CC BY
53
влияние кровотока на насыщение ткани мозга кислородом при гипербарической оксигенации
УДК 615.322
© Ю. И. Лучаков1, А. Н. Москвин2, П. Д. Шабанов3
1ФГБУН «Институт физиологии им. И. П. Павлова» РАН, Санкт-Петербург;
2ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова» РАН, Санкт-Петербург; 3ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург
Ключевые слова:
гипербарическая оксигенация; мозговой кровоток; напряжение кислорода мозга; математическая модель.
Резюме
Целью настоящей работы было выяснение изменения напряжения кислорода (Ро2) в мозге в зависимости от кровотока при разных режимах гипербарической оксигенации на основе математической модели. Математическая модель строилась на основе цилиндра Крога—Эрланга. Данные моделирования выявили, что зависимость Ро2 от кровотока имеет не линейный характер. Кроме того, величина напряжения кислорода даже в небольшом объеме мозга при больших уровнях гипербарической оксигенации может изменяться почти на 500 мм рт. ст.
Развитие космических и подводных исследований, разработка и внедрение методов гипербарической оксигенации (ГБО) в клинической медицине привели к интенсивному исследованию проблемы действия высоких парциальных давлений кислорода на организм человека и животных. В настоящее время одной из наиболее актуальных задач является изменение напряжения кислорода (Ро2) в ткани мозга при дыхании кислородом под давлением, так как в этих условиях возникает опасность отравления кислородом, приводящего к развитию судорог. В основе патогенеза нейротоксического действия кислорода лежит поступление в нервные клетки мозга избыточных доз кислорода. Как известно, с увеличением давления кислорода во вдыхаемом газе растет и насыщение кислородом системной артериальной крови, а значит, и тканей организма. При этом перенос кислорода кровью в организме кардинально отличается от переноса кислорода кровью при нормальных условиях (при дыхании воздухом). Если в нормальных условиях кислород переносится в организме в основном за счет физико-химической связи с молекулами гемоглобина, то при избыточном давлении кислорода количество кислорода, растворенного в плазме крови, становится соизмеримым с количеством кислорода, связанным с молекулами гемоглобина, и кислород в ткани может поступать в основном из плазмы крови. Однако даже при небольших уровнях ГБО и при снижении скорости кровотока возможно понижение Ро2 в крови до величины 120 мм рт. ст., что приводит уже к отдаче кислорода молекулами ок-сигемоглобина в крови капилляров.
Экспериментальное исследование влияния изменения скорости кровотока на снабжение нервных клеток кислородом в условиях ГБО представляет собой достаточно сложную задачу (особенно количественная оценка), поэтому для ее решение мы использовали как экспериментальные, так и модельные методы.
методика исследовании
У бодрствующих крыс-самцов Вистар проведены измерения уровня рО2 и скорости кровотока при изменении уровня напряжения кислорода в камере. С помощью микроэлектродов, вживленных бодрствующим животным в левый и правый стриатум, измеряли в мозге уровни рО2 и кровоток с помощью метода водородного клиренса с эндогенной генерацией водорода [2, 4]. Для записи биопотенциалов использовали усилитель ЭЭГ и прибор для измерения кровотока и рО2 (физиоблок-03, ИЭФБ РАН, Россия). Накопление и обработку информации осуществляли на компьютере с применением аналого-цифрового преобразователя и программы WINDAQ (D-1200 AC, DATAQ Inst., США).
Для анализа закономерностей изменения напряжения кислорода в ткани мозга в зависимости от мозгового кровотока была использована модель в виде тканевого цилиндра, в центре которого находится сосуд (капилляр), по которому течет кровь (модель Крога-Эрланга [8,15,16]). В норме по капилляру протекает насыщенная кислородом кровь, из которой кислород в ткань поступает по законам диффузии. Как и во всех подобных моделях, считаем, что диффузия О2 от стенок капилляра происходит только по радиусу в ткани. При этих условиях нами была выведена формула, определяющая изменение напряжения кислорода в ткани цилиндра как по радиусу, так и по длине цилиндра, которую можно представить в виде следующего выражения:
т
U(r,l,4f) = Р0+--
а
~кР
1-
( v
г
v R j
(1)
L
х--а-
V
Щ . ,r. г -R -^•l n(—)--:
2 R 4
оригинальные статьи
ч =
т
В ■ а,
для среднего значения напряжения кислорода в рассматриваемом тканевом цилиндре с капилляром.
