CC BY
35
УДК 612.018+616.12-008.333.1-005.1-08+616-056.25
влияние лептина на систему гемостаза у пациентов с артериальной гипертонией
светлана сергеевна БуновА
ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия Росздрава 644099, г. Омск, ул. Ленина, 12
В исследовании приняло участие 137 больных артериальной гипертонией 1—11 стадий, 1—3 групп риска, средний возраст которых составил 47,73 ± 7,4 года, средняя длительность заболевания - 11,13 ± 9,49 года. Всем пациентам проводили расчет индекса массы тела (по Кетле), определяли уровень лептина, показатели сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза. Исследование продемонстрировало, что у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением выявлены нарушения параметров системы свертывания крови, которые можно характеризовать как гиперкоагуляционный синдром, проявляющийся увеличением уровня фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов. При этом установлена сильная положительная связь между содержанием лептина и растворимых фибрин-мономерных комплексов. Таким образом, получены новые данные подтверждающие влияние лептина на систему коагуляционного гемостаза.
ключевые слова: артериальная гипертония, лептин, ожирение, гемостаз.
Артериальная гипертония (АГ) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием, с которым встречается врач любой специальности. По данным ГНИЦ профилактической медицины Минздрава РФ, распространенность АГ в России составляет 39,2% среди мужчин и 41,1% среди женщин [1]. АГ остается одной из самых актуальных медицинских проблем в России и в мире еще и потому, что именно она обусловливает высокую сердечно-сосудистую заболеваемость (ССЗ) и смертность [2,3,4]. Так, у пациентов с АГ общая смертность в 2-5 раз, а смертность от ССЗ в 2-3 раза выше, чем у людей, не страдающих АГ [5-8]. В целом, стандартизованная по возрасту распространенность АГ в РФ составила 39,5% (среди женщин выше, чем среди мужчин — соответственно 40,4% и 37,2%), осведомленность о наличии АГ — 77,9% (выше среди женщин — 80,3%; у мужчин — 75%). Получают лечение 59,4% населения (женщины — 63,1%, мужчины — 53,1%), причем антигипер-тензивная терапия эффективна у 21,5% (22,5% женщин и 20,5% мужчин). [9]. Однако изолированно АГ встречается редко, чаще у пациентов помимо АГ имеется целый комплекс метаболических нарушений, среди которых достаточно часто наблюдается избыточная масса тела и ожирение. Эксперты Всемирной организации здравоохранения признали ожирение новой неинфекционной «эпидемией» XXI века, что
требует активного внимания к данной проблеме [10,11]. Доказательства причинно-следственных связей избыточной массы тела и ожирения с ССЗ определяют важность данной проблемы для современного здравоохранения [12].
Значительную часть осложнений АГ составляют тромбогенные состояния, обусловленные нарушением регуляции системы гемостаза. Именно эта биологическая многокомпонентная система, включающая взаимодействие стенки сосудов с клетками крови, свертывающей и фибринолитической системами, ответственна за возникновение сосудистых катастроф. Ожирение, сопутствующее АГ, вносит значительный вклад в формирование жизнеугрожающих осложнений, в том числе и в формирование тромбогенных осложнений, и, как следствие, приводит к ранней инвалидизации трудоспособного населения, что увеличивает затраты на лечение, а также является причиной ранней смертности [8]. Современные исследования проблемы развития и поддержания избыточной массы тела доказали, что в формировании ожирения одну из ключевых ролей играет гормон жировой ткани лептин [13,14]. Согласно последним данным, у лиц с ожирением и повышенным уровнем лептина в плазме крови присутствуют моноциты, экспрессирующие тканевой фактор [15]. Доказано, что лептин стимулирует экспрессию тканевого фактора моноцитами in vitro у здоровых лиц. Этот факт позволяет
Бунова С.С. — канд.м.н., доцент кафедры факультетской терапии, e-mail: ssbunova@mail.ru БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, № 2 (136), 2009 r
предположить, что экспрессия тканевого фактора лептин-стимулированными моноцитами может вносить вклад в развитие сердечнососудистых осложнений, связанных с ожирением, таких, как формирование тромбогенных осложнений. Однако на сегодняшний день не конкретизировано влияние лептина на состояние системы гемостаза у пациентов с артериальной гипертонией.
