CC BY
22
Для корреспонденции
Трушина Элеонора Николаевна - кандидат медицинских наук,
заведующий лабораторией иммунологии
ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Адрес: 109240, Российская Федерация, г. Москва,
Устьинский проезд, д. 2/14
Телефон: (495) 698-53-45
E-mail: trushina@ion.ru
http://orcid.org/0000-0002-0035-3629
Трушина Э.Н., Ригер Н.А., Мустафина О.К., Тимонин А.Н.
Влияние микро- и нанопластиков - контаминантов пищевой продукции на иммунную систему
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация
Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
В настоящее время в связи с увеличением распространения и накопления микро-(МП) и нанопластиков (НП) в окружающей среде их негативное воздействие на здоровье человека стало глобальной проблемой.
Цель работы - проанализировать результаты исследований о влиянии МП и НП на организм и оценить их воздействие как патогенетических факторов нарушений иммунного статуса in vitro и in vivo.
Материал и методы. Поиск источников осуществляли в интернет-ресурсе PubMed, а также использовали базы данных Scopus и Web of Science. Для доступа к полному тексту статей использовали сайты издательств Springer и Elsevier. Результаты. МП и НП попадают в организм человека при приеме пищи, воды, а также при вдыхании и контакте с кожей. Результаты исследований свидетельствуют о том, что частицы МП и НП, попадая в организм человека, могут перемещаться вместе с кровью и накапливаться в различных органах: печени, селезенке, сердце, легких, тимусе, репродуктивных органах, почках и головном мозге, т.е. преодолевать гематоэнцефалический барьер. Иммунная система организма осуществляет основную регуляторную и защитную функцию, играет главную роль в распознавании и уничтожении чужеродных антигенов вирусной, бактериальной и химической природы. Врожденный иммунитет является первой линией защиты от патогенов. Макрофаги, моноциты, естественные клетки-
Финансирование. Работа по подготовке рукописи проведена за счет средств субсидии на выполнение поисково-научно-исследовательской темы № FGMF-2023-0005.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
Вклад авторов. Все авторы внесли значимый вклад в поиск и анализ данных литературы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
Для цитирования: Трушина Э.Н., Ригер НА., Мустафина ОК., Тимонин АН. Влияние микро- и нанопластиков - контаминантов пищевой продукции на иммунную систему // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 5. С. 6-15. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-5-6-15 Статья поступила в редакцию 06.07.2023. Принята в печать 26.09.2023.
Funding. The research was carried out at the expense of the subsidy for the implementation of the scientific and research studies (topic No. FGMF-2023-0005).
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. All authors made a significant contribution to the search and analysis of literature data and preparation of the article, read and approved the final version of the article before publication.
For citation: Trushina E.N., Riger N.A., Mustafina O.K., Timonin A.N. Effect of micro- and nanoplastics as food contaminants on the immune system. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (5): 6-15. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-5-6-15 (in Russian) Received 06.07.2023. Accepted 26.09.2023.
Effect of micro-and nanoplastics as food contaminants on the immune system
Trushina E.N., Riger N.A., Mustafina O.K., Timonin A.N.
киллеры (NK-клетки) и лейкоциты (нейтрофилы) фагоцитируют антигены и презентируют их клеткам адаптивного иммунитета. Установлено, что повреждающее действие МП и НП на иммунитет (иммунотоксичность) в основном обусловлено окислительным стрессом с образованием активных форм кислорода и молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMP). Токсичность МП и НП реализуется путем снижения экспрессии редокс-чувст-вительного транскрипционного фактора, регулирующего антиоксидантную защиту (Nrf2) и активации митоген-активируемой протеинкиназы p38. Кроме того, установлено, что воспалительный процесс после воздействия МП и НП опосредован экспрессией провоспалительных цитокинов: интерферона у, фактора некроза опухоли а, интерлейкина (ИЛ) 10, ИЛ-6 и ИЛ-33 и снижением экспрессии цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-33 и трансформирующего фактора роста 01, что приводит к активации сигнального белка и активатора транскрипции STAT3, транскрипционного ядерного фактора каппа B (NF-kB) и сигнального пути cGas/STING.
Заключение. Анализ результатов исследований влияния МП и НП на иммунную систему свидетельствует о наличии асептического хронического воспаления, что требует изучения причин и механизмов развития воспалительных процессов.
Ключевые слова: микропластик; нанопластик; иммунитет; макрофаги; лимфоциты; NK-клетки; цитокины
Currently, due to the increase in the distribution and accumulation of microplastics and nanoplastics (MP and NP) in the environment, their negative impact on human health has become a global problem.
The purpose of this research was to analyze the results of the studies on the effect of MPs and NPs on the body and evaluate their impact as pathogenetic factors of immune status disorders in vitro and in vivo.
Material and methods. The search for literary sources was carried out in the PubMed Internet resource, and the Scopus and Web of Science databases were also used. The Springer and Elsevier websites were used to access the full text of the articles. Results. MP and NP enter the human body through ingestion of food, water, as well as through inhalation and contact with the skin. The results of the studies indicate that MP and NP particles, entering the human body, can move along with the blood and accumulate in various organs: the liver, spleen, heart, lungs, thymus, reproductive organs, kidneys and brain, i.e., to overcome the blood-brain barrier. The immune system is the main regulatory and protective system of the body, playing a major role in the recognition and destruction of foreign antigens of a viral, bacterial and chemical nature. Innate immunity is the first line of defense against pathogens. Macrophages, monocytes, natural killer cells (NK cells), and leukocytes (neutrophils) phagocytize antigens and present them to adaptive immune cells. It has been established that the damaging effect of MPs and NPs on immunity (immunotoxicity) is mainly due to the presence of oxidative stress with the formation of reactive oxygen species (ROS) and damage-associated molecular patterns (DAMP). The toxicity of MPs and NPs is realized by reducing the expression of the Nrf2 factor (a redox-sensitive transcription factor that regulates antioxidant protection) and the activation of p38 mitogen-activated protein kinases. In addition, it was found that the inflammatory process after exposure to MP and NPs is mediated by the expression of pro-inflammatory cytokines: IFN-y, TNF-а, IL-10, IL-6 and IL-33 and a decrease in the expression of cytokines: IL-4, IL-5, IL-10, IL-33 and TGF-01, which leads to activation of the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), nuclear factor kappa B (NF-kB) and cGas/STING pathways.
