CC BY
30
УДК 616.248:612.017;615.83
ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ РЕАБИЛИТАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Е.Ю.Барабаш, Е.П.Ка. шиииа, Т.А.Гвозденко, О.П.Степанова
Владивостокский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания -НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения, 690105, г. Владивосток, ул. Русская, 73г
РЕЗЮМЕ
Изучено влияние комплексной реабилитационной терапии на состояние интерферонового статуса у 57 пациентов с частично контролируемой и контролируемой бронхиальной астмой (БА). На фоне использования базисной терапии (ингаляционный глюкокортикостероид в комбинации с Р2-агонистом длительного действия) был применен монтелукаст натрия (блокатор лейкотриеновых рецепторов) и электрофорез грязевого отжима на область грудной клетки в количестве 10 процедур. Курс лечения составил 30 дней. Проанализированы показатели ин-терферона-у (IFN-y) базального и стимулированного липополисахаридом E.coli, а также соотношение IFN-y стимулированного к базальному. При первичном обследовании больные БА имели сниженные показатели базального IFN-y. До лечения уровень базального IFN-y был ниже 4,3 пг\мл, по сравнению с показателями здоровых добровольцев, которые составили 9,75 пг\мл. Пациенты, получающие лечебный комплекс, включающий электрофорез с грязевым отжимом, монтелукаст натрия и базисную ингаляционную терапию, имели повышение содержания базального IFN-y в 3,5 раза по сравнению с показателями до лечения. Отмечено статистически достоверное увеличение уровня стимулированного IFN-y на 49%, соотношение стимулированного и базального IFN-y также имело статистически значимое увеличение при сравнении значений до и после лечения. Показано, что комплексное лечение больных БА с включением ингаляционной терапии, антилейкотриеновой терапии монтелукастом натрия и пелоидотерапии в виде электрофореза с грязевым отжимом, является патогенетически обоснованным методом лечения, способствующим девиации иммунного ответа в сторону Thl-типа, а также повышению функциональных и резервных возможностей клеток иммунной системы. Применение предложенного комплексного лечения способствует нормализации уровня IFN-y и повышает контроль течения заболевания.
Ключевые слова: бронхиальная астма, интерферо-новый статус, физиотерапия.
SUMMARY
THE EFFECT OF COMPREHENSIVE REHABILITATION THERAPY ON THE
INTERFERON STATUS IN PATIENTS WITH ASTHMA
E.Yu.Barabash, Е.Р.КаНшпа, T.A.Gvozdenko, O.P.Stepanova
The effect of comprehensive rehabilitation therapy on the interferon status was studied in 57 patients with partially controlled and well-controlled asthma. The patients received base therapy: inhaled glucocorticos-teroid combined with long-acting P2-agonist. Additionally there were applied montelukast sodium (the leukotriene receptor blocker) and electrophoresis of mud extract on the chest area (10 treatment procedures). The duration of treatment was 30 days. We analyzed the levels and the ratio of basal and E. coli lipopolysaccharide-stimulated IFN-y. Patients with asthma had a low basal IFN-y during initial examination. Before treatment basal IFN-y was below 4.3 pg/ml, compared with healthy volunteers which had 9.75 pg/ml. Patients receiving medical complex including electrophoresis mud squeezing, montelukast sodium and basic inhalation therapy had a basal IFN-y 3.5 times higher compared with ones before treatment. Significant increase in stimulated IFN-y by 49% was also observed. Ratio of basal and stimulated IFN-y had also a statistically significant increase when compared to the values before and after treatment. It was shown that comprehensive treatment with inhalation therapy, an-tileukotriene therapy by montelukast sodium and pelotherapy (the electrophoresis of mud extract) is pathogenetically justified for patients with asthma. The treatment contributes to deviation of the immune response to Th1 type and improve the functional and reserve capacities of the immune cells. The proposed comprehensive treatment helps to normalize the IFN-y levels and enhance disease control.
Key words: bronchial asthma, interferon status, physiotherapy.