Цель исследования — выявить динамику уровня лептина и параметров системы гемостаза в зависимости от индекса массы тела и определить влияние лептина на показатели гемостаза у больных артериальной гипертонией.
Материал и методы
Из генеральной совокупности (выборка пациентов, соответствующих критериям включения и госпитализированных в городской клинический кардиологический диспансер г. Омска с 2005 по 2006 год, в общем количестве 2027 человек) методом «лотерейной» рандомизации в исследование было включено 137 пациентов с артериальной гипертонией (47 мужчин, 90 женщин) 30-60 лет (медиана 46 лет, средний возраст 47,73 ± 7,40 года), диагноз которым был установлен на предшествующих этапах амбулаторного и стационарного обследования, согласно критериям Всемирной организации здравоохранения и Всероссийского научного общества кардиологов, с обязательным исключением симптоматических артериальных гипертензий. В исследовании участвовали только больные артериальной гипертонией I-II стадий, 1-3 групп риска. Средняя длительность заболевания составила 11,13 ± 9,49 года. Клиническое обследование пациентов выполняли в условиях специализированного стационара — отделения артериальной гипертензии городского клинического кардиологического диспансера г. Омска. Обследование пациентов проводилось в соответствии со стандартами медицинской помощи согласно рекомендациям ВНОК. Дополнительно всем пациентам проводили расчет индекса массы тела (по Кетле), определяли уровень лептина в сыворотке крови с использованием стандартной коммерческой тест-системы (Diagnostics Biochem Canada Inc.) для проведения имму-ноферментного анализа. Показатели гемостаза исследованы у 30 больных АГ. Определены: протромбиновый индекс (ПТИ, среднее про-тромбиновое время нормального диапазона/ протромбиновое время плазмы пациента в про-
центах), протромбиновое отношение (ПО, отношение протромбинового времени больного к протромбиновому времени здорового), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, время образования сгустка в цитратной бестромбоцитной плазме после добавления к ней суспензии каолин-кефалиновой смеси и СаС12), фибриноген (методом Клаусса), тром-биновое время (время свертывания цитратной плазмы при добавлении тромбина), антитромбин III (коагулометрическим методом), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК, по орто-фенантролиновому тесту), Х11-а зависимый фибринолиз (метод эугло-булинового лизиса сгустка), XIII фактор (по времени растворения фибринового сгустка в монохлоруксусной кислоте). Анализ показателей тромбоцитарного звена гемостаза проводился с помощью лазерного анализатора агрегации тромбоцитов (ВЮЬЛ Ь^., модель 230 ЬЛ), при этом определяли коллаген-индуцирован-ную агрегацию тромбоцитов, ристомицин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов (10 мкг/мл) и спонтанную агрегацию тромбоцитов. Проведенные исследования соответствовали этическим стандартам биоэтического комитета ОмГМА, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Все лица, участвовавшие в исследовании, давали информированное согласие на участие в исследовании. В процессе статистической обработки данных применялись описательная статистика, графический анализ данных, критерий Манна-Уитни, линейный регрессионный анализ. Полученные данные представлены в виде М ± s, где М — это среднее значение, s — среднее квадратическое (стандартное) отклонение.
Результаты исследования и обсуждение
С учетом поставленной цели все пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю вошли 63 пациента с АГ без ожирения, во 2-ю — 74 пациентов с АГ в сочетании с ожирением. Характеристика групп представлена в таблице 1.
