CC BY
283
Е.Л. Сундукова, Н.Н. Миняйлова, Ю.И. Ровда
Кемеровская государственная медицинская академия, Кафедра госпитальной педиатрии, г. Кемерово
ВЛИЯНИЕ ЛЕПТИНА НА КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ОРГАНИЗМА, РАЗВИТИЕ ОЖИРЕНИЯ И СИНДРОМА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
По данным Kotani K., Nishida M. et al. (2001), до 60 % случаев ожирения взрослых, дебютировавшего в детском и подростковом возрасте, в последующем значительно повышает риск смерти от сердечно-сосудистой патологии в молодом возрасте даже при нормализации массы тела [29]. Поэтому последнее время ведется активное изучение и выявление факторов риска развития заболеваний, ассоциированных с избыточной массой тела и ожирением в детском и подростковом возрасте, с целью своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий, направленных на улучшение качества жизни, увеличение продолжительности трудоспособного периода и снижение общей смертности.
Ведущее место в развитии и прогрессировании ожирения занимает сама жировая ткань, которая в настоящее время рассматривается как эндокринный орган, способный к саморегуляции путем выработки простациклина, преобразующего преадипоциты в ади-поциты [5]. С целью сохранения в организме оптимального количества жира, жировая ткань синтезирует целый ряд биологически активных веществ и гормонов: адипсин, лептин, фактор некроза опухо-ли-а (ФНО-a/TNF-a), трансформирующий инсулиноподобный ростовой фактор (ИФР-1), интерлейкин-6 и ангиотензин. Данные пептиды оказывают разнонаправленное влияние на организм и при нарушении взаимодействия способствуют развитию, прежде всего, ассоциированных с ожирением социально-значимых заболеваний — гипертоническая болезнь (ГБ), атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, инсульт, сахарный диабет (СД) 2 типа.
Одним из последних изученных веществ, синтезируемых адипоцитами, является многофункциональный гормон лептин, участвующий в регуляции потребления пищи, процессах энергообмена, ряде нейроэндокринных функций и обладающий периферическими эффектами [5]. По мнению Unger R. и Or-
ci L. (2001), нарушение секреции и действия леп-тина при ожирении может быть ведущим фактором в развитии инсулинорезистентности (ИР), нарушении метаболизма липидов и глюкозы [47]. При этом гиперлептинемия, являясь биомаркером ожирения, возможно, совместно с ИР относится к факторам, способствующим формированию метаболического синдрома (МС) и сопровождающих его нозологических форм (ГБ, ИБС, синдром поликистоза яичников — СпЯ, СД 2 типа).
Лептин — гормон, вырабатываемый клетками жировой ткани (адипоцитами). История его открытия берет свое начало с середины прошлого века, когда в 1953 году Kennedy предложил свою «теорию ли-постата», согласно которой в организме постоянно циркулирует пока еще неизвестное вещество, поставляющее в головной мозг (гипоталамус) информацию о количестве накопленного жира. Гипоталамус, в свою очередь, подает сигналы в мозг, тем самым регулируя аппетит, вызывая снижение или повышение потребления пищи [27].
Следующим этапом в этом направлении были исследования Hervey (1959), проведенные на крысах. Полученные данные свидетельствовали, что по мере увеличения массы жировой ткани в теле животного, в результате нарушения функции гипоталамуса, в крови происходит нарастание некоего фактора, который после попадания в тело другого животного вызывает ощущение сытости, приводит к снижению потребления пищи и резкому похуданию [23]. Только спустя 35 лет, в 1994 году, ученым Рокфеллеровского Университета Нью-Йорка удалось идентифицировать структуру данного «вещества», кодируемого геном ob, которое получило название «лептин» (от греч. Leptos — стройный, изящный).