В настоящее время бронхиальная астма (БА) остается чрезвычайно актуальной проблемой в пульмонологии, являясь одним из самых распространенных хронических заболеваний человечества, которому подвержены люди всех возрастов [7, 10, 13]. В 2011 г. Российское многоцентровое исследование подтвердило увеличение количества больных БА, а также увеличение числа случаев неконтролируемой астмы [5]. В настоящее время полностью излечить больного невозможно, поэтому цель терапии БА - достижение и поддержание контроля заболевания, который означает уменьшение или полное устранение различных проявлений астмы под влиянием лечения. Вместе с тем, несмотря на достигнутые за последние 20 лет успехи фармакотерапии БА, уровень контроля заболевания остается по-прежнему менее 50%, т.е. более половины больных, получающих терапию, не имеют контролируемого течения астмы [4, 5, 8, 10, 11]. Результаты мно-
начисленных исследований свидетельствуют о прямой связи между обострениями астмы и частыми острыми респираторными вирусными инфекциями [3, 6]. Показатели интерферонового статуса больных БА определяют частоту острых респираторных вирусных инфекций, а следовательно и степень контроля астмы на фоне использования базисной терапии. Известно, что ГЕЫ-у стимулирует пролиферацию хелперов ТЫ-типа, и повышение этого цитокина может снизить активность аллергического воспаления.
Отсутствие стойкого контроля над симптомами БА при применении фармакотерапии приводит к поиску сочетанных методов лечения аллергического воспаления, иммунокоррекции и оздоровления пациентов с данной патологией. Для достижения стойкого контроля над симптомами астмы в комплексе с медикаментозной терапией сегодня широко используют бальнео- и гидротерапию, лечебную, в т.ч. и дыхательную гимнастику, аппаратные методы тренировки дыхания, массаж, мануальную терапию, методы физиотерапии, психотерапию [2, 9]. В ряде исследований доказана высокая терапевтическая эффективность применения лечебных грязей Дальнего Востока, расширены показания к их применению у больных БА, изучена возможность эффективного использования экстрактов грязи, препаратов, полученных на основе пелоидов [1, 12]. Механизм действия лечебных грязей обусловлен их физико-химическим составом. Так, в Приморском крае открыто новое месторождение лечебной грязи в бухте Мелководная острова Русский. Мелководненская грязь относится к слабосульфидным среднеминерали-зованным сульфатно-хлоридным магниево-натриевым иловым грязям Садгородского типа [12]. Грязь бухты Мелководная содержит повышенное количество сульфида железа, карбоната и сульфатов магния, что определяет специфику ее терапевтического действия [1]. Содержание сероводорода предполагает более активную местную сосудистую реакцию и выраженные рефлекторные реакции кожи в области грудной клетки. Результаты клинических исследований показали перспективность применения Мелководненской сульфидной иловой грязи для оздоровления и восстановительного лечения пациентов с различными заболеваниями, в том числе с бронхолегочной патологией, что и определило обоснование для проведения настоящего исследования [1].
Цель исследования - изучить динамику интерферонового статуса и интерферон-индуцирующей способности лейкоцитов крови у больных контролируемой и частично контролируемой БА под влиянием комплексной антилейкотриеновой и пелоидной терапии слабосульфидной морской иловой грязью Мелководненского месторождения.
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации (2008). Протокол исследования одобрен этическим комитетом Владивостокского филиала Дальневосточного
научного центра физиологии и патологии дыхания -НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения.
Под наблюдением на условиях добровольного информированного согласия находилось 57 больных БА, среди них 61% составили женщины. У 47 пациентов (82%) астма имела частично контролируемое, у 10 больных (18%) - контролируемое течение. Диагноз БА был выставлен согласно Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы пересмотра 2014 года [13]. Здоровые пациенты составили контрольную группу.
Обследование пациентов проводили на основании данных анамнеза, объективного осмотра, пикфлоумет-рии, спирометрии (Fukuda, Япония), лабораторного исследования.
Для оценки вариабельности бронхиальной обструкции выполняли стандартный бронходилатационный тест: увеличение значения ОФВ! на 12% свидетельствовало об обратимости бронхиальной обструкции. Для оценки симптомов основного заболевания проводили анкетирование с помощью валидизированных опросников, для оценки уровня контроля БА и эффективности назначенной терапии использовали тест ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire).
Уровень IgE в сыворотке крови определяли имму-ноферментным методом с использованием набора фирмы «Алкор-Био» (Санкт-Петербург). Определение базального и стимулированного липополисахаридом E.coli уровня IFN-y определяли методом иммунофер-ментного выявления, используя набор реагентов «Век-тор-Бест» (Новосибирск) до и после лечения. При подсчете эозинофилов использовали ручной метод исследования.