где и (г, I, Ф) — напряжение кислорода в ткани цилиндра в точке (г, у, Ф); у — величина рассматриваемого расстояния от начала капилляра; г — величина рассматриваемого радиуса в ткани; Ф — величина угла на рассматриваемом расстоянии от капилляра; Р (у) — напряжение кислорода на стенке сосуда удаленной от начала капилляра на расстояние у;
и Ис — радиусы тканевого цилиндра и капилляра, равные 30 и 3 мкм в соответствии с данными [1, 12, 14, 17, 18, 20, 22]; D и а1к — коэффициенты диффузии и растворимости кислорода в ткани, равные 1,710-5 см2/с и 310-5 тЮ2 /гттНд в соответствии с данными [20, 21]; т — потребление кислорода единицей объема ткани в единицу времени, равное 110-3 тЮ2/гс в соответствии с данными [7, 9]; Р0 — напряжение кислорода в крови на входе в капилляр; L — расстояние между началом капилляра и рассматриваемой точкой в нем (полная длина капилляра (Ц) составляет 120 мкм [16]); V — скорость крови по капилляру составляет в норме 500 мкм/с [9, 13, 19].
Эта формула описывает изменение напряжения кислорода в любой точке ткани цилиндра. Важно отметить, что растворимость кислорода в крови, которая в формуле описывается в виде значка акр, принимает различное значение в зависимости от уровня напряжения кислорода в крови, так как при понижении рО2 в крови необходимо учитывать влияние кривой диссоциации на уровень растворимости кислорода в крови. Исходя из наших данных, величина акр составляет 310-5 тЮ2/г-ттНд в плазме крови, т. е. пока уровень рО2 в крови не снизится до уровня 120 мм рт. ст. Если напряжение кислорода в крови становится меньше 120 мм рт. ст., то необходимо учитывать кривую диссоциации оксигемогло-бина, и поэтому акр = 6,666610-4 тЮ2/гттНд при 60 < Р (I) < 120 мм рт. ст. и акр = 3 10-3 тЮ2 /гтт Нд при Р (I) < 60. Однако для соответствия экспериментальных и теоретических данных надо взять среднюю величину рО2 по всей ячейки, так как сама ячейка
в модели имеет объем ~0,4*10-
мм3
а электрод,
Ь 2пЯ,
11 \и(г,1>Ф)'г' Шг • Шу • Ш
0 0 к„
п • ь • (щ - я2)
= Р +
т
2-а„
1 -
( у
г
V Д;
Ь
• —+
V
(2)
+ч -
3 - Д - д
8
2- (Д - Д2) Ч
используемый в экспериментальной части работы, ~1 мм3. Поэтому электрод в эксперименте будет измерять среднюю величину рО2 по многим ячейкам. В формуле (3) выражение и (х, Ц Ф), интегрируя по радиусу, углу и длине ячейки модели, деля на площадь сечения и длину ячейки, получаем выражение
результаты исследования и их обсуждение
Дыхание кислородом под давлением приводит к значительному повышению уровня напряжения кислорода как в головном мозге, так и во всем организме. При высоких величинах рО2 в мозге возникает отравление кислородом, наблюдаются судороги. Однако сам организм до поры до времени способен регулировать поступление кислорода в ткани. Так, если в барокамере, где находятся животные, напряжение кислорода повышалось от 1 до 6 атм, то в системной артериальной крови оно значительно меньше (табл. 1, строка 2). В сами капилляры кровь поступает с еще более низким содержанием кислорода (табл. 1, строка 3). Все эти данные наблюдаются в опытах и статистически достоверны [3, 5, 6]. Кроме того, организм способен активно изменять величину рО2 в тканях путем колебания уровня кровотока.