В августе 1995 г. на 23 конгрессе ФЕБО в Базеле Friedman J.M. впервые сформулировал постулат: белок, кодируемый геном ОВ, секретируется адипоцитами в кровь в изменяющихся количествах в зависимости от потребностей организма и действу-
■ ВЛИЯНИЕ ЛЕПТИНА НА КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ОРГАНИЗМА, РАЗВИТИЕ ОЖИРЕНИЯ И СИНДРОМА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ___________
ет как гормон, контролирующий массу жировой ткани [19]. К настоящему времени открыто более 20 генов — кандидатов в гены ожирения: ob-ген, гены, кодирующие образование Р3- и Р2-адренорецепторов (первые влияют на жировой обмен в бурой жировой и мышечной ткани), ген липопротеидлипазы, fat-ген (ген карбоксипептидазы Е), гены tub, agouti, beacon-ген, ген рецептора типа 4 меланоцитстимулирующе-го гормона и др. [5]. Одним из наиболее изученных является ген ожирения ob, кодирующий синтез леп-тина, который экспрессируется преимущественно в белой жировой ткани, являющейся основным метаболически неактивным веществом, расположенным под кожей при периферическом ожирении [30]. Образование лептина увеличивается под влиянием инсулина, глюкокортикоидов, TNF-а, эстрогенов, а снижается посредством Р3-адренергической активности, андрогенов, свободных жирных кислот, гормона роста, грелина [2].
Полученные результаты очень обнадеживали уче-ных-медиков, так как открытие лептина привело к возникновению новой гипотезы патогенеза ожирения, согласно которой у людей, страдающих этим заболеванием, существует либо абсолютный дефицит леп-тина, либо нарушения его продукции, либо структурные аномалии непосредственно гормона или его рецепторов [42]. Однако, на практике данные предположения не нашли широкого подтверждения, поскольку у подавляющего большинства больных ожирением отмечался высокий уровень лептина, не оказывающий своего биологического действия по уменьшению накопления жировой ткани в организме и регуляции аппетита [5, 6, 12]. В ходе дальнейших наблюдений оказалось, что генетически обусловленный дефицит лептина встречается довольно редко и сопровождается патологической прибавкой массы тела, прогрессирующей с раннего возраста. Данная форма ожирения поддается терапии с применением экзогенного введения лептина [6, 52]. Основная же часть пациентов, страдающих избытком массы тела, напротив, имеет гиперлептинемию.
Лептин выделяется в кровь, в основном, адипоци-тами белой жировой ткани прямо пропорционально общей массе тела, индексу массы тела (ИМТ), процентному содержанию жира в организме и состоянию питания [12, 16, 51, 53, 54]. Но, согласно мнению ряда авторов, данную закономерность имеют только больные, страдающие ожирением [13, 14, 54]. Помимо жировой ткани, лептин в небольшом количестве вырабатывается в желудке, плаценте и, возможно, в молочной железе [9, 30, 34, 41].
Молекула лептина состоит из 167 аминокислот, общей массой 16кД [28]. При этом 22-56 фрагменты полипептидной цепочки активно ингибируют потребление пищи; фрагменты 116-167 лишь незначительно ингибируют потребление пищи, а пептиды 57-92 не оказывают влияния на аппетит. По пространственной структуре лептин относится к группе а-спираль-ных белков, в которую входят также гормон роста, пролактин и другие гормоны и цитокины [6, 28]. Леп-тин может циркулировать в крови как в свободном,
так и в связанном с белком-носителем (макроглобулин а2-М) виде [30]. Взаимодействуя со своими рецепторами, расположенными в органах и тканях, леп-тин, помимо участия в жировом обмене, оказывает воздействие на различные метаболические процессы, протекающие в организме. Однако полный диапазон его влияний, связанных с активацией лепти-новых рецепторов, изучен пока недостаточно.
Рецепторы лептина были идентифицированы в 1995-1996 гг. Являясь членами супер-семейства рецепторов цитокинов первого класса, они экспрессируются как в центральной нервной системе, так и на периферии. В органах лептин связывается со специфическими рецепторами (ob-R), которых идентифицировано не менее 6 изоформ (ob-Ra, ob-Rb, ob-Rc, ob-Rd, ob-Re, ob-Rf). Полнофункциональной является единственная удлиненная форма ob-Rb, посредством которой и действует лептин [2]. У человека и животных рецепторы ob-Rb были обнаружены в головном мозге, гипоталамусе, сердце, легких, почках, печени, поджелудочной железе, селезенке, тимусе, простате, яичниках, тонкой и толстой кишке, гемо-поэтических клетках, надпочечниках, скелетной мускулатуре и жировой ткани [7, 1, 33]. Функции остальных коротких изоформ до сих пор точно не определены. Основные физиологические действия лептина [15, 25, 41, 47, 54]:
- повышение печеночного гликогенолиза и захвата глюкозы скелетными мышцами;
- снижение секреции инсулина поджелудочной железой;
- повышение скорости липолиза и уменьшение содержания триглицеридов в белой жировой ткани;
- уменьшение приема пищи;
- в периоды переедания предотвращение развития липотоксикоза — эктопического отложения липидов в тканях, в норме не депонирующих жир;
- повышение расхода энергии, усиление термогенеза;
- снижение содержания триглицеридов в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе без повышения НЭЖК в плазме;
- стимуляция ангиогенеза, гематопоэза;
- влияние на репродуктивную систему;
- стимуляция ЦНС путем активации симпатической нервной системы.
