CC BY
35
онной среде адипоцитов снижается на 34% (p=0,001) относительно группы, не подвергавшейся воздействию препарата, но все же остается достоверно выше контрольного значения на 134%.
Таким образом, в результате экспериментов показано, что леукомизин в дозах 200 и 400 мкМ in vitro ингибирует спонтанный и стимулированный изопретеренолом липолиз.
Механизм ингибирующего действия сесквитерпенового лактона на липолиз не установлен. В то же время известно, что сесквитерпеноид фарнезол конкурентно ингибирует липазу золотистого стафилококка (S. aureus) [13]. С другой стороны, учитывая структурные сходства леукомизина и ацифана, не исключено влияние сесквитерпеноида на липолиз через взаимодействие с рецептором GPR109A адипоцитов, что лежит в основе механизма гиполипидемического действия никотиновой кислоты, ацифана и некоторых фенольных кислот растительного происхождения [11].
Согласно современным представлениям, гормончувстви-тельная липаза - главная липаза для стимулируемого катехоламинами липолиза, тогда как триглицероллипаза жировой ткани (кальцийнезависимая фосфолипаза А2) ответственна за гидролиз ТАГ при не стимулированном (спонтанном) липолизе [9]. Доступность ТАГ для триглицероллипазы жировой ткани определяется состоянием фосфолипидного слоя, покрывающего жировую каплю, поэтому ингибирование липолиза сесквитерпеноида полыни беловатой может быть обусловлено также его мембраностабилизирующим действием, которое характерно для веществ терпеноидного ряда [3].
Таким образом, полученные результаты позволяют предполагать, что в реализации гиполипидемического эффекта сеск-витерпенового лактона леукомизина существенную роль может играть ингибирующее влияние на липолиз в жировой ткани.
Выводы:
1. Леукомизин in vitro в конечных концентрациях 200 и 400 мкМ ингибирует спонтанный и стимулированный изопрете-ренолом липолиз в изолированных адипоцитах крыс.
2. Ингибирующее влияние леукомизина на липолиз в ади-поцитах может лежать в основе гиполипидемического эффекта сесквитерпенового лактона полыни беловатой.
Литература
1. Гиполипидемическое действие сесквитерпенового лакто-на леукомизина / Р. М. Аксартов [и др.]// Астана медицинальщ журналы.- 2004.- .№4.- С. 109-113.
2. Гублер, Е. В. Применение непараметрических критериев в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин.- М.: Медицина, 1998.- 141 с.
3. Панфилова, Т.В. Тритерпеноид милиацин снижает индуцируемое стрессом ПОЛ / Т.В. Панфилова, А.А. Штиль, Б.А. Фролов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2006.- Т. 141.- № 6.- С. 633-635.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хаб-риева.- М.: Медицина, 2005- 832 с.
5. Anti-cancer potential of sesquiterpene lactones: bioactivity and molecular mechanisms / S. Zhang [et al.]// Curr Med Chem Anticancer Agents.- 2005.- Vol. 5.- № 3.- P. 239-249.
6. Anti-hyperlipidemic sesquiterpenes and new sesquiterpene glycosides from the leaves of artichoke (Cynara scolymus L.): structure requirement and mode of action / H. Shimoda [et al] // Bioorg Med Chem Lett.- 2003. Vol. 13.- № 2.- P. 223-228.
7. Antidiabetic and antilipidemic effect of eremanthin from Costus speciosus (Koen.)Sm., in STZ-induced diabetic rats / J. Eliza [et al.] // Chem Biol Interact.- 2009.- Vol. 182.- № 1.- 67-72.
8. Hypolipidemic properties of triterpenoids / Iu. K. Vasilenko [et al.] // Farmakol Toksikol.- 1982.- Vol. 45.- № 5.- P. 66-70
9. Langin, D. Adipose tissue lipolysis as a metabolic pathway to define pharmacological strategies against obesity and the metabolic syndrome / D. Langin // Pharmacol Res.- 2006.- Vol. 53.- № 6.-Р. 482^91
10. Merfort, I. Perspectives on sesquiterpene lactones in inflammation and cancer / I. Merfort // Curr Drug Targets.- 2011.- Vol.