Conclusion. Analysis of the data of MP and NP effect on the immune system indicates the presence of aseptic chronic inflammation, which requires studying the causes and mechanisms of the development of inflammatory processes.
Keywords: microplastics; nanoplastics; immunity; macrophages; lymphocytes; NK-cells; cytokines
Использование пластмасс резко возросло за последние несколько десятилетий, что создало серьезные экологические проблемы во всем мире. Ввиду низкой цены и эффективных физико-химических характеристик пластмассы стали широко применяться во всех отраслях промышленности, в том числе в производстве товаров народного потребления. Вследствие недостаточно эффективной переработки пластиковых отходов
микро- (МП) и нанопластики (НП) загрязняют почву, водную и атмосферную среду. В связи с этим негативное воздействие МП и НП на здоровье человека стало глобальной проблемой [1, 2].
Цель работы - проанализировать результаты исследований о влиянии МП и НП на организм и оценить их воздействие как патогенетических факторов нарушений иммунного статуса in vitro и in vivo.
Терминология, классификация и источники загрязнения окружающей среды микро-и нанопластиками
Термин «пластик» относится к любому материалу, содержащему полимер в качестве основного ингредиента. Пластмассы состоят из набора полимеров: полиэтилена, полипропилена, полистирола, поливинил-хлорида, полиэтилентерефталата, поликарбоната, поли-метилметакрилата, полиуретана и др., а также других типов пластика, которые содержат смесь полимеров и дополнительных ингредиентов, повышающих их эксплуатационные характеристики [3].
В окружающую среду пластик попадает промышленным путем (используется в качестве ингредиента при производстве тканей, бытовой химии, косметики и т.д.) или природным, при котором пластмассы распадаются на мелкие фрагменты под воздействием факторов окружающей среды в результате фоторазложения, окисления, гидролитического разложения, биоразложения, что приводит к образованию частиц различных форм и размеров: НП (<0,1 мкм), МП (<5 мм), мезопластики (0,5-5 см), макропластики (5-50 см) и мегапластики (>50 см) [4-6]. В зависимости от формы МП классифицируются на микроволокна, микропленки и микрогранулы [7]. В настоящее время не существует согласованного на международном уровне определения НП. Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (ЕРБА) определило НП как «природный, случайный или искусственный материал, содержащий частицы в несвязанном состоянии или в виде агрегата или агломерата, где 50% или более частиц находятся в диапазоне размеров 1-100 нм» [8].
Загрязнение МП и НП распространено повсеместно в почвенной среде, которая включает сельскохозяйственные угодья, приусадебные участки, прибрежные, промышленные и пойменные зоны [9]. Загрязнение почвы МП и НП происходит вследствие недостаточной утилизации пластиковых отходов, упаковки. Кроме того, МП и НП попадают в почву в результате сельскохозяйственной деятельности; основными источниками почвенного загрязнения являются использование пластиковой мульчи и нанесение осадка сточных вод на поля [10, 11].
В морской среде пластиковый мусор можно найти на дне, поверхности и береговой линии. Пластик присутствует в океанах, морях и даже достиг арктического морского льда [12, 13]. Было подсчитано, что 80% пластикового загрязнения океанов и морей происходит с суши [14]. МП и НП обнаруживаются в пресной воде, в том числе в озерах, реках и подземных водах [15], а также содержатся в питьевой воде [16, 17]. Наличие МП и НП в морской воде приводит к контаминации ими водных биоресурсов [18, 19].
Кроме того, имеются данные о наличии МП и НП в пищевых продуктах, таких как мед, сахар, соль, пиво [20-22]. Загрязнение атмосферы МП и НП является еще одним путем попадания частиц в организм человека [23, 24].
Пластик представляет риск для здоровья человека на каждом этапе своего существования: в процессе добычи и производства сырья, во время его обогащения специальными добавками, поступления в окружающую среду в качестве отходов. Присутствие МП и НП в окружающей среде обеспечивает их воздействие на организм человека при приеме пищи, воды, а также при вдыхании и контакте с кожей [2, 25].
Проникновение и локализация микро-и нанопластиков в организме человека
Впервые данные об обнаружении МП в крови человека были представлены учеными из медицинского центра Университета Амстердама в 2022 г. [26]. В 17 из 22 образцов донорской крови были обнаружены частицы пластика размером от 0,07 мкм. Половина пластиковых частиц была представлена полиэтилентерефталатом, который используется при производстве бутылок, 1/3 образцов крови содержала частицы полистирола, из которого изготавливают упаковку для пищевых продуктов, в некоторых образцах обнаружен полиэтилен, использующийся при производстве пластиковых пакетов. Благодаря сложному составу и поверхностным свойствам МП и НП токсичные вещества и патогены окружающей среды могут адсорбироваться/прикрепляться к их поверхности, и таким образом МП и НП становятся носителями тяжелых металлов, патогенов и вирусов, а также обладают способностью связываться с белками организма [27, 28]. В результате этого образуется сложная структура, известная как корона, которая защищает целостность МП и НП. Это, в свою очередь, удлиняет период полураспада и время циркуляции в крови МП и НП, что приводит к усилению их поглощения клетками и токсическому эффекту. Исследования на животных показали, что после всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) МП и НП могут попадать в печень, селезенку, сердце, легкие, тимус, репродуктивные органы, почки и даже в головной мозг, т.е. преодолевать гемато-энцефалический барьер [29-31].
Основная проблема в идентификации токсичности МП и НП заключается в изучении взаимосвязей между их характеристиками и биомикроокружением. Некоторые иммунные белки могут распознавать и присоединяться к МП и НП, размер и поверхностный заряд которых влияют на образование короны. Корона может состоять из иммуноглобулинов, аполипопротеинов, белков комплемента, белков острой фазы и белков свертывания крови [32-34]. МП и НП прикрепляются к клеточным рецепторам через корону, белки которой определяют дальнейшее проникновение частиц внутрь клеток.