Комплексная реабилитационная терапия включала: использование базисной ингаляционной терапии (ИТ) - ингаляционный глюкокортикостероид с Р2-агонистом длительного действия; прием монтелукаста натрия в дозе 10 мг per os 1 раз в день в течение 30 дней; электрофорез грязевого отжима на область легких, 10 процедур по общепринятой методике.
При проведении электрофореза использовался не-разведенный грязевой отжим Мелководненской грязи. Расход на одну процедуру составлял 5-7 мл. Продолжительность процедуры (однократное воздействие) -15 минут, с последующим каждодневным возрастанием на 1 минуту и, следовательно, длительностью заключительной процедуры - 25 мин. Процедуры проводили ежедневно в утренние часы.
Больные БА методом рандомизации были разделены на три группы. В 1 группу вошло 11 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу. Пациенты 2 группы (20 человек) получали базисную ИТ. Группу 3 составили 20 больных БА, принимавших c ИТ блокатор лейкотриеновых рецепторов монтелукаст натрия. 17 человек, вошедших в 4 группу получали на фоне монтелукаст натрия и электрофорез грязевого отжима на область легких, 10 процедур. Курс лечения и наблюдения во всех группах составил 30 дней.
Статистическую обработку количественных данных проводили с использованием статистической программы Instat (GraphPadSoftwareInc.USA, 2009). Проверку выборки на нормальность распределения осуществляли с использованием критерия Шапиро-Уилка (для малых выборок). Для оценки результатов исследований использовали непараметрические критерий Манна-Уитни и Вилкоксона. Использовалась поправка Бонферрони. Данные для непараметрических тестов представлены в виде медианы (Ме) и значений квартильного диапазона (25%; 75%). Различия считали
статистически значимыми при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Исходно в клиническом анализе крови у всех больных БА выявлено статистически значимое (р<0,001) увеличение числа эозинофилов по сравнению с группой контроля (табл. 1). Уровень IgЕ в среднем составил 324 (273; 380) МЕ/мл. Показатели ОФВ/ФЖЕЛ и ОФВ1 до лечения были в пределах нормы, ACQ-5 тест до лечения составил 1,2 (1,0; 1,4) баллов.
Таблица 1
Динамика клинико-функциональных показателей у больных БА на фоне комплексной реабилитационной терапии, Ме (LQ; UQ)
Показатели 1 группа (п=11) 2 группа(п=20) 3 группа (п=20) 4 группа (п=17) Р
Эозинофилы, % 3 (2,6; 3,6) 7,13 (4,9; 10,1) 8,05 (5,8; 9,4) 7.4 (5,1; 9,7) 7.5 (6,1; 8,7) 8,4 (6,3; 9,2) 7,8 (5,8; 8,9) р1.21<0,001 р,-3 1<0,001 р,-4л<0,001
ОФВ/ФЖЕЛ, % долж. 90 (85; 95) 92 (81; 100) 90,45 (76; 96) 91,9 (76; 99) 83,9 (77; 96) 90 (82; 103) 81,3 (78; 92) р21-22<0,362 р,1-3,<0,967 р4.1-4,<0,111
ОФВ1, % долж. 100 (94; 105) 94,5 (80,4; 108) 106 (97; 113) 105 (90; 119) 112 (101; 123) 108,5 (97; 118) 114,5 (102; 124) р21-22<0,124 р,1-,<0,128 р4.1-4,<0,115
ACQ-5, баллы 0 1,2 (1,0; 1,4) 0,2 (0,1; 0,5) 1,4 (1,2; 1,6) 0,4 (0,2; 0,6) 1,2 (1,0; 1,6) 0,2 (0,1; 0,4) р21-2 <0,001 р,1-3,<0,001 р4 1-4 2<0,001
Примечание: здесь и в следующей таблице чертой разделены показатели до лечения (вверху) и после лечения (внизу); 2 3 рх 41 — уровень значимости различий между соответствующими группами с показателями контрольной группы; р21- 2 2, р31-3 2, р41-4 2 — уровень значимости различий между показателями до и после лечения в соответствующих группах.