С практической точки зрения, заслуживает внимания влияние лептина на центр голода и насыщения путем воздействия на структуры, содержащие нейропептид Y (в ядрах гипоталамуса), который участвует в формировании чувства голода, стимулируя секрецию инсулина [50, 53]. Согласно Mantzoros C.S.
(1999), Schwartz M.W. (1997), в норме, являясь антагонистом нейропептида Y, путем взаимодействия с длинным рецептором H4ob-R, лептин снижает аппетит, увеличивает расход энергии, повышает тонус симпатической нервной системы, изменяет метаболизм жиров и глюкозы в периферических органах и тканях [53]. Следовательно, лептин не только снижает синтез нейропептида Y, но и тормозит его фи-
зиологические эффекты, к которым относятся: увеличение содержания в крови инсулина и кортизола, повышение функции симпатической нервной системы, стимулирование аппетита. Кроме того, на уровне гипоталамуса лептин влияет на продукцию других нейропептидов, участвующих в регуляции аппетита (ме-ланоцитстимулирующего гормона и его антагонистов, проопиомеланокортина, кокаин/амфетамин-регули-руемого пептида и др. [6, 18].
Основные моноамины и пептиды, воздействующие на регуляцию аппетита, представлены ниже [5]. Орексигенные эффекты:
- Норадреналин (а2-рецепторы)
- Нейропептид Y
- р-эндорфин
- Соматолиберин
- Галанин
- Грелин
- Соматостатин Анорексигенные эффекты:
- Норадреналин (ai-, Р2-рецепторы)
- Серотонин
- Холецистокинин
- Меланоцитстимулирующий гормон
- Кортиколиберин
- Лептин
- Энтеростатин
- Глюкагон
- Тиролиберин
- Вазопрессин
- Бомбезин
Но, несмотря на влияние лептина на гипоталами-ческие функции, при переедании он не может предотвратить развитие ожирения, как у экспериментальных животных, так и у человека с исходно нормальным весом [47]. Это, вероятно, связано с развитием так называемой лептинорезистентности (по аналогии с ИР), механизмы развития которой продолжают изучаться до настоящего времени [2, 17, 28, 47].
Большинство авторов считают лептинорезистен-тность главной причиной развития ожирения. Caro J. F., Nyce M. R. et al., в качестве одной из причин развития лептинорезистентности, рассматривают нарушение переноса гормона транспортными белками или растворимыми рецепторами лептина через гематоэнцефалический барьер, в результате чего нарушается взаимодействие лептина с рецепторами голода и насыщения [5, 11]. Considine Р. и Caro J. (1996, 1998) причиной лептинорезистентности рассматривают дефект гена рецепторов лептина [6, 17]. В результате проводимых ими исследований у больных ожирением была обнаружена настолько выраженная резистентность к лептину, что его уровень в сыворотке крови был в 4 раза выше, чем у лиц без ожирения [7].
Одним из последних объяснений патогенеза лептинорезистентности являются предположения Mark A. (2002), согласно которым при избыточной массе тела и ожирении развивается так называемая «селективная лептинорезистентность», основанная на сохранении симпатовозбуждающего действия лептина,
несмотря на резистентность к потреблению пищи (перенасыщению) и на способность гормона снижать массу тела. Так как селективная лептинорезистентность имеет место у тучных людей, то лептин может способствовать избыточной симпатической активности и развитию артериальной гипертензии, несмотря на резистентность к его метаболическому действию [2, 38].
До настоящего времени остается невыясненной зависимость между уровнем лептина и типом жироотложения, как у взрослых, так и у детей [12]. Спорным остается вопрос о зависимости лептинемии от индекса отношения окружности талии к окружности бедер (индекс ОТ/ОБ). По мнению ряда авторов, несмотря на то, что висцеро-абдоминальный жир является наиболее метаболически активным, он все же в меньшей степени влияет на секрецию лептина. Напротив, в результате исследований, проводимых Бородиной О.В., Одуд Е.А. и соавт. (2003), было установлено, что висцеро-абдоминальная форма ожирения у детей и подростков характеризуется более высоким уровнем лептинемии, чем глютео-фемораль-ная [4]. Исходя из этого, можно предположить, что гиперлептинемия в детском возрасте, наряду с верхним типом жироотложения, является одним из факторов риска развития и/или прогрессирования метаболического синдрома.