12.- № 1.- P. 1560-1573.
11. Phenolic acids suppress adipocyte lypolisis via activation of the nicotinic acid receptor GRP109A (HM74a/PUMA-G) / N. Ren [et al.] // Journals of lipid research.- 2011.- Vol. 50.- № 5.- P. 908-914.
12. Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of
hormones on glucose metabolism and lipolisis / M. Rodbell //J Biol Chem.- 1964.- Vol. 239.- P. 375-380.
13. Sesquiterpene farnesol as a competitive inhibitor of lipase activity of Staphylococcus aureus / M. Kuroda [et al.] // FEMS Microbiol Lett.- 2007.- Vol. 273.- № 1.- P. 28-34
14. The angioprotector and hypolipemic activity of leukomizin in experimental atherosclerosis / A. G. Kirmukov [et al.] // Farmakol Toksikol.- 1991.- Vol. 54.— № 3.- P. 35-37.
15. Wieland, O.H. Methods of Enzymatic Analysis /
O.H. Wieland // Ed. H. U. Bergmeyer, 1984.- New York.- Vol. 6.-P. 504-510.
THE LEUCOMISINE EFFECTS - SESQUITERPENE LACTONES ARTEMISIA WHITISH (ARTEMISIA LEUCODES SCHRENK) ON ISOLATED ADIPOCYTES LIPOLYSIS IN THE RATS
E.A. RODNOVA, V.V. IVANOV, V.S. CHUCHALIN, S.I. LEDYUKOVA,
A.V. RATKIN, B.B. RAKHIMOV, I.A. KHABAROV, S.M. ADEKENOV
Siberian State Medical University Joint-stock company ".'International Scientific and Industrial Society "Phytochemistry"
Investigated a possible mechanism of lipid-lowering effect of sesquiterpene lactones of Artemisia whitish leucomisine. It is shown that the leucomisine in vitro at doses of 200 and 400 mM can inhibit basal and stimulated lipolysis in isoproterenol isolated from epididymal adipose tissue of rats adipocytes. As a positive control lipidlowering drug nicotinic acid at a dose of 20 mM. Found that in the studied concentration leucomisine, like nicotinic acid, is able to inhibit basal and stimulated lipolysis in isolated fat cells. These results give reason to assume that in the implementation of lipid-lowering action sesquiterpene lactones leucomisine significant role it can play an inhibitory effect on lipolysis in adipose tissue.
Key words: leucomisine, sesquiterpene lactones, isolated rat adipocytes, lipolysis.
УДК 616.12-008.313-85
ВЛИЯНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ДЕНЕРВАЦИИ СИНУСОВОГО УЗЛА НА ВОЗМОЖНОСТЬ ИНДУЦИРОВАНИЯ ПАРОКСИЗМОВ ПРИ ИЗОЛИРОВАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ
Ф.К. РАХМАТУЛЛОВ, С.А. ПЧЕЛИНЦЕВА, А.Ф. РАХМАТУЛЛОВА, Ю.Н. ГРАЧЕВА, А. Б. АРХИПОВ*
Изучено влияние медикаментозной денервации синусового узла на возможность индуцирования аритмии при изолированной фибрилляции предсердий. Показано, что при изолированной фибрилляции предсердий медикаментозной денервацией синусового узла не влияет на частоту индуцирования пароксизмов. У больных с вагусной формой фибрилляции предсердий после медикаментозной денервации синусового узла частоты сердечных сокращений индуцированной фибрилляцией предсердий увеличивается, а время индуцированного пароксизма укорачивается, а при адренергической форме фибрилляции предсердий частота сердечных сокращений уменьшается, время индуцированного проксизма укорачивается.
Ключевые слова: медикаментозная денервация синусового узла, изолированная фибрилляция предсердий.
Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из актуальных проблем клинической кардиологии и одной из основных причин развития инсульта [3,4]. В соответствии с рекомендациями, разработанными совместно с экспертами Американского общества кардиологов, Европейского общества кардиологов и Северо-Американского общества электрофизиологов, с учетом клинических проявлений выделяют следующие формы ФП: пароксизмальная форма (самостоятельно купирующаяся), перси-стирующая (самостоятельно не купирующаяся), длительно пер-систирующая (более одного года), постоянная форма [3]. В зависимости от этиологии выделяют следующие формы ФП: ревматическая, или клапанная; неревматическая, или неклапанная; возникающая при других заболеваниях (сердечная недостаточность, артериальная гипертония, сахарный диабет, ИБС и др.); изолированная форма, которая распознается у лиц моложе 60 лет при отсутствии у них клинических, эхокардиографических данных, свидетельствующих о наличии сердечно-сосудистого заболевания [3,4,13]. По современным статистическим данным, до 72,0% случаев приходится на долю неревматической (неклапан-
* Пензенский государственный медицинский институт, Пензенский государственный университет, ул. Лермонтова, 3, г. Пенза, 440026
ной) ФП, и лишь в 18,0% случаев причиной аритмии служат ревматические пороки сердца; у 10,0-30,0% больных не удается найти какие-либо очевидные объяснения возникшей у них ФП [6,7,13]. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований позволяют говорить о важной роли как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы в индуцировании, персистенции и прекращении ФП [9,10,14]. Влияние вегетативной нервной системы на развитие и поддержание ФП связывают с укорочением эффективного рефрактерного периода (ЭРП) миокарда предсердий. Хорошо известна возможность индуцирования ФП под влиянием вагусной стимуляции. В эксперименте продемонстрирована способность мускариновых антагонистов, наносимых на поверхность предсердий, индуцировать ФП при электрической стабильности парасимпатической нервной системы, что объясняют развивающимся значительным уменьшением продолжительности потенциала действия, а следовательно, и укорочением ЭРП предсердий [1,11,15]. В то же время сведений о возможности развития ФП в денервированном сердце, когда прямое влияние вегетативной нервной системы на сердце исключается, в доступной литературе мы не встречали.
Цель исследования - изучить влияние медикаментозной денервации синусового узла на возможность индуцирования аритмии у больных с изолированной фибрилляцией предсердий.
Материал и методы исследования. Нами обследовано 137 больных с частыми приступами пароксизмальной изолированной ФП.
В зависимости от вегетативной регуляции сердца больные были разделены на две группы. В первую вошли 75 больных с адренергической формой ФП, во вторую - 62 с вагусной формой ФП. В контрольную группу включены 28 человек без нарушений сердечного ритма и предрасполагающих факторов его возникновения.
Выполненное нами исследование носило открытый, рандомизированный, сравнительный и проспективный характер. Критериями включения в исследование являлись: пациенты обоего пола в возрасте 30-58 лет; наличие частой пароксизмальной вагусной фибрилляции предсердий; наличие частой пароксизмальной адренергической фибрилляции предсердий; нормальный уровень липидного спектра, уровня глюкозы крови, тиреоидных гормонов; информированное согласие больного на исследование; приверженность больного к рекомендациям врача. Критериями исключения из исследования являлись: пароксизмы смешанной (вагусной и адренергической) фибрилляции предсердий; стенокардия напряжения; перенесенный в анамнезе острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения; операции реваскуляризации миокарда; гипертоническая болезнь; симптоматическая артериальная гипертензия; патология клапанного аппарата сердца; ХСН; синдром слабости синусового узла; аномальные пути проведения.
Исследование состояло из трех этапов.
Первый этап включал регистрацию ЭКГ, УЗИ сердца, ЧПЭФИ сердца с индуцированием ФП. На втором этапе проводилась медикаментозной денервацией синусового узла (МДСУ) после самостоятельного восстановления синусового ритма. Третий этап включал регистрацию ЭКГ, УЗИ сердца, ЧПЭФИ сердца с индуцированием ФП после МДСУ.