В нашей работе на основе приведенной математической модели и были проведены исследования закономерности насыщения ткани мозга кислородом при различных скоростях кровотока и различных уровнях ГБО. Результаты исследований показали наличие ряда особенностей насыщения мозга кислородом при изменении кровотока, когда организм дышит кислородом при повышенном давлении (табл. 1). Так, увеличение кровотока при ГБО в 1 атм
■ Таблица 1. Изменение напряжения кислорода в ячейке при изменении скорости кровотока в капилляре
рО2 бар, атм 1 2 3 4 5 6
рО2 арт. 422 1003 1561 2247 2690 3207
рО2 кап. 211 502 780 1123 1345 1603
и500 67 152 309 598 820 1078
Ц750 78 197 423 766 988 1246
и1000 84 239 507 850 1072 1330
и2000 102 355 633 976 1198 1456
с 500 до 2000 мкм/мкм, т. е. в 4 раза, приводит к увеличению рО2 в ткани мозга всего на 35 мм рт. ст. Совсем другая ситуация возникает при больших уровнях ГБО. Изменение кровотока в 4 раза при ГБО в 5 атм увеличивает рО2 в ткани мозга почти на 300 мм рт. ст., а при ГБО в 6 атм почти на 400 мм рт. ст. Такие колебания рО2 в мозгу уже существенно могут влиять на метаболическую деятельность организма. Действительно, исходя из наших данных [5], обычно судороги в живом организме возникают при насыщении мозга кислородом до уровня, большего чем 950 мм рт. ст. Как следует из таблицы 1, при нормальной скорости кровотока в 500 мкм/с и ГБО в 5 атм величина рО2 в мозгу составляет 820 мм рт. ст., поэтому судорог у животного не будет. Однако при увеличении кровотока в 1,5-2 раза сразу возникает увеличение насыщения мозга кислородом до уровня, выше чем 950 мм рт. ст., что и приводит к судорогам.
Надо отметить, что полученные данные рО2 в мозге животных на модели (при изменении кровотока и различных уровнях ГБО) хорошо совпадают с нашими экспериментальными данными, приводимыми в уже опубликованных работах [5, 7]. В настоящей работе были взяты данные, усредненные по объему всей ячейки, что соответствует экспериментальным точкам в наших исследованиях. Действительно, объем кончика электрода в наших экспериментах составляет около 1 мм3, что в 10 раз превышает объем рассматриваемой в модели ячейки. Поэтому только усредненные данные рО2 по всей ячейке будут соответствовать экспериментальным данным. Однако сама модель позволяет получать количественные данные рО2 в гораздо меньших объемах (1-2 мкм3). Это позволяет выявить и ряд особенностей распределения рО2 в небольшом объеме мозга. Как показывают наши исследования на модели, при больших уровнях ГБО по длине ячейки величина рО2 распределяется очень неравномерно.
Так, при ГБО в 5 атм перепад рО2 по длине ячейки составляет до 500 мм рт. ст. (табл. 2). В артериальной части ячейки (почти в половине всей ячейки) при нормальной скорости кровотока напряжение кислорода превышает 950 мм рт. ст., хотя в среднем по ячейке величина рО2 составляет 820 мм рт. ст. Если нервная клетка будет находиться в верхней части ячейки (что вполне возможно, в связи с тем что даже крупные пирамидальные клетки типа Бет-ца не превышает 64 000 мкм3), то она уже будет находиться при рО2 больше 950 мм рт. ст., и в этом случае возможно возникновение судорог. Поэтому иногда мы наблюдали возникновение судорог и при рО2 в головном мозге, меньше чем 950 мм рт. ст.