В результате проведенных исследований получены данные, представленные в таблице 2. В процессе анализа результатов исследования
Таблица 1
Исходная характеристика больных (M ± з)
данные АТ без ожирения АТ в сочетании с ожирением
Возраст, лет 47,72 ± 7,2 47,74 ± 7,6
Длительность заболевания, лет 9,75 ± 8,54 12,51 ± 10,45
Индекс массы тела, кг/м2 26,19 ± 2,32 34,44 ± 4,01
Таблица 2
Уровень лептина и параметры системы гемостаза больных артериальной гипертонией 1-й и 2-й групп (М ± з)
Показатели АТ без ожирения АТ в сочетании с ожирением Нормативные показатели
Содержание лептина, нг/мл 36,27 ± 29,5 60,37 ± 51,33 0,5-40
ПТИ,% 98,5 ± 5,93 97,38 ± 6,23 80-105
ПО 1,02 ± 0,07 1,03 ± 0,07 0,95-10,25
АЧТВ, с 37,0 ± 2,98 39,5 ± 9,61 6 3 6 2
Содержание фибриногена, г/л 3,55 ± 1,09 4,03 ± 1,92 1,8-3,55
Тромбиновое время, с 15,25 ± 1,49 16,0 ± 1,31 14-21
Содержание антитромбина Ш,% 109,75 ± 7,21 97,75 ± 19,17 75-125
Содержание РФМК, мг/100 мл 4,25 ± 3,33 10,69 ± 3,83 3-4
Х11-а зависимый фибринолиз, мин 9,78 ± 6,56 7,76 ± 6,74 7-14
Содержание XIII фактора,% 108,5 ± 12,93 102,13 ± 6,83 80-120
Коллаген-индуцированная агрегация тромбоцитов,% 67,73 ± 14,53 43,74 ± 25,21 50-70
Ристомицин-индуцированная агрегация тромбоцитов,% 57,8 ± 11,97 70,18 ± 12,8 50-75
АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов (10 мкг/мл),% 58,44 ± 13,62 58,84 ± 17,4 50-70
Спонтанная агрегация тромбоцитов,% 3,17 ± 3.87 1,59 ± 1,07 0-2
выявлено, что у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ожирением повышены относительно нормативных значений следующие показатели: АЧТВ, содержание лептина, фибриногена, РФМК. У пациентов с артериальной гипертонией без ожирения выявлено увеличение спонтанной агрегации тромбоцитов. Полученные данные позволили выдвинуть нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий в двух группах. Для сопоставления двух групп по полученным количественным признакам был применен критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми оказались различия по уровню лептина (р = 0,005) и РФМК (р = 0,041). По остальным параметрам различия оказались не достоверны.
В отличие от пациентов 1-й группы, во 2-й группе увеличивалось содержание лептина и РФМК, в то время как другие показатели оставались в пределах нормальных значений. Уровень лептина у больных 2-й группы достигал
60,37 ± 51,33 нг/мл (при норме 0,5—40 нг/мл); а содержание рФмК — 7,23 ± 0,73 мг/100 мл (при норме 3—4 мг/100 мл).
У пациентов с артериальной гипертонией без ожирения выявлена тенденция к формированию нарушений в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Определено увеличение спонтанной агрегации тромбоцитов, хотя показатели индуцированной агрегации тромбоцитов на момент исследования находились в пределах нормальных значений, а выявленные различия в двух группах были статистически не значимыми.
Следующим этапом работы было выявление зависимости изучаемых параметров от индекса массы тела. В процессе статистической обработки данных установлено, что уровни леп-тина и РФМК имеют статистически значимую зависимость от индекса массы тела, проявляющуюся в увеличении данных параметров при увеличении индекса массы тела. Взаимосвязь содержания лептина и индекса массы тела под-
а
О. <
ю <
* * Г *
• * >
г * «. **
ш г * 0 * • # ' "
• • ♦ О * • V
\\ , . * * 'Ч
* * * • • • •
20
11
38 63 86 109
22 51 74 98 120
Сожеожанме лептина. нг/мл
139
Рис. 1. Линейный регрессионный анализ зависимости уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов от индекса массы тела у пациентов с артериальной гипертонией.
Обозначения на рисунке: доверительный эллипс — доверительный интервал для предсказанных значений пунктирные линии — доверительный интервал прямая линия — линия тренда (регрессии).