УЗИ сердца выполнялась в соответствии со стандартами Американской ассоциации по эхокардиографии на аппарате Sanos-100CF («Hewlett-Packard», США) при синусовом ритме [8]. Определяли показатели систолической функции левого желудочка: индексы конечного систолического и конечного диастолического объемов (иКСО, иКДО), ударный индекс (УИ), фракцию выброса (ФВ), передне-задний размер левого предсердия (ЛП). Для оценки диастолической функции левого желудочка оценивали следующие показатели трансмитрального кровотока: максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Ve), максимальную скорость наполнения левого желудочка во время систолы предсердий (Va), отношение этих скоростей Ve/Va.
ЧПЭФИ сердца проводили по общепринятому протоколу [5] с помощью компьютерного электрофизиологического комплекса с оригинальным программным обеспечением «Astro-card». Определяли длительность интервалов RR, PQ, QT, ширину комплекса QRS, время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) и его корригированное значение (КВВФСУ), точку Венкебаха, эффективный рефрактерный период
атриовентрикулярного (ЭРПав) соединения (рис. 1) и левого
предсердия (ЭРПлп) (рис. 1), максимальный предсердный ответ (МПО) с индуцированием ФП (рис. 2.). Устойчивым считали пароксизм ФП продолжительностью более 30 секунд [1,12].
Рис. 1. Определение эффективного рефрактерного периода атриовентрикулярного (ЭРПАВ) соединения и предсердий методом программированной чреспищеводной электростимуляции сердца. При укорочении интервала сцепления 811-812 с 300 до 280 мс возникает ЭРПав соединения (регистрируется зубец Р без комплекса РЯ8). При укорочении 811-812 с 280 до 240 мс возникает ЭРП предсердий (после 812 отсутствует комплекс Р^Я8)
Рис. 2. Индуцирование пароксизма фибрилляции-трепетания предсердий с помощью плавнонарастающей чреспищеводной электростимуляции сердца с максимальным предсердным ответом 333 имп/мин
Медикаментозную денервацию синусового узла проводили по методике A. Jose и D. Collision у 28 человек контрольной группы, у 64 больных с адренергической формой ФП и у 50 больных с вагусной формой ФП.
УЗИ ЩЖ проводили с помощью ультразвукового сканера «Aloka» (Япония), снабженного линейным датчиком 7 МГц. Исследование базального уровня ТТГ, Тз, Т4 проводили иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов [2]. Границы нормы для базального уровня ТТГ сыворотки составили 0,23-3,4 мМЕ/л, Тз общ. - 1,8-2,8 нмоль/л, Т4 общ. - 54-156 нмоль/л, Т4 свободный - 10,0-23,0 пмоль/л [2].
Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ Statistica for Windows фирмы Stat-Soft Inc с использованием параметрических и непараметрических критериев.
Результаты и их обсуждение. В табл. представлена частота случаев индуцирования пароксизмов ФП и их характеристика при различных режимах стимуляции у больных с вагусной и адренергической формой ФП и у лиц контрольной группы до и после МДСУ.
Как видно из таблицы, в контрольной группе ФП была индуцирована только при достижении МПО и всего в двух случаях. Еще в четырех случаях возникали эхо-ответы. ФП имела неустойчивый характер, длилась от 15 до 20 с. Средняя частота сердечных сокращений во время аритмии составила 146,2±3,2 в мин. После МДСУ у этих же пациентов возможность индуцирования ФП сохранялась. Индуцированная после МДСУ аритмия имела большую частоту 154,9±2,5 (р<0,05) и была в 2 раза короче (8 и 10 с).