Заслуживает внимания тот факт, что у новорожденных уровень лептина в крови пуповины коррелирует с массой тела. А именно, при низкой массе, особенно у недоношенных, он снижен [7]. Предполагается, что у плода имеется самостоятельная секреция лептина, а не только пассивный переход гормона от матери через плаценту, при этом уровень лептинемии у матери и плода различен.
Кроме того, согласно последним результатам исследований, новорожденные с массой тела менее 2500 г входят в группу риска по развитию синдрома ИР и СД 2 типа. Считается, что при малом весе при рождении не успевает закладываться достаточное для данного организма количество р-клеток. В результате, в последующем они испытывают функциональное «перенапряжение», особенно при избыточной массе тела, быстро истощаются, что приводит к относительному дефициту инсулина и развитию гипергликемии (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе, СД 2 типа). Один из механизмов развития ИР у детей с массой при рождении < 2500 г связан с дисфункцией эндотелия (самой большой эндокринной железой человека) и снижением им синтеза фактора релаксации (или оксида азота N0), который считается базовым фактором антиатерогенеза. В результате транспорт инсулина нарушается и развивается состояние ИР. Возможно, низкий уровень лептина при рождении у маловесных детей также впоследствии вносит свой вклад в формирование ИР и лептинорезистентности и способствует развитию МС в старшем возрасте.
На данный момент, по результатам проводимых многочисленных исследований (В1иш, 1997; Garci-а-Мауог И^., 1997; е! а1.), установлено, что содер-
■ ВЛИЯНИЕ ЛЕПТИНА НА КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ОРГАНИЗМА, РАЗВИТИЕ ОЖИРЕНИЯ И СИНДРОМА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ___________
жание лептина в крови у лиц женского пола достоверно выше, чем у мужчин, независимо от возраста, степени ожирения и типа жироотложения [7, 24, 36, 45]. В целом, концентрация лептина у женщин приблизительно на 40 % выше, чем у мужчин.
Опубликованные нормативные показатели леп-тинемии, согласно различным методикам его определения, составляют у женщин 1,1-27,6 нг/мл, у мужчин — 0,5-13,8 нг/мл (США) или 7,36 ± 3,73 нг/мл у женщин и 3,84 ± 1,79 нг/мл у мужчин (по методике DRG Leptin (Sandwich) ELISA EIA-2395, Германия). Эти половые различия, вероятно, связаны со стимулирующим эффектом эстрогенов и прогестерона и подавляющим действием андрогенов [24]. Предполагается, что у мужчин, страдающих ожирением, относительная гиперэстрогенемия также оказывает стимулирующее влияние на продукцию леп-тина. Поэтому у лиц, страдающих избытком массы тела и ожирением, независимо от пола, определяются близкие уровни лептина. По данным Бородиной О.В., Одуд Е.А. и соавт. (2003), у детей с ожирением, независимо от пола, на 2-4-й стадии полового развития отмечались близкие уровни лептинемии. У мальчиков продукция лептина на всех стадиях пубертата сохранялась приблизительно на одном уровне, и не снижалась по мере полового созревания [4].
До настоящего времени остается открытым вопрос, является ли лептин пусковым фактором полового созревания, поскольку известно, что для манифестации пубертата ребенку необходимо достичь определенной массы жировой ткани [1, 36, 47]. По данным Vogel
(1996), Garcia-Mayor (1997), Manzoros (1997), Blum
(1997), Mann (2003), максимальный уровень лепти-немии опережает во времени повышение концентрации других гормонов, участвующих в половом созревании: ЛГ, ФСГ, эстрадиола, андрогенов [10, 20, 36, 49]. Apter D. (1998), напротив, считает, что лептин непосредственно не влияет на начало пубертата [8].