Инфильтрация органов МП и НП зависит от размера, поверхностного заряда и функциональных особенностей частиц, а также от субстратов (белки, углеводы и фосфолипиды), с которыми они сталкиваются [35]. Транспорт МП и НП через клеточную мембрану может
Легочная внеклеточная жидкость Эпителиальные клетки Эндотелиальные клетки
Рис. 1. Потенциальные механизмы проникновения и клиренса микропластиков (МП) в легких (адаптировано по: W. Yang и соавт., 2022 [33])
Частицы размером <10 мкм удаляются мукоцилиарным путем, в то время как частицы размером <1 мкм могут проникать в легочную жидкость (сурфактант и слизь), контактировать с эпителием и проникать в него путем диффузии или активного поглощения клеткой. Поверхностный заряд и поверхностно-молекулярные взаимодействия различных микропластиков влияют на клиренс иммунных клеток. Положительно заряженные микропластик и микропластик с оболочкой (короной) взаимодействуют с клеточной мембраной макрофагов. Дендритные клетки и нейтрофилы, осуществляя фагоцитоз микропластика и презентацию антигена, стимулируют иммунную функцию. Здесь и на рис. 2, 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Fig. 1. Potential mechanisms of penetration and clearance of microplastics in the lungs (adapted from W. Yang et al, 2022 [33])
Particles <10 ym are removed by the mucociliary route, while particles <1 ym can enter the lung fluid (surfactant and mucus), contact and enter the epithelium by diffusion or active cellular uptake. The surface charge and surface-molecular interactions of various microplastics affect the clearance of immune cells. For macrophages, positively charged microplastics and microplastics with a sheath (crown) are interact with the cell membrane. Dendritic cells and neutrophils, by performing microplastic phagocytosis and antigen presentation, stimulate the immune function.
осуществляться путем эндоцитоза или взаимодействия частиц с мембранными каналами или транспортными белками [36]. Выявлено несколько эндоцитарных механизмов, таких как фагоцитоз, макропиноцитоз и эндоцитоз, опосредованный клатрином/кавеолами. Имеются данные, что МП и НП разрушают плотные межклеточные контакты, способствуя парацеллюлярной транслокации. D. Xu и соавт. [37] в исследованиях in vitro показали, что НП полистирол может поглощаться эпителиальными клетками кишечника Caco-2 посредством макропиноцитоза и клатрин-опосредованного
эндоцитоза и индуцировать нарушение диффузионного сопротивления плотного соединения между клетками, что влечет за собой изменение скорости парацеллю-лярного транспорта веществ.
Проблема распределения частиц МП и НП после проникновения в организм активно изучается [38]. Легкие и кишечник - важнейшие органы, напрямую сообщающиеся с внешней средой. Из легких крупные частицы МП удаляются путем мукоцилиарного клиренса, тогда как очень мелкие (<1 мкм) могут проникать через бронхиальные эпителиальные клетки, эндотелиальные
*
МП и НП индуцируют прайминг макрофагов
Костный мозг Щ
V
TLR
Моноцит
Провоспалительные цитокины (интерфероны, ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-6 и др.)
Противовоспалительные цитокины (ИЛ-10 и др.
Макрофаг
Рис. 2. Схема активации моноцитов и макрофагов при контаминации микро- (МП) и нанопластиками (НП)
Макрофаги (моноциты), происходящие из костного мозга, проявляют функциональную активность продукцией и регуляцией уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (адаптировано по: W. Yang и соавт., 2022 [33]).
Fig. 2. Scheme of activation of monocytes and macrophages during microplastics and nanoplastics contamination
Bone marrow-derived macrophages (monocytes) are functionally active by producing and regulating levels of pro-inflammatory and antiinflammatory cytokines (adapted from W. Yang et al., 2022 [33]).
клетки и попадать в кровеносную систему (рис. 1) [39, 40]. После эндоцитоза МП ингибирует клеточную активность, блокируя клеточный цикл, способствуя апоптозу и повышая экспрессию генов, связанных с воспалением [41].
Пероральное поступление МП и НП приводит к накоплению частиц в ЖКТ [42]. МП размером >150 мкм не всасывается, остается связанным со слоем кишечной слизи и вступает в непосредственный контакт с апикальной частью эпителиальных клеток кишечника. Более мелкие частицы (<150 мкм) могут преодолевать слизистый барьер. Действительно, несколько механизмов приводят к поглощению МП и НП в зависимости от размера: эндоцитоз - через энтероциты, трансцитоз -через микроскладчатые клетки (также называемые М-клетками, специфической подгруппой кишечных эпителиальных клеток в ассоциированной лимфоидной ткани), персорбция - прохождение через «щели» на кончике ворсинок после потери энтероцитов и парацел-люлярное поглощение [38]. Поглощение микрочастиц путем эндоцитоза, трансцитоза и парацеллюлярной диффузии между энтероцитами наблюдалось у грызунов без нарушения целостности кишечного барьера [43, 44]. МП и НП также могут стимулировать процесс ауто-фагии [45]. Иммунная система кишечника представлена миелоидными, лимфоидными и Т-клетками, которые находятся в собственной пластинке кишки и дренирующем брыжеечном лимфатическом узле. Пейеровы бляшки содержат достаточное количество М-клеток и представляют собой основное место абсорбции МП и НП [46]. Эндоцитозированные частицы МП и НП могут нарушать экспрессию внутриклеточных рецепторов и передачу сигналов [25, 47, 48]. Поглощение микрочастиц энтероцитами ограничено. Так, в исследовании [49] показано, что только 0,3% перорально введенных частиц латекса (максимальный размер -2 мкм) проникали через эпителий. Несмотря на этот
низкий уровень, кишечная абсорбция частиц может привести к системному токсикологически значимому воздействию.
В исследованиях in vitro было проанализировано взаимодействие положительно заряженных наночастиц полистирола (60 нм) с секреторными клетками эпителия ЖКТ Установлено, что частицы НП обладают способностью взаимодействовать с эпителием клеточных линий LS174T, HT-29 и Caco-2 и оказывать существенное влияние на жизнеспособность и апоптоз клеток [50].
Влияние микро- и нанопластиков на иммунную систему
Врожденный иммунитет является первой линией защиты от патогенов. Макрофаги и лейкоциты (ней-трофилы) фагоцитируют антигены и презентируют их клеткам адаптивного иммунитета [51]. Цитокины семейства интерлейкинов играют важную роль в этом процессе [52]. Эпигенетическое программирование клеток врожденного иммунитета [макрофагов, моноцитов и естественных клеток-киллеров (NK-клеток)] индуцирует свойство памяти в этой категории клеток, которое называется памятью врожденного иммунитета [53, 54]. Наночастицы могут индуцировать генерацию памяти врожденного иммунитета путем активации толл-подобных рецепторов (TLR) в макрофагах, усиления продукции провоспалительных цитокинов [например, интерферонов, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли а (ФНОа)] и супрессии других регуляторных цитокинов (например, ИЛ-10) (рис. 2) [33]. Влияние МП и НП на память врожденного иммунитета - это новая область с потенциальным терапевтическим применением, которая может идентифицировать механизм взаимодействия пластиковых частиц с организмом человека.