■ Таблица 2. Изменение напряжения кислорода на стенке капилляра по его длине при гипероксии в 5 атм
L 0 50 90 100 120
U 1345 1115 947 905 820
литература
1. Блинков С. М., Глезер И. И. Мозг человека в цифрах и таблицах. Л.; 1964.
2. Демченко И. Т., Чуйкин А. Е. Исследование межкапиллярного распределения рО2 в головном мозге с помощью микроэлектродов. Физиол. журн. СССР. 1975; 61 (9): 1310-6.
3. Иванов К. П., Соколова И. Б., Вовенко Е. П. Транспорт кислорода в коре головного мозга крыс при дыхании гипероксической газовой смесью. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1999; 85 (3): 395-402.
4. Москвин А. Н., Жиляев С. Ю., Платонова Т. Ф., Шарапов О. И., Гуцаева Д. Р., Косткин В. Б., Демченко И. Т. Мозговой кровоток модулирует нейротоксическое действие гипербарического кислорода с помощью нейро-нального и эндотелиального оксида азота. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2002; 88 (7): 873-80.
5. Москвин А. Н., Лучаков Ю. И. Напряжение кислорода в мозге при гипероксии. Бюл. эсперим. биол. и мед. 2012; 154 (10): 429-31.
6. Селивра А. И. Гипребарическая оксигенация. Л.: Наука; 1983.
7. Demchenko I. T., Luchakov Yu. I., Moskvin A. N. et al. Cerebral blood and brain oxygenation in rats breathing oxygen under pressure. J. Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2005; 25 (10): 1288-301.
8. Fletcher J. E. A mathematical model of the unsteady transport of oxygen to tissue in the microcirculation. Adv. Exp. Med. Biol. Vol. 37B. Oxygen transport to tissue. New York; London; 1973; 819-25.
9. Folcow B., Neil E. Circulation. New York: Oxford Univ. Press; 1971.
10. Gleichmann U., Ingvar D. H., Lassen N. A. et al. Regional cerebra cortical metabolic rate of oxygen and carbon dioxide related to the EEG in the anesthetized dog. Acta Physiol. Scand. 1962; 55 (1): 82-94.
11. Gleichmann U., Ingvar D. H., Lubbers D. W. et al. Tissue pO2 and pCO2 of the cerebral cortex related to blood gas tensions. Acta Physiol. Scand. 1962; 55 (2-3): 127-38.
12. Grunewald W. Theoretical analysis of the oxygen supply in tissue. Oxygen transport in blood and tissue. Stuttgart; 1968; 100-14.
13. Grunewald W., Sowa W. Capillary structures and O2 supply to tissue. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1977; 1: 140-209.
14. Horsmann E. Edstad und Durchneesser der Kapillaren im Zentralnervensystem verschiedener Wirbeltierklassen. Structure and function of cerebral cortext. Amsterdam. 1960; 59-63.
15. Krogh A. Anatomy and physiology of capillaries. New Haven, 1936.
16. Lightfoot E. N. Simplifying the description of tissue oxygenation. Adv. Exp. Med. Biol. Vol. 37B: Oxygen transport to tissue. New York; London; 1973; 827-34.
17. Lockard I. Existing anatomical parameters and the need for further determinations for various tissue structures. Adv. Exper. Med. Biol. Vol. 37. Oxygen transport to tissue. New York; London; 1973; 803-12.
18. Lubbers D.W. The oxygen supply of the brain. Oxygen transport in blood and tissue. Stuttgart; 1968; 124-39.
19. Ma Y. P., Kao A., Kwan H. C., Cheng V. K. On-line measurement of the dynamic velocity of erythrocytes in the cerebral microvessels in the rat. Microvasc. Res. 1974; 8 (1): 1-13.
20. Otto K., LierseW. Die Kapillarisierung vershiedener Teile des menschichen, Gehirn in der Fetalperiode und in den ersten Lebensjahren. Acta Anat. 1970; 77 (1): 25-36.