Согласно результатам отечественных исследований (2003), у мальчиков и девочек с нормальной массой тела уровни лептина различаются на всех стадиях пубертата, а при ожирении половые различия уровней лептина проявляются только на 5-й стадии полового развития (по Tanner), что связано, вероятно, с нарушением баланса половых гормонов [4]. Возможно, лептин передает в головной мозг сообщение о накоплении в организме того минимума жировой ткани, который необходим для начала полового созревания, обеспечения регулярных менструальных циклов и способности к репродукции [36, 48].
Исследованиями документировано колебание уровня лептина в зависимости от фазы менструального цикла. В норме в лютеиновую фазу уровень лепти-немии в 1,5 раза выше, чем в фолликулиновую, и в течение цикла он коррелирует с уровнем прогестерона [5]. Остаются противоречивыми данные о влиянии лептинемии на формирование СПЯ у женщин. Согласно Brzechffa P.R. et al. (1996), Caro J.E. (1997), Micic D. (1998), у пациенток с СПЯ и повышенной массой тела отмечается высокий уровень лептина, инсулина и тестостерона [40]. Напротив, Laughlin G.A.
et al. (1997), Mantzoros C.S. (1997), Геворкян Н.А.
(2000) утверждают, что содержание лептина у больных, страдающих поликистозом, и здоровых женщин с нормальной менструальной функцией достоверно не различается и зависит от массы тела [11, 32, 37].
Дискутабельным является вопрос о влиянии этнического происхождения на лептинемию. Так, по данным Nagy T.R., Gower B.A., Trowbridge C.A. et al. (1997), уровень лептина у негроидной и европеоидной расы достоверных различий не имеет. Напротив, Nicklas B.J. et al. (1999) считают, что расовые различия существуют как в концентрации лептина крови, так и в регуляции лептином расхода энергии в покое, что играет определенную роль в большей распространенности ожирения в США среди афроамериканской популяции, по сравнению с европеоидной [7].
На секрецию лептина влияют и вредные привычки, особенно курение. Так, курение женщин во время беременности сопровождается снижением лепти-на у новорожденных, особенно среди недоношенных. У курящих мужчин уровень лептина выше, чем у некурящих. Известно, что у людей, бросающих курить, масса тела увеличивается, что, возможно, связано с изменением секреции лептина и требует дальнейшего изучения. Употребление алкоголя также меняет выработку лептина, но, вероятно, опосредованно через подавление секреции нейропептида Y.
В настоящее время ведется активное изучение влияния лептина на углеводный обмен у взрослых, но имеющиеся данные о взаимосвязи уровней леп-тина и инсулина остаются противоречивыми [7, 14, 22, 26, 35, 39, 40]. Большинство авторов считают, что инсулин является важнейшим регулятором секреции лептина: при повышении концентрации инсулина выше физиологической отмечается повышение уровня лептина [4, 14, 39]. Напротив, по данным Haffner S. (1997), колебания уровней лептина и инсулина в течение суток отрицательно коррелируют между собой [12, 13]. Согласно последним российским исследованиям, проводившимся Бородиной О.В. и соавт. (2003), повышение базального уровня леп-тина у детей и подростков с ожирением прямо коррелируют с гиперинсулинемией и снижением чувствительности тканей к инсулину [4].
В детском возрасте научные работы по данному вопросу немногочисленны. И особого внимания, на наш взгляд, заслуживают исследования, касающиеся взаимодействия лептина с доступными в клинической практике параметрами, отражающими состояние углеводного обмена (тощаковая и постпрандиальная гликемия, С-пептид, гликированный гемоглобин), возможное обнаружение зависимости среди которых, позволит предложить у детей и подростков дополнительные критерии риска раннего формирования синдрома ИР и/или реализации его нозологических форм (ранняя гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз, СД 2 типа). Ben X., Qin Y., Zhang W. et al. (2001) считают, что гиперлептинемия, совместно с гиперин-сулинемией, является дополнительным фактором риска развития метаболического синдрома и опосредо-
ванных с ним заболеваний [9]. Поэтому, с практической точки зрения, наличие высоких уровней леп-тина у детей и подростков с избытком массы тела и ожирением может являться одним из предикторов поражения сердечно-сосудистой системы, что требует дальнейшего изучения.
В доступной литературе отсутствуют данные о взаимодействии лептина и гиперурикемии, которая в настоящее время является компонентом МС и доказанным независимым предиктором развития артериальной гипертензии, в том числе в детском и подростковом возрасте. На наш взгляд, данное направление заслуживает дальнейшего изучения, поскольку на сегодня доказано (в том числе и нашими исследованиями), что концентрация мочевой кислоты в крови достоверно коррелирует со степенью выраженности ИР, индексом ОТ/ОБ, уровнем АД, триглицеридемией.