Механизмы иммуномодулирующего действия микро- и нанопластиков
Макрофаги осуществляют защиту организма от патогенов и токсичных веществ, играют основную роль в поддержании тканевого гомеостаза [55]. Активированные макрофагами провоспалительные эффекты, окислительные повреждения и апоптоз, индуцированный сигнальным путем ИЛ-17, могут ослаблять токсичность МП и НП [56]. Имеются 2 категории активированных макрофагов, включающих макрофаги М1 и М2, которые обеспечивают, соответственно, провоспали-тельные и противовоспалительные реакции [57]. Установлено, что МП и НП могут активировать макрофаги М1 и подавлять активность макрофагов М2 в печени [58]. Поляризацию макрофагов М1/М2 могут вызывать и некоторые цитокины, включая интерферон у (ИФН-у), ИЛ-4, ИЛ-10, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-33, ИЛ-5, ИЛ-18 и TGF-pi [59].
Повреждающее действие МП и НП на иммунитет (иммунотоксичность) в основном обусловлено развитием окислительного стресса с образованием активных форм кислорода (АФК) и молекулярных паттернов, связанных с повреждением РАМР) (рис. 3) [33]. АФК представляют собой высокореактивные молекулы, которые включают пероксиды, супероксиды, гидроксильные радикалы, синглетный кислород и альфа-кислород [60]. Установлено, что АФК нарушают транспорт электронов в дыхательный комплекс митохондрий и активируют NADPH-оксидазы (NOX) [61]. DAMP может индуцировать врожденный иммунитет с активацией TLR и каскадом воспалительных реакций [62].
Поглощение МП и НП гранулоцитами и макрофагами приводит к нарушениям регуляции внутриклеточных сигнальных путей, изменяя иммунный гомеостаз и, наконец, вызывая повреждение тканей и органов. Повышение продукции АФК является основным токсикологическим механизмом воздействия МП и НП [27]. Токсичность МП и НП реализуется путем снижения экспрессии редокс-чувствительного транскрипционного ядерного фактора, связанного с эритроидом 2 (Nrf2) и сигнальными путями Wnt/p-катенин. Nrf2 регулирует экспрессию генов, содержащих в своих промоторах антиоксидант-респонсивный элемент (ARE), и находится в клетках под контролем репрессорного белка Keapl. Эти молекулярные структуры являются частью единой редокс-чувствительной сигнальной системы Nrf2/Keap1/ARE. Сигнальный путь Nrf2 является одним из важнейших механизмов, при которых МП и НП инициируют продукцию АФК и окислительный стресс [63]. Показано также, что МП и НП после попадания в организм активируют сигнальный путь p38 МАРК (р38 митоген-активируемых протеинкиназ), снижая экспрессию Nrf2 [64].
Кроме того, установлено, что воспалительный процесс после воздействия МП и НП индуцирован экспрессией провоспалительных цитокинов (ИФН-у, ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-6 и ИЛ-33), со снижением экспрессии противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и TGF-01), а это, в свою
очередь, приводит к активации сигнального белка и активатора транскрипции STAT3, транскрипционного ядерного фактора каппа B (NF-kB) и сигнального пути cGas/STING [31, 58]. В дальнейшем это может вызывать увеличение продукции и накопления DAMP и инициировать асептическое воспаление [65]. При этом подавляется активность Т-регуляторных лимфоцитов (T-reg), выработка ИЛ-10 и цитокинов Т-хелперами 2-го типа (Th-2) [66].
Воспалительные процессы в печени продемонстрированы в работе L. Zhao и соавт. [58]. Мышам C57BL/6J перорально вводили МП (0,5 мкм) в течение 4 нед по 0,5 мг/сут. Наличие клеточных популяций В-клеток, Т-клеток, NK-клеток и макрофагов в тканях печени оценивали методом проточной цитометрии. Уровень секреции провоспалительных цитокинов и связанные с ними сигнальные пути исследовали с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени и вестерн-блоттинга. МП увеличивал инфильтрацию печени NK-клетками и макрофагами, что не было отмечено в отношении В-лимфоцитов и Т-лим-фоцитов. Прием МП повышал экспрессию провоспа-лительных цитокинов, генерируемых макрофагами и NK-клетками. Авторы показали, что вышеупомянутые процессы регулировались через путь транскрипционного фактора NF-kB.
Механизмы воздействия МП и НП на функционирование ЖКТ активно изучаются. Исследования влияния НП полистирола показали, что добавление в течение
5 нед микросфер диаметром 0,5 и 50 мкм в дозировке 100 и 1000 мкг/л питьевой воды (ad libitum) снижало секрецию слизи и уровень транскриптов основного гена, связанного с экспрессией муцина Muc1, в толстой кишке мышей [67]. В другом исследовании [68] воздействие на мышей МП полистирола в течение
6 нед [5 мкм в диаметре, дозировка - 100 и 1000 мкг/л воды (ad libitum)] значительно снижало секрецию слизи и уровни транскриптов 2 генов, связанных с секрецией слизи: Muc1 и Kruppel-подобного фактора 4 (Klf4) в кишечнике. После воздействия 1000 мкг/л МП полистирола наблюдалась отрицательная регуляция экспрессии генов, связанных с транспортом ионов: трансмембранного регулятора муковисцидоза (Cftr), Na-K-2Cl котранс-портера 1 (N^d) и натрий-водородного обменника 3 (Nhe3) в толстой кишке, а также аноктамина 1 (Ano1) в подвздошной кишке.