21. Pelligrino L. J., Pelligrino A. C., Cushman A. J. A stereotaxic atlas of the rat brain. New York: Plennum press; 1979.
22. Thews G. Die Sauerstoffdiffusion im Gehirn (Ein Beitrag-zur Frage der Sauerstoffversorgung der Organe). Pflug. Arch. 1960; Bd. 271 (2): 197-226.
THE EFFECT OF CEREBRAL BLOOD FLOW ON BRAiN OXYGEN TENSiON AT HYPERBARiC OXYGENATiON
Yu. I. Luchakov, A. N. Moskvin, P. D.Shabanov
♦ Abstract: The aim of this work was to reveal oxygen tension (Po2) in the brain changed by cerebral blood flow (CBF) at various regimes of hyperbaric oxygen exposure (HBO). The Wistar rats were chronically implanted the paired platinum electrodes in the left and the right striatum under anaesthesia. After one week the awaked rats were used for experiments. Po2 and CBF immediately measured at air (1 ATA) and 5 ATA HBO. The obtained data were compared with mathematical model based on Krohg-Erlang cylinder. The calculated data show that Po2 dependence on CBF is characterized by unlinear curve. The augmentation of Po2 changed by CBF elevation is increased in comparison with lower levels of oxygen exposure. The coincidence of experimental and theoretical values permits to suggest that the model is possible to evaluate Po2 in dependence on CBF at 1-6 ATA exposure.
♦ Keywords: hyperbaric oxygen exposure; cerebral blood flow; oxygen tension; mathematical model.
references
1. Blinkov S. M., Glezer I. I. Mozg cheloveka v tsifrakh i tablit-sakh [The human brain in figures and tables]. L.; 1964 (in Russian).
2. Demchenko I. T., Chuykin A. E. Issledovanie mezhkapil-lyarnogo raspredeleniya pO2 v golovnom mozge s pomoshch'yu mikroelektrodov [The study michaelango distribution of pO2 in the brain using microelectrodes]. Fiziol. zhurn. SSSR. 1975; 61 (9): 1310-6 (in Russian).
3. Ivanov K. P., Sokolova I. B., Vovenko E. P. Transport kisloroda v kore golovnogo mozga krys pri dykhanii giper-oksicheskoy gazovoy smes'yu [Oxygen transport in the cerebral cortex of rats during breathing hyperoxic gas mixture]. Ros. fiziol. zhurn. im. I. M. Sechenova. 1999; 85 (3): 395-402 (in Russian).
4. Moskvin A. N., Zhilyaev S. Yu., Platonova T. F., Shara-pov O. I., Gutsaeva D. R., Kostkin V. B., Demchenko I. T.
Mozgovoy krovotok moduliruet neyrotoksicheskoe deystvie giperbaricheskogo kisloroda s pomoshch'yu neyronal'nogo i endotelial'nogo oksida azota [Cerebral blood flow modulates the neurotoxic effect of hyperbaric oxygen using neuronal and endothelial nitric oxide]. Ros. fiziol. zhurn. im. I. M. Sechenova. 2002; 88 (7): 873-80 (in Russian).
5. Moskvin A. N., Luchakov Yu. I. Napryazhenie kisloroda v mozge pri giperoksii [Oxygen tension in the brain during hyperoxia]. Byul. esperim. biol. i med. 2012; 154 (10): 429-31 (in Russian).
6. Selivra A. I. Giprebaricheskaya oksigenatsiya [Hyperbaric oxygenation]. L.: Nauka; 1983 (in Russian).
7. Demchenko I. T., Luchakov Yu. I., Moskvin A. N. et al. Cerebral blood and brain oxygenation in rats breathing oxygen under pressure. J. Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2005; 25 (10): 1288-301.
8. Fletcher J. E. A mathematical model of the unsteady transport of oxygen to tissue in the microcirculation. Adv. Exp. Med. Biol. Vol. 37B. Oxygen transport to tissue. New York; London; 1973; 819-25.