В ходе многочисленных независимых исследований, проводимых Dе-Courten M. et al. (1996), Ro-uru J. et al. (1997), Couillard C. et al. (1998), было доказано, что лептин также принимает участие в регуляции липидного обмена: уровень лептина у взрослых положительно коррелирует с содержанием в крови триглицеридов, а с уровнем ЛПВП определяется отрицательная корреляция [14]. При нарушении действия лептина (лептинорезистентности) увеличивается образование триглицеридов и активируется неокислительный путь метаболизма свободных жирных кислот (перекисное окисление и образование кера-мидов), приводящий к развитию липотоксических нарушений, конечным результатом которых является формирование метаболического синдрома у взрослых: кардиомиопатия, ИР, СД 2 типа и т. д. [5]. Влияние гиперлептинемии на липидный обмен позволяет отнести ее также к дополнительным факторам формирования и, возможно, прогрессирования метаболического синдрома.
Наряду с непосредственным участием в жировом обмене, лептин, по мнению Havel P.J. (2000), Hall J.E. (2002), является независимым предиктором развития артериальной гипертензии, являющейся ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [21, 22].
Продолжает изучаться непосредственное влияние лептина на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы и участие его в механизмах тром-бообразования у лиц с избыточной массой тела и ожирением. В ходе проводимых исследований Sowers J.R. (1998), Ren J. (2004) у данной категории людей была обнаружена прямая корреляция между гиперлептинемией и гипертрофией левого желудочка. В результате было высказано предположение о том, что высокий уровень лептина может способствовать развитию застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у людей, страдающих ожирением [2, 44]. Кроме того, Narkiewicz K., Somers V.K. et al. (1999) была документирована высоко положительная корреляция между гиперлептине-мией и тахикардией у людей, страдающих ожирением [2]. Но эти направления практической медицины требуют дальнейшего изучения.
Кроме того, на современном этапе изучается повреждающее действие лептина на эндотелий кровеносных сосудов, заключающееся в снижении релаксации артерий, усилении кальцификации сосудов и в потенцировании протромботической агрегации тромбоцитов путем взаимодействия между лептином и его рецепторами, расположенными на тромбоцитах [2, 31, 43, 46]. Все это позволяет отнести гиперлеп-тинемию к одному из факторов, способствующих развитию атеросклеротических повреждений сосудов, и ассоциированных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС, инфаркта миокарда и т.д.). Американскими учеными (Рочестер, Миннесота, 2007) была доказана взаимосвязь между уровнем гиперлеп-тинемии и частотой сердечно-сосудистых заболеваний (инсультов и инфаркта миокарда) у взрослого населения. Причем эта связь была установлена вне зависимости от других факторов риска (гиперхолес-теринемия, артериальная гипертензия, курение и т.д.). Поэтому в последнее время было предложено определять уровень лептина в комплексе исследований, связанных с выявлением факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также при рецидивирующих тромбозах, не только у лиц с избыточной массой тела и ожирением, но и у пациентов с нормальным весом.
Таким образом, имеющиеся научные результаты свидетельствуют о разнонаправленном влиянии гипер-лептинемии на патофизиологические процессы организма, способствующие развитию основных клиникометаболических производных инсулинорезистентности. На наш взгляд, перспективным является изучение особенностей секреции лептина у детей и подростков с разными нозологическими формами ожирения, в том числе в сочетании с артериальной гипертензией и гиперурикемией, с целью оценки его как независимого или сочетанного фактора раннего поражения сердечно-сосудистой системы в детском возрасте.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Лептин и его роль в организме /Щеплягина Л.А., Коваленко Т.В., Зернова Л.Ю., Могилевская Н.А. //Российский педиатрический журнал. - 2005. - № 4. - С. 33-36.
2. Лептин - новый гормон жировой ткани: значение в развитии ожирения, патологии сердечно-сосудистой системы и почек /Кучер А.Г., Смирнов А.В., Каюков И.Г. и др. //Нефрология. - 2005. - Т. 9, № 1. -С. 9-19.
3. Мельниченко, ГА. Ожирение в практике эндокринолога /Мельниченко Г.А. //Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9(2). -С. 61-74.