В исследованиях, выполненных позже, мышей подвергали воздействию различных количеств полиэтилена с размерами частиц от 10 до 150 мкм (дозы - 2, 20, 200 мкг/г пищи) в течение 5 нед. У животных наблюдались гистологические признаки воспаления в толстой и двенадцатиперстной кишке, а также повышенные уровни экспрессии толл-подобного рецептора 4 (TLR4), провоспалительного транскрипционного фактора - активирующий протеин-1 (АР-1, также известного как c-Jun) и интерферон-регулирующего фактора 5 (IRF5), который является членом семейства регуляторных факторов интерферона - группы транскрипционных факторов с различными ролями, в том числе вирус-опосредованной
Внутриклеточная область
Рис. 3. Схема потенциальных механизмов цитотоксичности и иммунотоксичности микро- (МП) и нанопластиков (НП) (адаптировано по: W. Yang и соавт., 2022 [33])
А - после перорального поступления микропластики могут прикрепляться к плазматической мембране энтероцитов и проникать через кишечный барьер; Б - микропластики могут проникать в клетку с помощью эндоцитоза и индуцировать окислительный стресс посредством образования активных форм кислорода и молекулярных паттернов, связанных с повреждением, нарушая функцию митохондрий, что в конечном итоге запускает клеточный апоптоз. Микропластики могут высвобождаться из клеток после лизиса клеток. Микропластики с оболочкой (короной) могут индуцировать иммунные ответы посредством активации рецепторов распознавания патогенов (PRR), например толл-подобных рецепторов; В - микропластики могут вызывать воспалительные реакции после фагоцитоза макрофагами и нейтрофилами. Фагоцитоз большого количества микропластиков может вызвать гибель нейтрофилов, а это, в свою очередь, приводит к активации нейтрофильных внеклеточных ловушек по захвату и удержанию микропластиков в организме.
Fig. 3. Scheme of potential mechanisms of micro- and nanoplastics cytotoxicity and immunotoxicity (adapted from Yang W. et al., 2022 [33])
A - following oral administration, microplastics can attach to the plasma membrane of enterocytes and cross the Intestinal barrier; B - microplastics can enter the cell via endocytosis and induce oxidative stress through the formation of reactive oxygen species and damage-associated molecular patterns, impairing mitochondrial function, which ultimately triggers cellular apoptosis. Microplastics can be released from cells after cell lysis. Coated (crown) microplastics can induce immune responses through activation of pathogen recognition receptors (PRRs), such as TLRs; C - microplastics can induce inflammatory responses after phagocytosis by macrophages and neutrophils. Phagocytosis of a large number of microplastics can cause the death of neutrophils, which, in turn, leads to the activation of neutrophil extracellular traps for the capture and retention of microplastics in the body.
активации интерферона и модуляции роста клеток, их дифференцировки, апоптоза и активности иммунной системы [66]. Схожее исследование воздействия полиэтиленовых МП на мышей (размер - 45-53 мкм, дозировка - 5,25х104 частиц вводили мышам через зонд в течение 30 дней) выявило нарушение кишечной проницаемости, о чем свидетельствовало повышение
уровня D-лактата в сыворотке крови, и дисрегуляцию экспрессии большого числа генов. В частности, было обнаружено снижение в кишечнике уровня транскриптов Сур1а2 (цитохром Р450, семейство 1, подсемейство а, изоформа 2), Сур1а5 (цитохром Р450, семейство 1, подсемейство а, изоформа 5), локусов генов гистосов-местимости класса II И2-йМЬ2 (локус МЬ2) и И2-ЕЬ1
(антиген E beta), что привело к уменьшению количества эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, были обнаружены отрицательная регуляция экспрессии генов Aldh8a1 (семейство альдегиддегидрогеназы 8, член А1), Scarb1 (рецептор поглотителя класса B, член 1, также известный как SRBI, функционирует как рецептор липопротеинов высокой плотности) и повышение уровня транскрипта Rdh16 (ретинол дегидрогеназа 16, Gm8909), тесно связанных с метаболическими процессами на клеточном уровне [69].
Как было указано выше, нарушенная экспрессия генов ведет к развитию хронического воспаления в ЖКТ с вовлечением иммунной системы, как основного регулятора реакций в ответ на воздействие МП и НП. Взаимосвязь присутствия МП и НП в ЖКТ у морских хрящевых рыб с нарушениями иммунорегуляции проявлялась в значительном повышении экспрессии Т-клеточных рецепторов бета и дельта (TCRp и TCR8) и ростом содержания иммуноглобулина М (1дМ) в селезенке [70]. У мышей C57BL/6 воздействие МП из полиэтилена (6, 60 и 600 мкг/сут) в течение 5 нед увеличивало сывороточные уровни ИЛ-1а и снижало уровень гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) [66]. Уровень ИЛ-1а в сыворотке крови во всех опытных группах был достоверно выше, чем в контроле. Изменения цитокинового профиля являются отражением соотношения регуляторных субпопуляций. Потребление мышами МП вызывало снижение процента Th17- и Treg-лимфоцитов от общего количества CD4+-клеток и, соответственно, не наблюдалось статистически значимых различий между контрольной и опытными группами в соотношении клеток Th17/ Treg. В кишечнике (толстая и двенадцатиперстная кишка) мышей, которые потребляли МП в высокой концентрации, отмечены воспалительный процесс и более высокая экспрессия TLR4, АР-1 и IRF5. В связи с нарушением общей и тканевой иммунорегуляции в опытных группах по сравнению с контрольной группой
в кишечной микрофлоре преобладали стафилококки наряду со снижением количества парабактероидов.
Изучение последствий воздействия полиэтиленового МП (размер 7 мкм, в суточной дозе от 0,125 до 2 мг/сут) в течение 90 дней на самок мышей и их потомство показало статистически значимое повышение содержания нейтрофилов и уровня IgA в крови кормящих самок [71]. Изменение субпопуляционного состава лимфоцитов в селезенке потомства соответствовало таковому у самок мышей. Авторы предлагают для оценки безопасности МП и НП тестировать токсичность для репродуктивной системы, а уровень IgA в сыворотке крови использовать в качестве биомаркера вредных последствий.
Функциональные изменения в иммунной системе подтверждены экспериментально не только in vivo, но и при добавлении пластиковых микрочастиц в клеточные культуры. Было установлено, что цитотоксические и иммуно-токсические эффекты полипропиленовых микрочастиц во многом зависели от их размера и концентрации в культуральной среде. Высокая концентрация в культу-ральной среде и малый размер частиц полипропилена стимулировали мононуклеары периферической крови (PBMCs), а также клетки из перевиваемых линий Raw 264.7 (трансформированная вирусом лейкемии моноци-тарно-макрофагальная линия) и HMC-1 (перевиваемая линия тучных клеток человека) к продукции гиста-мина и провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНОа, которые относятся к важным факторам регуляции иммунного ответа [72].
Заключение
Анализ результатов исследований влияния МП и НП на иммунную систему свидетельствует о наличии асептического хронического воспаления, что требует изучения причин и механизмов развития воспалительных процессов.