9. Folcow B., Neil E. Circulation. New York: Oxford Univ. Press; 1971.
10. Gleichmann U., Ingvar D. H., Lassen N. A. et al. Regional cerebra cortical metabolic rate of oxygen and carbon dioxide related to the EEG in the anesthetized dog. Acta Physiol. Scand. 1962; 55 (1): 82-94.
11. Gleichmann U., Ingvar D. H., Lubbers D. W. et al. Tissue pO2 and pCO2 of the cerebral cortex related to blood gas tensions. Acta Physiol. Scand. 1962; 55 (2-3): 127-38.
12. Grunewald W. Theoretical analysis of the oxygen supply in tissue. Oxygen transport in blood and tissue. Stuttgart, 1968;100-14.
13. Grunewald W., Sowa W. Capillary structures and O2 supply to tissue. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1977; 1: 140-209.
14. Horsmann E. Fdstad und Durchneesser der Kapillaren im Zentralnervensystem verschiedener Wirbeltierklassen. Structure and function of cerebral cortext. Amsterdam. 1960; 59-63.
15. Krogh A. Anatomy and physiology of capillaries. New Haven, 1936.
16. Lightfoot E. N. Simplifying the description of tissue oxygenation. Adv. Exp. Med. Biol. Vol. 37B: Oxygen transport to tissue. New York; London; 1973; 827-34.
17. Lockard I. Existing anatomical parameters and the need for further determinations for various tissue structures. Adv. Exper. Med. Biol. Vol. 37. Oxygen transport to tissue. New York; London; 1973; 803-12.
18. Lubbers D. W. The oxygen supply of the brain. Oxygen transport in blood and tissue. Stuttgart; 1968; 124-39.
19. Ma Y. P., Kao A., Kwan H. C., Cheng V. K. On-line measurement of the dynamic velocity of erythrocytes in the cerebral microvessels in the rat. Microvasc. Res. 1974; 8 (1): 1-13.
20. Otto K., LierseW. Die Kapillarisierung vershiedener Teile des menschichen, Gehirn in der Fetalperiode und in den ersten Lebensjahren. Acta Anat. 1970; 77 (1): 25-36.
21. Pelligrino L. J., Pelligrino A. C., Cushman A. J. A stereo- 22. Thews G. Die Sauerstoffdiffusion im Gehirn (Ein Beitrag-taxic atlas of the rat brain. New York: Plennum press; zur Frage der Sauerstoffversorgung der Organe). Pflug.
1979. Arch. 1960; Bd. 271 (2): 197-226.
♦ Информация об авторах
Лучаков Юрий Иванович — д. биол. н., научный сотрудник. ФГБУН «Институт физиологии им. И. П. Павлова» РАН. 194000, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6. E-mail: yluchakov@yandex.ru.
Luchakov Yury Ivanovich — Dr. Biol. Sci. (Physiology), Scientific Researcher. I. P. Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences. 194044, St. Petersburg, Ma-karov Enk., 6, Russia. E-mail: yluchakov@yandex.ru.
Москвин Александр Николаевич — ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова» РАН. 194223, Санкт-Петербург, пр. М.Тореза, д. 44. E-mail: moskvin@iephb.ru.
Moskvin Alexandr Nikolaevich — IM Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy Sciences. 194223, St. Petersburg, Moris Torez Ave., 44, Russia. E-mail: moskvin@iephb.ru.
Шабанов Петр Дмитриевич — д. м. н., профессор, заведующий ShabanovPetr Dmitriyevich — Professor, Head, Dept.
кафедрой фармакологии. ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская of Pharmacology. S. M. Kirov Military Medical Academy.
академия им. С. М. Кирова» МО РФ. 194044, Санкт-Петербург, 194044, St. Petersburg, Acad. Lebedev St., 6, Russia.
ул. Акад. Лебедева, д. 6. E-mail: pdshabanov@mail.ru. E-mail: pdshabanov@mail.ru.