4. Особенности секреции лептина у детей и подростков /Бородина О.В., Одуд Е.А., Тимофеев А.В., Касаткина Э.П. //Проблемы эндокринологии. - Т. 49, № 5. - С. 20-23.
5. Ожирение: руководство для врачей /под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г. А.. - М.: МИА, 2006. - С. 452.
6. Панков, Ю.А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы /Панков Ю.А. //Актуальные проблемы нейроэндокринологии: III Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2003.
7. Терещенко, И.В. Лептин и его роль в организме /Терещенко И.В. //Проблемы эндокринологии. - 2001. - Т. 47, № 4. - С. 40-47.
■ ВЛИЯНИЕ ЛЕПТИНА НА КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ОРГАНИЗМА, РАЗВИТИЕ ОЖИРЕНИЯ И СИНДРОМА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ___________
8. Apter D. //Ibid. - 2003. - V. 7. - P. 175-176.
9. Ben X., Qin Y., Zhang W. et al. //Clin. Med. J. (Engl.). - 2001. - V. 114, N 6. - P. 636-639.
10. Blum W.F., Englaro P., Hanitsch S. et al. //J. Clin. Endocrinol. - 1997. -V. 82, N 9. - P. 2904-2910.
11. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R. et al. //Lancet. - 1996. - V. 348. -P. 159-161.
12. Serum immunoreactive - leptin concentrations in normal-weight and obese humans /Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. //N. Engl. J. Med. - 1996. - V. 334. - P. 292-295.
13. Dagogo-Gack S., Fanneli C., Paramore D. et al. //Diabetes. - 1996. -V. 45, N 5. - P. 695-698.
14. De Courten M., Zimmet P., Hodge A. et al. //Diabet. Med. - 1997. -V. 14, N 3. - P. 200-208.
15. Interactions between leptin and the human sympathetic nervous system /Eikels N., Schlaich M., Aggarwal A. et al. //Hypertension. - 2003. -V. 41. - P. 1072-1079.
16. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissue of obese humans /Fain J.N., Madan A.K., Hiler M.L. et al. //Endocrinology. - 2004. - V. 145. - P. 2273-2282.
17. Flier, J.S. Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic /Flier J.S. //Cell. - 2004. V. 116. - P. 337-350.
18. Flier, J.S. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways /Flier J.S., Maratos-Flier E. //Cell. - 1998. - V. 92. - P. 437-440.
19. Friedman J.M. //Abstracts of 23 Meeting of the FEBS. - Basel, 1995. -P. 12.
20. Serum leptin levels in normal children: relationship to age, gender, body mass index, pituitary-gonadal hormones, and pubertal stage /Garcia-Mayor R.V., Andrade M.A., Rios M. et al. //J. Clin. Endocrinol. - 1997. -Vol. 82, N 9. - P. 2849-2855.
21. Mechanisms of obesity-associated cardiovascular and renal disease /Hall J.E., Crook E.D., Jones D.W. et al. //Am. J. Med. Sciences. - 2002. -V. 324. - P. 127-137.
22. Havel, P.J. Role of adipose tissue in body-weight regulation: mechanisms regulating leptin production and energy balance /Havel P.J. //Proc. Nutr. Soc. - 2000. - V. 59. - P. 359-371.
23. Hervey, G. The effects of lesions in the hypothalamus in parabiotic rats /Hervey G. //J. Physiol. - 1959. - V. 145. - P. 338-352.
24. Effect of puberty on the relationship between circulating leptin and body composition /Horlick M., Rosenbaum M., Nicolson M. et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - V. 85. - P. 2509-2518.
25. Jequier, E. Leptin signaling /Jequier E. //Cellular Signaling. - 2002. -V. 14. - P. 655-663.
26. Kalabay L., Cseh K., Pajor et al. //Eur. J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 147, N 2. - P. 243-248.
27. Kennedy, G. The role of fat in the hypothalamic control of intake in the rat /Kennedy G. //Proc. R. Soc. London. - 1953. - V. 140. - P. 578-592.
28. Kershaw, E.S. Adipose tissue as an endocrine organ /Kershaw E.S., Flier J.S. //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 89(6). - P. 2548-2556.
29. Clinical aspects of obesity in childhood and adolescence /Kiess W., Gal-ler A., Reich A. et al. //Obesity Rev. - 2001. - V. 2, N 1. - P. 29-36.
30. Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans /Klein S., Coppack S.W., Mohamed-Ali V., Land M. //Diabetes. - 1996. -V. 45. - P. 984-987.