Сведения об авторах
ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация):
Трушина Элеонора Николаевна (Eleonora N. Trushina) - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией
иммунологии
E-mail: trushina@ion.ru
http://orcid.org/0000-0002-0035-3629
Ригер Николай Александрович (Nikolay A. Riger) - доктор медицинских наук, профессор, главный специалист лаборатории иммунологии E-mail: riger@ion.ru http://orcid.org/0000-0001-7149-2485
Мустафина Оксана Константиновна (Oksana K. Mustafina) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии E-mail: mustafina@ion.ru http://orcid.org/0000-0001-7231-9377
Тимонин Андрей Николаевич (Andrey N. Timonin) - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории
иммунологии
E-mail: andrey8407@mail.ru
http://orcid.org/0000-0001-6087-6918
Литература/References
1. Lehner R., Weder C., Petri-Fink A., Rothen-Rutishauser B. Emergence of nanoplastic in the environment and possible impact on human health. Environ Sci Technol. 2019; 53 (4): 1748-65. DOI: https://doi. org/10.1021/acs.est.8b05512
2. Prata J.C., da Costa J.P., Lopes I., Duarte A.C., Rocha-Santos T. Environmental exposure to microplastics: an overview on possible human health effects. Sci Total Environ. 2020; 702: 134455. DOI: https://doi. org/10.1016/j.scitotenv.2019.134455
3. Rochman C.M., Brookson C., Bikker J., Djuric N., Earn A., Bucci K., et al. Rethinking microplastics as a diverse contaminant suite. Environ Toxicol Chem. 2019; 38 (4): 703-11. DOI: https://doi.org/10.1002/etc.4371
4. Lebreton L., Slat B., Ferrari F., Sainte-Rose B., Aitken J., Marthou-se R., et al. Evidence that the Great Pacific Garbage Patch is rapidly accumulating plastic. Sci Rep. 2018; 8 (1): 4666. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-018-22939-w
5. Amobonye A., Bhagwat P., Raveendran S., Singh S., Pillai S. Environmental impacts of microplastics and nanoplastics: a current overview. Front Microbiol. 2021; 12: 768297. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2021.768297
6. Gigault J., El Hadri H., Nguyen B., Grassl B., Rowenczyk L., Tufen-kji N., et al. Nanoplastics are neither microplastics nor engineered nanoparticles. Nat Nanotechnol. 2021; 16 (5): 501-7. DOI: https://doi. org/10.1038/s41565-021-00886-4
7. Toussaint B., Raffael B., Angers-Loustau A., Gilliland D., Kestens V., Petrillo M., et al. Review of micro- and nanoplastic contamination in the food chain. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2019; 36 (5): 639-73. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2021.768297
8. Allan J., Belz S., Hoeveler A., Hugas M., Okuda H., Patri A., et al. Regulatory landscape of nanotechnology and nanoplastics from a global perspective. Regul Toxicol Pharmacol. 2021; 122 (8): 104885. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.yrtph.2021.104885
9. Xu B., Liu F., Cryder Z., Huang D., Lu Z., He Y., et al. Microplastics in the soil environment: occurrence, risks, interactions and fate - a review. Crit Rev Environ Sci Technol. 2020; 50 (21): 2175-222. DOI: https:// doi.org/10.1080/10643389.2019.1694822
10. Wang J., Liu X., Li Y., Powell T., Wang X., Wang G., et al. Microplastics as contaminants in the soil environment: a mini-review. Sci Total Environ. 2019; 691: 848-57. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scito-tenv.2019.07.209
11. Corradini F., Meza P., Eguiluz R., Casado F., Huerta-Lwanga E., Geissen V. Evidence of microplastic accumulation in agricultural soils from sewage sludge disposal. Sci Total Environ. 2019; 671: 411-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2019.03.368
12. Alimba C.G, Faggio C. Microplastics in the marine environment: current trends in environmental pollution and mechanisms of toxicolog-ical profile. Environ Toxicol Pharmacol. 2019; 68: 61-74. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.etap.2019.03.001
13. Peeken I., Primpke S., Beyer B., Gutermann J., Katlein C., Krumpen T., et al. Arctic Sea ice is an important temporal sink and means of transport for microplastic. Nat Commun. 2018; 9 (1): 1505. DOI: https://doi. org/10.1038/s41467-018-03825-5
14. Schwarz A.E., Ligthart T.N., Boukris E., van Harmelen T. Sources, transport, and accumulation of different types of plastic litter in aquatic environments: a review study. Mar Pollut Bull. 2019; 143 (1-2): 92-100. DOI: https://doi.org/10.1016/j.marpolbul.2019.04.029
15. Lambert S., Wagner M. Microplastics are contaminants of emerging concern in freshwater environments: an overview. In: Wagner M., Lambert S. (eds). Freshwater Microplastics. The Handbook of Environmental Chemistry. Vol. 58. Cham: Springer, 2018: 1-23. DOI: https:// doi.org/10.1007/978-3-319-61615-5_1
16. Koelmans A.A., Mohamed Nor N.H., Hermsen E., Kooi M., Minte-nig S.M., De France J. Microplastics in freshwaters and drinking water: critical review and assessment of data quality. Water Res. 2019; 155; 410-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.watres.2019.02.054
17. Danopoulos E., Twiddy M., Rotchell J.M. Microplastic contamination of drinking water: a systematic review. PLoS One. 2020; 15 (7): 0236838. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0236838
18. Smith M., Love D.C., Rochman C.M., Neff R.A. Microplastics in seafood and the implications for human health. Curr Environ Health Rep. 2018; 5 (3): 375-86. DOI: https://doi.org/10.1007/s40572-018-0206-z
19. Hantoro I., Lohr A.J., Van Belleghem F.G.A.J., Widianarko B., Ragas A.M.J. Microplastics in coastal areas and seafood: implications for food safety. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2019; 36 (5): 674-711. DOI: https://doi.org/10.1080/1944 0049.2019.1585581
20. Liebezeit G., Liebezeit E. Non-pollen particulates in honey and sugar. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2013; 30 (12): 2136-40. DOI: https://doi.org/10.1080/19440049.2013.843025
21. Gundogdu S. Contamination of table salts from Turkey with microplastics. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2018; 35 (5): 1006-14. DOI: https://doi.org/10.1080/19440049.2018. 1447694
22. Liebezeit G., Liebezeit E. Synthetic particles as contaminants in German beers. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2014; 31 (9): 1574-78. DOI: https://doi.org/10.1080/19440 049.2014.945099
23. Chen G., Feng Q., Wang J. Mini-review of microplastics in the atmosphere and their risks to humans. Sci Total Environ. 2020; 703: 135504. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2019.135504
24. Wright S.L., Ulke J., Font A., Chan K.L.A., Kelly F.J. Atmospheric microplastic deposition in an urban environment and an evaluation of transport. Environ Int. 2020; 136: 105411. DOI: https://doi. org/10.1016/j.envint.2019.105411
