid carcinoma. Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. 2014; 2:146-153. (In Russ.)
22. Amin M. B.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th edition. Springer, New York, NY, 2017.
23. Kwong N., Medici M., Angell T. E. The Influence of Patient Age on Thyroid Nodule Formation, Multinodularity, and Thyroid Cancer Risk. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(12):4434-4440. doi:10.1210/jc.2015-3100