31. Leptin-dependent aggregation and arterial thrombosis suggests a mechanism for atherothrombotic disease in obesity /Konstantinides S., Schafer K. et al. //J. Clin. Invest. - 2001. - V. 8. - P. 1533-1540.
32. Laughlin, G.A. Serum leptin levels in women polycystic ovary syndrome: the role of insulin resistance/hyperinsulinemia /Laughlin G.A., Morales A.J., Yen S.S.C. //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, N6. - P. 1692-1696.
33. Le Cava, A. Unravelling the multiple roles of leptin in inflammation and autoimmunity /Le Cava A., Alviggi C., Matarese G. //J. Mol. Med. -2004. - V. 82(1). - P. 4-11.
34. Lonnerdal B., Havel P.J. //Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - V. 72, N 2. -P. 484-489.
35. Manderson J.G., Patterson C.C., Hadden D.R. et al. //Am. J. Obset. Gynecol. - 2003. - Vol. 188, N 5. - P. 1326-1332.
36 Mann D.R., Johnson A.O., Gimpel T. et al. //J. Clin. Endocrinol. Me-tab. - 2003. - V. 82, N 7. - P. 3339-3345.
37. Mantzoros, C.S. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome /Mantzoros C.S., Dunaif A., Flier J.S. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997. - V. 82, N 6. - P. 1687-1691.
38. Selective leptin resistance: a new concept in leptin physiology with cardiovascular implications /Mark A.L., Correria M.L., Rahmouni K., Haynes W.G. //J. Hyper. - 2002. - V. 20. - P. 1245-1250.
39. Melczer Z., Banhidy F., Csomor S. et al. //Acta Obset. Gynecol. Scand. -2003. - V. 82, N 5. - P. 432-438.
40. Micic D. et al. //Nutr. Res. - 1998. - V. 0018, Pt 9. - P. 1493-1498.
41. Mostyn A., Keisler D.H., Webb R. et al. //Proc. Nutr. Soc. - 2001. - V. 60, N 2. - P. 187-194.
42. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans /Montage C.T., Farooqi I.S., Whitehead J.P. et al. //Na-ture. - 1997. - V. 387. - P. 903-908.
43. Leptin enhances the calcification of vascular cells: artery wall as a target of leptin /Parhami F., Tintut Y., Ballard A. et al. //Circ. Res. - 2001. -V. 88. - P. 954-960.
44. Ren, J. Leptin and hyperleptinemia from friend to foe for cardiovascular function /Ren J. //J. Endocrinol. - 2004. - V. 181(1). - P. 1-10.
45. Sexual dimorphism in circulating leptin concentrations is not accounted for by dimorphism in adipose tissue distribution /Rosenbaum M., Pietrobelli A., Vasselli J. et al. //Int. J. Obes. - 2001. - V. 25. -P. 1365-1371.
46. Influence of leptin on arterial distensibility: a novel link between obesity and cardiovascular disase? /Singhal A., Faroogi I.S., Cole T.J. et al. //Circulation. - 2002. - V. 106. - P. 1919-1924.
47. Unger, R.H. Disease of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders /Unger R.H., Orci L. //FASEB J. - 2001. - V. 15. -P. 312-321.
48. Vogel, G. Leptin: a trigger for puberty? /Vogel G. //Science. - 1996. -V. 274. - P. 1466-1467.
49. Vogel G. //Science. - 1996. - V. 274, N 5292. - P. 1466-1467.
50. Wang Q., Bing C., Al-Barazanji K. et al. //Diabetes. - 1997. - Vol. 46, N 3. - P. 335-341.
51. Wajchenberg, B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome /Wajchenberg B.L. //Endocr. Rev. -2000. - V. 21. - P. 697-738.
52. The adipose tissue - a novel endocrine organ of interest to the nephrologists /Wiecek A., Kokot F., Chudek J., Adamczak M. //Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - V. 17(2). - P. 191-195.
53. Leptin stimulates proliferation and TGF-I expression in renal glomerular endothelial cells: potential role in glomerulosclerosis kidney /Wolf G., Hamann A., Han D.C. et al. //Int. - 1999. - V. 56(3). - P. 960-972.
54. Zeibel R.L. The role of leptin in the control of body weight /Zeibel R.L. //Nutrition Reviews. - 2002. - V. 60(10). - P. 15-19.