25. Hirt N., Body-Malapel M. Immunotoxicity and intestinal effects of nano- and microplastics: a review of the literature. Part Fibre Toxicol. 2020; 17 (1): 57. DOI: https://doi.org/10.1186/s12989-020-00387-7
26. Leslie H.A., van Velzen M.J.M., Brandsma S.H., Vethaak A.D., Garcia-Vallejo J.J., Lamoree M.H. Discovery and quantification of plastic particle pollution in human blood. Environ Int. 2022; 163: 107199. DOI: https://doi.org/10.1016/j.envint.2022.107199
27. Khan A., Jia Z. Recent insights into uptake, toxicity, and molecular targets of microplastics and nanoplastics relevant to human health impacts. iScience. 2023; 26 (2): 106061. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.isci.2023.106061
28. Liu S., Shi J., Wang J., Dai Y., Li H., Li J., et al. Interactions between microplastics and heavy metals in aquatic environments: a review. Front Microbiol. 2021; 12: 652520. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2021.652520
29. Prust M., Meyer J., Westerink R.H.S. The plastic brain: neurotox-icity of micro- and nanoplastics. Part Fibre Toxicol. 2020; 17: 1-16. DOI: https://doi.org/10.1186/s12989-020-00358-y
30. Zhang P., Wang Y., Zhao X., Ji Y., Mei R., Fu L., et al. Surface-enhanced Raman scattering labeled nanoplastic models for reliable bio-nano interaction investigations. J Hazard Mater. 2022; 425: 127959. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.jhazmat.2021.127959
31. Shen R., Yang K., Cheng X., Guo C., Xing X., Sun H., et al. Accumulation of polystyrene microplastics induces liver fibrosis by activating cGAS/STING pathway. Environ Pollut. 2022; 300: 118986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.envpol.2022.118986
32. Lundqvist M., Stigler J., Elia G., Lynch I., Cedervall T., Dawson K.A. Nanoparticle size and surface properties determine the protein corona with possible implications for biological impacts. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 14 265-70. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.0805135105
33. Yang W., Jannatun N., Zeng Y., Liu T., Zhang G., Chen C., Li Y. Impacts of microplastics on immunity. Front Toxicol. 2022; 4: 956885. DOI: https://doi.org/10.3389/ftox. 2022.956885
34. Abihssira-Garcia I.S., Park Y., Kiron V., Olsvik P.A. Fluorescent microplastic uptake by immune cells of atlantic salmon (Salmo salar L.). Front Environ. 2020; 8: 233. DOI: https://doi.org/10.3389/ fenvs.2020.560206
35. Yee M.S.L., Hii L.W., Looi C.K., Lim W.M., Wong S.F., Kok Y.Y., et al. Impact of microplastics and nanoplastics on human health. Nanomate-rials. 2021; 11: 496. DOI: https://doi.org/10.3390/nano11020496
36. Mani I., Pandey K.N. Emerging concepts of receptor endocytosis and concurrent intracellular signaling: mechanisms of guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor-A activation and trafficking. Cell Signal. 2019; 60: 17-30. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2019. 03.022
37. Xu D., Ma Y., Han X., Chen Y. Systematic toxicity evaluation of polystyrene nanoplastics on mice and molecular mechanism investigation about their internalization into Caco-2 cells. J Hazard Mater. 2021; 417: 126092. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhazmat.2021.126092
38. Powell J.J, Faria N., Thomas-McKay E., Pele L.C. Origin and fate of dietary nanoparticles and microparticles in the gastrointestinal tract. J Autoimmun. 2010; 34: J226-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jaut.2009.11.006
39. Lu K., Lai K.P., Stoeger T., Ji S., Lin Z., Lin X., et al. Detrimental effects of microplastic exposure on normal and asthmatic pulmonary physiology. J Hazard Mater. 2021; 416: 126069. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jhazmat.2021.126069
40. Zhang Q., Zhao Y., Du F., Cai H., Wang G., Shi H. Microplastic fallout in different indoor environments. Environ Sci Technol. 2020; 54: 6530-9. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.est.0c00087
41. Xu M., Halimu G., Zhang Q., Song Y., Fu X., Li Y., et al. Internaliza-tion and toxicity: a preliminary study of effects of nanoplastic particles on human lung epithelial cell. Sci Total Environ. 2019; 694: 133794. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2019.133794
42. Ensign L.M., Cone R., Hanes J. Oral drug delivery with polymeric 58. nanoparticles: the gastrointestinal mucus barriers. Adv Drug Deliv Rev. 2012; 64: 557-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.addr.2011.12.009
43. Comera C., Cartier C., Gaultier E., Catrice O., Panouille Q., Ham-di S.E., et al. Jejunal villus absorption and paracellular tight junction permeability are major routes for early intestinal uptake of food-grade TiO2 particles: an in vivo and ex vivo study in mice. Part Fibre Toxicol. 59. 2020; 17: 1-15. DOI: https://doi.org/10.1186/s12989-020-00357-z
44. Smith M.W., Thomas N.W., Jenkins P.G., Miller N.G., Cremaschi D., Porta C. Selective transport of microparticles across Peyer's patch follicle-associated M cells from mice and rats. Exp Physiol. 1995; 80: 60. 735-43. DOI: https://doi.org/10.1113/expphysiol.1995.sp003882
45. Feng X., Zhang Y., Zhang C., Lai X., Zhang Y., Wu J., et al. Nano-material-mediated autophagy: coexisting hazard and health benefits 61. in biomedicine. Part Fibre Toxicol. 2020; 17: 53. DOI: https://doi. org/10.1186/s12989-020-00372-0
46. Galloway T.S. Micro-and nano-plastics and human health. 62. In: Marine Anthropogenic Litter. 1st ed. Cham: Springer, 2015: 343-66. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-16510-3_13
47. Deng Y.F., Zhang Y., Lemos B., Ren H.Q. Tissue accumulation of 63. microplastics in mice and biomarker responses suggest widespread health risks of exposure. Sci Rep. 2017; 7: 46687. DOI: https://doi. org/10.1038/srep46687
48. Yong C.Q.Y., Valiyaveetill S., Tang B.L. Toxicity of microplastics and 64. nanoplastics in mammalian systems. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17: E1509. DOI: https://doi.org/10.3390/yerph17051509
49. Carr K.E., Smyth S.H., McCullough M.T., Morris J.F., Moyes S.M. Morphological aspects of interactions between microparticles and 65. mammalian cells: intestinal uptake and onward movement. Prog Histo-chem Cytochem. 2012; 46: 185-252. DOI: https://doi.org/10.1016/j. proghi.2011.11.001
50. Campanale C., Massarelli C., Savino I., Locaputo V., Uricchio V.F.A. 66. Detailed review study on potential effects of microplastics and additives of concern on human health. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 (4): 1212. DOI: https://doi.org/10.3390/yerph17041212 PMID: 32069998.