Рис. 3. Линейный регрессионный анализ зависимости уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов от уровня лептина у пациентов с артериальной гипертонией.
Обозначения на рисунке: доверительный эллипс — доверительный интервал для предсказанных значений пунктирные линии — доверительный интервал прямая линия — линия тренда (регрессии).
160
139
120 | 105
Й 92
(в
с 74
51
30
14
0
20
40
• 1 * * *
• *. •• *
• • • ф 0 >Г ф •>
• ^ * * 3^ * ,-г‘
• « /■ * *
К * . + * • * * ч «
. / * ' ' V*. '•:г.
* *
1 / 1 #
15 18 20 23 25 28 30 33 35 39 42
Индекс массы тела, кг/м2
45
50
Рис. 2. Линейный регрессионный анализ зависимости уровня лептина от индекса массы тела у пациентов с артериальной гипертонией. Обозначения на рисунке: доверительный эллипс — доверительный интервал для предсказанных значений пунктирные линии — доверительный интервал прямая линия — линия тренда (регрессии).
тверждается уравнением регрессии: г2 = 0,3642; г = 0,6035, р = 0,00000001; у = -82,876 + 3,9405*х. Положительная взаимосвязь между содержанием РФМК и индексом массы тела также подтверждается уравнением регрессии: г2 = 0,2876; г = 0,5363, р = 0,0047; у = -5,257 + 0,425*х. Наглядное подтверждение полученных результатов представлено на рисунках 1 и 2.
Следующим этапом исследования было выявление взаимосвязи между уровнем лептина и РФМК. Мотивом для его проведения послужили данные о способности лептина вызывать экспрессию тканевого фактора в моноцитах in vitro у здоровых людей, что доказывает способность лептина воздействовать на систему коагуляционного звена гемостаза [6].
Согласно сравнительному анализу полученных данных, увеличение уровня РФМК наблюдалось именно у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и повышенным уровнем лептина и отсутствовало у больных артериальной гипертонией без ожирения. В ходе статистической обработки выявлена положительная сильная взаимосвязь между содержанием лептина и концентрацией РФМК, что подтверждается уравнением регрессии: г2 = 0,5160; r = 0,7184, p = 0,000005; y = 4,696 + 0,0593*x. Полученные данные наглядно представлены на рисунке 3. В результате изучения причинно-следственных связей в системе переменных «РФМК — лептин» установлено, что уровень РФМК зависит от содержания лептина в сыворотке крови. Данная существенная зависимость доказывает влияние лептина на систему гемостаза, а уровень РФМК может быть рекомендован в качестве раннего маркера для выявления нарушений системы коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза.
Заключение
У больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением выявлены нарушения системы свертывания крови, которые можно характеризовать как гиперкоагуляционный синдром, проявившийся увеличением уровня фибриногена и РФМК в сыворотке крови. Полученные данные позволяют рассматривать фибриноген и РФМК как ранние маркеры формирования тромбоза у пациентов с АГ в сочетании с ожирением и могут использоваться в качестве скрининговых для выявления нарушений системы коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза.
Установлено, что уровни РФМК и лептина имеют статистически значимую связь с индексом массы тела. При этом выявлена сильная связь между содержанием лептина и РФМК, подтверждающая возможность непосредственного влияния лептина на систему коагуляционного гемостаза и систему фибринолиза. Данный факт подтверждается уравнением регрессии, которое наглядно показывает увеличение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов при повышении уровня лептина. Полученные результаты можно объяснить способностью лептина стимулировать экспрессию тканевого фактора моноцитами in vitro у здоровых лиц. Это позволяет предположить, что экспрессия тканевого фактора лептин-стимулированными моноцитами вносит вклад в развитие тромбогенных осложнений у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением.
Результаты исследования позволяют обосновать применение антитромботических средств в комплексном лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением, а уровень РФМК рекомендовать как ранний маркер для выявления нарушений системы коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза.
Литература
1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. (2). 3-7.