Таблица
Частота случаев индуцирования пароксизмов ФП и их характеристика при различных режимах стимуляции у больных с вагусной и адренергической формой ФП и у лиц контрольной группы до и после МДСУ (М+т))
Показатели Контрольная группа, исход (n = 28) Контрольная группа МДСУ (n = 28) Вагусная форма ФП, исход (n = 50) Вагусная формаФП МДСУ (n = 50) Адренергическая форма ФП, исход (n = 64) Адренергическая форма ФП МДСУ (n = 64)
Программированная стимуляция сердца с индуцированием ФП, мс
St]-St2, мс - - 1 (2,0%) 1 (2,0%) 1 (1,6%) 1 (1,6%)
St]-St2-St3, мс - - 2 (4,0%) 2 (4,0%) 1 (1,6%) 1 (1,6%)
St,-St2-St3-St4, мс - - 2 (4,0%) 2 (4,0%) 2 (3,2%) 2 (3,2%)
St,-St2 ФП, мс - - 235,8±6,9 237,2±5,2 228,4±5,6 230,9±4,8
ЧСС ФП, мин 112,2±2,4 121,2±3,2* 144,6±2,5 136,4±3,1*
ВИП, мин - - 29,5±2,1 21,6±3,2* 26,5±2,1 20,2±2,5*
Больные с клиническими проявлениями ФП, n (%) - - 1 (20,0%) 1 (20,0%) 2 (50%) 2 (50%)
Учащающая стимуляция до возникновения периодики Венкебаха с индуцированием ФП, имп/мин
Точка Венкебаха с индуцированием ФП, имп./мин - 140 140 160 160
ЧСС ФП, мин 107 118 150 145
ВИП, мин - - 30,0 24,0 25,0 22,0
Количество больных - - 1 (2,0%) 1 (2,0%) 1 (1,3%) 1 (1,3%)
Больные с клиническими проявлениями ФП, n (%) - - 1 (100%) 1 (100%) 1 (100%) 1 (100%)
Плавно нарастающая стимуляция до достижения МПО с индуцированием ФП
МПО с индуцированием ФП, имп./мин 4 (14,3%) -эхо-ответы; 2 (7,1%) -неустойчивая ФП 4 (14,3%) -эхо-ответы; 2 (7,1%) -неустойчивая ФП 254,1±4,8 252,1±4,2 273,2±5,8 275,2±5,3
ЧСС ФП, мин 146,2±3,2 154,9±2,5* 114,8±2,5 122,0±2,3* 146,8±3,5 135,8±4,2*
ВИП, мин 15 с и 20 с 8 с и 10 ск 35,4±2,1 27,5±2,9* 32,4±2,8 24,1±2,2*
Количество больных,% 6 (21,4%) 6 (21,4%) 38 (76,0%) 38 (76,0%) 41 (64,1%) 41 (64,1%)
больные с клиническими проявлениями ФП, п (%) 2 (7,14%) 2 (7,14%) 26 (52,0%) 26 (52,0%) 38 (59,4%) 38 (59,4%)
Примечание: * - р<0,05 - достоверные различия между исходными значениями и значениями после МДСУ
Из полученных данных очевидно, что для индуцирования ФП у здоровых людей необходимо критическое укорочение ЭРП предсердий, а для ее сохранения вагусное влияние. Видимо, после МДСУ освобождение сердца от вагусного влияния способствует с одной стороны увеличению ЧСС во время ФП, а с другой -более быстрому прекращению индуцированной аритмии.
Из 50 больных с вагусной формой ФП пароксизм был индуцирован у 44: у 5 (10,0%) больных при программированной стимуляции, у 1 (2,0%) больного при достижении периодики Венкебаха, у 38 (76,0%) - при достижении МПО. После МДСУ именно у этих больных и на тех же режимах стимуляции были индуцированы пароксизмы ФП. Особый интерес представляет изучение влияния МДСУ на ЧСС во время индуцированного пароксизма ФП и ВИП. Как показали наши исследования, после МДСУ ЧСС индуцированной ФП учащается, а ВИП укорачивается.
Из 64 больных с адренергической формой ФП пароксизм был индуцирован у 46: у 4 (6,4%) больных при программированной стимуляции, у 1 (1,3%) больного при достижении периодики Венкебаха, у 41 (64,1%) - при достижении МПО. После МДСУ именно у этих больных и на тех же режимах стимуляции были индуцированы пароксизмы ФП. Необходимо отметить, что у больных с адренергической формой ФП в результате МДСУ ЧСС индуцированной ФП произошло уменьшение ЧСС и укорочение ВИП.
Выводы. У больных с изолированной фибрилляцией предсердий медикаментозная денервация синусового узла не влияет на частоту индуцирования пароксизмов. При вагусной форме изолированной фибрилляции предсердий после медикаментозной денервации синусового узла число сердечных сокращений индуцированной фибрилляции предсердий увеличивается, а время индуцированного пароксизма укорачивается, а тогда как при адренергической форме изолированной фибрилляции предсердий число сердечных сокращений уменьшается, а время индуцированного пароксизма укорачивается.