51. Mckechnie J.L., Blish C.A. The innate immune system: fighting on 67. the front lines or fanning the flames of COVID-19? Cell Host Microbe. 2020; 27: 863-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.009
52. Zhang G.F., Luo W.H., Yang W.J., Li S., Li D.J., Zeng Y.Q., et al. The importance of IL-1 family cytokines in nanoimmunosafety and Nano- 68. toxicology. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2022;
14 (6): e1850. DOI: https://doi.org/10.1002/wnan.1850
53. Boraschi D., Italiani P. Innate immune memory: time for adopting a correct terminology. Front Immunol. 2018; 9: 799. DOI: https://doi. 69. org/10.3389/fimmu.2018.00799
54. Limonta G., Mancia A., Benkhalqui A., Bertolucci C., Abelli L., Fossi M.C., et al. Microplastics induce transcriptional changes, immune response and behavioral alterations in adult zebrafish. Sci Rep. 2019; 9: 70. 15775. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-52292-5
55. Merkley S.D., Moss H.C., Goodfellow S.M., Ling C.L., Meyer-Hagen J.L., Weaver J., et al. Polystyrene microplastics induce an immunemeta-bolic active state in macrophages. Cell Biol Toxicol. 2021; 38 (1): 31-41. DOI: https://doi.org/10.1007/s10565-021-09616-x 71.
56. Zou W., Xia M., Jiang K., Cao Z., Zhang X., Hu X. Photo-oxida-tive degradation mitigated the developmental toxicity of polyamide microplastics to zebrafish larvae by modulating macrophage-triggered proinflammatory responses and apoptosis. Environ Sci Technol. 2020;
54 (21): 13 888-98. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.est.0c05399 72.
57. Yunna C., Mengru H., Lei W., Weidong C. Macrophage M1/M2 polarization. Eur J Pharmacol. 2020; 877: 173090. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ejphar.2020.173090
Zhao L., Shi W., Hu F., Song X., Cheng Z., Zhou J. Prolonged oral ingestion of microplastics induced inflammation in the liver tissues of C57BL/6J mice through polarization of macrophages and increased infiltration of natural killer cells. Ecotoxicol Environ Saf. 2021; 227: 112882. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2021. 112882
Huangfu N., Zheng W., Xu Z., Wang S., Wang Y., Cheng J., et al. RBM4 regulates M1 macrophages polarization through targeting STAT1-mediated glycolysis. Int Immunopharmacol. 2020; 83: 106432. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106432 Hayyan M., Hashim M.A., AlNashef I.M. Superoxide ion: generation and chemical implications. Chem Rev. 2016; 116: 3029—85. DOI: https://doi.org/ 10.1021/acs.chemrev.5b00407 Bedard K., Krause K.H. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2007; 87: 245-313. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00044.2005 Gong T., Liu L., Jiang W., Zhou R. DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2020; 20: 95-112. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-019-0215-7 Li S., Shi M., Wang Y., Xiao Y., Cai D., Xiao F. Keap1-Nrf2 pathway up-regulation via hydrogen sulfide mitigates polystyrene microplastics induced-hepatotoxic effects. J Hazard Mater. 2021; 402: 123933. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2020.123933 Li S., Wang Q., Yu H., Yang L., Sun Y., Xu N., et al. Polystyrene microplastics induce blood-testis barrier disruption regulated by the MAPK-Nrf2 signaling pathway in rats. Environ Sci Pollut Res Int. 2021; 28: 47 921-31. DOI: https://doi.org/10.1007/s11356-021-13911-9 Liu S., Li H., Wang J., Wu B., Guo X. Polystyrene microplastics aggravate inflammatory damage in mice with intestinal immune imbalance. Sci Total Environ. 2022; 833: 155198. DOI: https://doi.org/10.1016/j. scitotenv.2022.155198
Li B., Ding Y., Cheng X., Sheng D., Xu Z., Rong Q., et al. Polyethylene microplastics affect the distribution of gut microbiota and inflammation development in mice. Chemosphere. 2020; 244: 125492. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.chemosphere.2019.125492
Lu L, Wan Z, Luo T., Fu Z., Jin Y. Polystyrene microplastics induce gut microbiota dysbiosis and hepatic lipid metabolism disorder in mice. Sci Total Environ. 2018; 631-632: 449-58. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.scitotenv.2018.03.051
Jin Y., Lu L., Tu W., Luo T., Fu Z. Impacts of polystyrene microplastic on the gut barrier, microbiota and metabolism of mice. Sci Total Environ. 2019; 649: 308-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scito-tenv.2018.08.353
Deng Y., Yan Z., Shen R., Wang M., Huang Y., Ren H., et al. Microplastics release phthalate esters and cause aggravated adverse effects in the mouse gut. Environ Int. 2020; 143: 105916. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.envint.2020.105916
Mancia A., Chenet T., Bono G., Geraci M.L., Vaccaro C., Munari C., et al. Adverse effects of plastic ingestion on the Mediterranean small-spotted catshark (Scyliorhinus canicula). Mar Environ Res. 2020; 155: 104876. DOI: https://doi.org/10.1016/j.marenvres.2020. 104876
Park E.J., Han J.S., Park E.J., Seong E., Lee G.H., Kim D.W., et al. Repeated-oral dose toxicity of polyethylene microplastics and the possible implications on reproduction and development of the next generation. Toxicol Lett. 2020; 324: 75-85. DOI: https://doi. org/10.1016/j.toxlet.2020.01.008
Hwang J., Choi D., Han S., Choi J., Honga J. An assessment of the toxicity of polypropylene microplastics in human derived cells. Sci Total Environ. 2019; 684: 657-69. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scito-tenv.2019.05.071