Shalnova S.A., Deev A.D., Vihereva O.V. et al. Prevalence of arterial hypertension in Russia: conversance, treatment, control // Prophylactica zabolevaniy I ukreple-nie zdorovya. 2001. (2). 3-7.
2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. (3). 11-14.
Oganov R.G., Maslennikova G.Y. Development of prophylactic cardiology in Russia // Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilactica. 2004. (3). 11-14.
3. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. (3). 4-8.
Oganov R.G., Maslennikova G.Y. Cardiovascular and other chronic non-infectious diseases mortality in employable population of Russia // Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilactica. 2002. (3). 4-8.
4. Сидоров М.Н., Александрова А.А., Бурденкова Е. С. и др. Здравоохранение в России: Статистический сборник. Госкомстат России. М., 2001. 34, 41-45, 52-53, 56-57.
Sidorov M.N., Aleksandrova A.A., Burdenkova E.S. et al. Public health in Russia: Statistical digest. Goskomstat Rossii. M., 2001. 34, 41-45, 52-53, 56-57.
5. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечнососудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. (1). 10-15.
Shalnova S.A., Deev A.D., Oganov R.G. et al. Role of systolic and diastolic blood pressure in cardiovascular mortality prognosis // Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilactica. 2002. (1). 10-15.
6. Lawes C.M., Bennet D.A., Feigin V.L. et al. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews // Stroke. 2004. 35. 776-785.
7. Levi F., Lucchini F, Negri E. et al. Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world // Heart. 2002. 88. 119-124.
8. Rasbid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review // Stroke. 2003. 34. 2741-2748.
9. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. 2006. (4). 45-50.
Shalnova S.A., Balanova U.A., Konstantinov V.V. et al. Arterial hypertension: prevalence, conversance, administration of antihypertensive drugs and efficacy of treatment among population of Russian Federation // Rossiyskiy kardiologicheskiy jurnal. 2006. (4). 45-50.
10. Obesity: preventing and managing the global epidemic: report of a WHO consultation on obesity. WHO/NUT/NCD/981, WHO, Geneva. 1998.
11. Pi-Sunyer F.X. The obesity epidemic: pathophysiology and consequences of obesity // Obes. Res. 10. (Suppl. 2). 97-104.
12. Obesity epidemic puts millions at risk from related diseases [press release]. Geneva: World Health Organization; June 12, 1997. No. 46.
13. Jensen M.D., Moller N., Nair K.S. et al. Regional leptin kinetics in humans // Am. J. Clin. Nutr. 1999. 69. 18-21.
14. Klein S., Coppack S.W., Mohamed-Ali V. et al. Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans // Diabetes 1996. 45. 984-987.
15. Napoleone E., Di Santo A., Amore C. et al. Leptin induces tissue factor expression in human monocytes // J. Thromb. Haemost. 2007. 5. (Suppl. 2). 1462-1468.
LEPTIN INFLuENcE oN HEMoSTASIS IN PATIENTS SuFFERING FRoM ARTERIAL HYPERTENSioN
Svetlana Sergeevna BunovA
Omsk State Medical Academy
12, Lenina str., Omsk, 644099
137 participants of the study suffered from arterial hypertension grade I—II, with low, moderate and high overall cardiovascular risk. Average age of patients was 47,73 ± 7,4 years old and average disease duration was 11,13 ± 9,49 years. All patients were evaluated for body mass index (index of Kettle), level of leptin, indices of vascular, platelet and plasma factors of hemostasis and fibrinolytic system. The performed study showed that hypertensive patients with obesity had disorders in coagulation system which could be characterized as hypercoagulation syndrome manifesting in rise of fibrinogen and fibrin monomer soluble complexes. A strong relationship between leptin level and fibrin monomer soluble complexes was discovered. Results of the study confirm influence of leptin on plasma factors of hemostasis and fibrinolytic system, thus when leptin concentration rises we observe statistically significant rise of fibrin monomer soluble complexes level.
Key words: arterial hypertension, leptin, obesity, hemostasis Bunova S.S. — PhD, assistant professor