Литература
1. Рекомендации Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции по проведению клинических электрофизиологических исследований, катетер-ной абляции и имплантации антиаритмических устройств / Л. А. Бокерия [и др.].- М.: Издательский дом «Золотой Абрикос», 2005.- 238 с.
2. Лавин, Н. Эндокринология (перевод с английского) / Н. Лавин.- М., 1999.
3. Клинические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий. / Р. Г. Ога-нов [и др.] // Вестник аритмологии.- 2010.- Том 59.-С. 53-77.
4. Сулимов, В.А. Комментарии к рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской кардиологической ассоциации и Европейского общества кардиологов (2006 г.) по ведению больных с фибрилляцией предсердий /В.А. Сулимов// Рациональная фармакотерапия в кардиологии.- 2007.- №3.- С. 112-113.
5. Сулимова, В.А. Чреспищеводная электрическая стимуляция сердца / В.А. Сулимова, В.И. Маколкина.-М.: Медицина, 2001.- 208 с.
6. Татарский, Б.А. Пароксизмальные формы фибрилляции предсердий (ч. II) / Б. А. Татарский // Российский кардиологический журнал.- 2008.- № 3.- С. 55-64.
7. Татарский, Б.А. Пароксизмальные формы фибрилляции предсердий (ч. I) / Б. А. Татарский // Российский кардиологический журнал.- 2008.- № 2.- С. 52-62.
8. Шиллер, Н.Б. Клиническая Эхокардиография / Н.Б. Шиллер, М. А. Осипов.- М.: Практика., 2005.
9. Шульман, В.А. Синдром слабости синусового узла / В.А. Шульман.- Санкт-Петербург, 1995.
10. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Forse for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). / A.Camm [et al.] // Eur Heart J.- 2010.- Vol. 31.- P. 2369-2429.
11. Coumel, P. Autonomic influences in atrial tachyarrhythmias / P. Coumel // J Cardiovasc electrophysiol.-1996.- Vol. 7.- P. 999-1007.
12. Domanski, M. Prognosis in atrial fibrillation / M. Domanski // Eur Heart J.- 2006.- Vol. 27.- P. 895-896.
13. Usefulness of ambulatory 7-day ECG monitoring for the defection of atrial fibrillation and flutter after acute stroke and transient ischemic attack. / D. Jabaudon [et al.] // Stroke.- 2004.- Vo. 35.- P. 1647-1651.
14. Secular Trends in Incidence of Atrial Fibrillation in Olmsted Country, Minnecota, 1980 to 2000, and Implications on the Projections for Future Prevalence / Y. Miyasaka [et al.] // Circulation.- 2006.- Vol. 114.- P. 119-125.
15. Relationshipbetween atrial tachyarrhythmias and symptoms / S.A. Stricberger [et al.] //Heart Rhythm.- 2005.- Vol. 2(2).-P. 125-31.
THE INFLUENCE OF SINUS NODE DRUG-INDUCED DENERVATION ON THE INDUCTION OF PAROXYSMS IN THE PATIENTS WITH ISOLATED ATRIAL FIBRILLATION
F.K. RAKHMATULLOV, S.A. PCHELINTSEVA, A.F. RAKHMATULLOVA, YU.N. GRACHYOVA, A.B. ARKHIPOV
Penza State Medical Institute, Penza State University
The article analyzes how drug-induced denervation of the sinus node (DDSN) influences the induction of arrhythmia in the patients with isolated atrial fibrillation (AF). The findings indicate that DDSN does not affect the frequency of induced paroxysms in the patients with isolated AF. In the patients with vagal atrial fibrillation the heart rate of induced AF increases after drug-induced denervation of the sinus node, whereas the period of induced paroxysm (PIP) decreases. In the patients with adrenergic AF the heart rate and the PIP decrease.
Key words: drug-induced denervation of the sinus node, isolated atrial fibrillation.