Сравнительный анализ эффективности лечения больных БА показал положительную динамику субъективных и объективных данных. На фоне проводимой терапии у всех больных констатировано улучшение общего состояния, уменьшение симптомов дыхательного дискомфорта, исчезла потребность в Р2-агонистах короткого действия. Контроль БА по ACQ-5 тесту достоверно улучшился. После лечения во 2, 3 и 4 группах получена статистическая значимость р<0,001 по ACQ-5 тесту. Пациенты, составляющие группы наблюдения имели частично контролируемую (82%) и контролируемую (18%) БА, поэтому статистически значимых различий в показателях ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ до и после лечения получено не было, что свидетельствует об отсутствии скрытого бронхоспазма и стабильном течении основного заболевания на фоне адекватной базисной терапии.
У больных БА во всех группах уровень базального ГРЫ-у до лечения был статистически значимо ниже, чем у здоровых добровольцев (р<0,001), что еще раз свидетельствует о снижении врожденных механизмов иммунной защиты при БА (табл. 2).
У пациентов 2 группы, получающих только ИТ, уровни базального и стимулированного ГРЫ-у до и после лечения статически значимо не отличались от
исходных значений, что позволяет судить об отсутствии влияния ИТ на функциональное состояние системы ГРЫ II типа. У пациентов 3 группы базальный уровень ШЫ-у до лечения статистически значимо не отличался от базального уровня ГРЫ-у после лечения. Однако в показателях стимулированного ГРЫ-у и индекса ГРЫ-у стимулированный/ГРЫ-у базальный было отмечено статистически значимое увеличение (р<0,01), что свидетельствует о повышении резервных возможностей иммуннокомпетентных клеток на фоне комплексного реабилитационного лечения.
У пациентов 4 группы уровень базального ГРЫ-у после лечения повысился в 3,5 раза по сравнению с показателями базального ГЕЫ-у до лечения (р41-42<0,001). Повышение в 4,9 раза было отмечено для показателей стимулированного ГРЫ-у, а также при оценке индекса ГРЫ-у стимулированный/ШЫ-у базальный (р<0,001 и р<0,01, соответственно), что свидетельствует о повышении резервных возможностей и функциональной активности иммуннокомпетентных клеток.
Полученные результаты свидетельствуют, что комплексное лечение больных БА с включением ИТ, анти-лейкотриеновой терапии монтелукастом натрия и пелоидотерапии в виде электрофореза с грязевым отжимом является патогенетически обоснованным мето-
дом лечения, способствующим девиации иммунного терапии способствует повышению уровня IFN-y у ответа в сторону ТЫ-типа, а также улучшению функ- больных БА и может улучшить контроль течения забо-циональных и резервных возможностей клеток иммун- левания. ной системы. Применение предложенной комплексной
Таблица 2
Динамика показателей IFN-y у больных БА на фоне комплексной реабилитационной терапии, Ме
(LQ; UQ)
Показатели 1 группа (n=11) 2 группа (n=20) 3 группа (n=20) 4 группа (n=17) P
IFN-y базальный, пг/мл 9,75 (9,2; 10,3) 3,25 (1,25; 6,2) 4,2 (2,53; 9,33) 4,3 (2,5; 5,1) 4,9 (3,15; 5,7) 4,5 (4,5; 6,6) 16,1 (13,5; 17,7) р,-21<0,05 р,-3,<0,05 р1-4 1<0,05 р2.1-,2<0,25 р,1-3,<0,14 р4.1-4.2<0,001
IFN-y стимулированный, пг/мл - 3,55 (1,35; 6,5) 5,25 (3,25; 14,75) 5,2 (2,8; 5,92) 10,9 (5,7; 14,5) 7,6 (5,37; 9,85) 37,35 (35,1; 43,9) р21-22<0,224 р,1-,2<0,001 р4.1-4.2<0,001
Индекс IFN-y стимулированный/ базальный - 1,07 (1,04; 1,09) 1,40 (1,09; 1,67) 1,11 (1,07; 1,19) 1,41(1,12; 4,64) 1,43 (1,26; 1,8) 2,45 (2,35; 2,65) р21-2,<0,223 р,1-3,<0,01 р4 1-4 2<0,001
ЛИТЕРАТУРА
1. Антонюк М.В., Гвозденко Т.А. Рекреационные ресурсы Дальнего Востока и возможности применения в профилактике и восстановительном лечении // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2013. № 1(51). С.12-18.
2. Боговин Л.В., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Психологические особенности больных бронхиальной астмой. Владивосток: Дальнаука, 2013. 246 с.
3. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении легкой и среднетяжелой бронхиальной астмы у детей раннего возраста / Н.А.Геппе, А.Б.Малахов. Л.С.Старостина, В.С.Малышев // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2012. №3. С.16-21.
4. Головочесова Г. А. Анализ основных причин неконтролируемого течения бронхиальной астмы // Сибирский мед. журн. 2009. №4. С.128-130.
5. Аллергический ринит и бронхиальная астма в реальной клинической практике: результаты Российского многоцентрового исследования / А.В.Емельянов. Л.А.Горячкина, Н.Г. Астафьева, Р.С.Фассахов, Б.А.Чер-няк, М.М.Абелевич, Г.Л.Игнатова, Л.М.Куделя. А.В.Жестков, И.В.Лещенко, Е.А.Собко, В.А.Алексе-енко, В.Т.Бурлачук, К.И.Лобанов, С.А. Фролова, Е.С. Галимова, Р.Б. Хассанова, М.Г. Королева // Рос. аллер-гол. журн. 2012. №1. С.29-36.
6. Зайцева О.В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей // Мед. совет. 2013. №1. С.34-41.
7. Колосов В.П., Манаков Л.Г., Пригорнев В.Б Состояние и перспективы развития пульмонологической помощи населению на территории Дальневосточного федерального округа // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2007. Вып.27. С.7-8.
8. Фармакотерапевтическая эффективность достижения контроля бронхиальной астмы у больных с хо-
лодовой бронхиальной гиперреактивностью в контрастные сезоны года / В.П.Колосов, А.Б.Пирогов, Ю.О.Семиреч, Е.В.Ушакова, Ю.М.Перельман // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2010. Вып.37. С.25-27.
9. Малявин А.Г., Епифанов В.А., Глазкова И.И. Реабилитация при заболеваниях органов дыхания. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 352 с.
10. Ненашева Н.М. Это трудное слово «комплайнс», или как можно повысить приверженность лечению при бронхиальной астме // Астма и аллергия. 2013. №2. С.16-18.
11. Респираторная медицина / под ред. А.Г.Чуча-лина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 1. 797 с.
12. Челнокова Б.И., Иванов Е.М., Щетинин В.М. Новое перспективное месторождение морских иловых сульфидных лечебных грязей Приморского края // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. 2009. №3. С.40-42
13. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2014. URL: http: // www.ginasthma.org.
REFERENCES
1. Antonyuk M.V., Gvozdenko T.A. Zdorov'e. Med-itsinskaya ekologiya. Nauka 2013; 1(51): 12—18 (in russian).
2. Bogovin L.V, Perelman J.M., Kolosov VP. Psychological features of patients with bronchial asthma. Vladivostok: Dal'nauka; 2013 (in russian).
3. Geppe N.A., Malakhov A.B., Starostina L.S., Maly-shev V.S. Effektivnaya farmakoterapiya. Pediatriya 2012; 3:16-21 (in russian).
4. Golovochesova G.A. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal 2009; 4:128-130 (in russian).
5. Emel'yanov A.V, Goryachkina L.A., Astafeva N.G., Fassakhov R.S,.Chernyak B.A., Abelevich M.M., Ignatova
G.L., Kudelya L.M., Zhestkov A.V., Leshchenko I.V., Sobko E.A., Alekseenko V.A., Burlachuk V.T., Lobanov K.I., Frolova S.A., Galimova E.S., Khassanova R.B., Ko-roleva M.G. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal 2012; 1:29-36 (in russian).
6. Zaytseva O.V Meditsinskiy sovet 2013; 1:34-41 (in russian).
7. Kolosov V.P., Manakov L.G., Prigornev VB. Condition and prospects of development of pulmonological care in territory of Far East Federal District Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ - Bulletin physiology and pathology of respiration 2007; 27:7-8 (in russian).
8. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Semerich Yu.O., Ushakova E.V., Perelman J.M. Pharmacotherapeutic efficiency of bronchial acthma control achievement in patients with cold bronchial hyperresponsiveness in contrast sea-
sons of the year. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ -Bulletin physiology and pathology of respiration 2010; 37:25-27 (in russian).
9. Malyavin A.G., Epifanov VA., Glazkova I.I. Rehabilitation at respiratory diseases. Moscow: GEOTAR-Media; 2010 (in russian).
10. Nenasheva N.M. Astma i allergiya 2013; 2:l6-l8 (in russian).
11. Chuchalin A.G., editor. Respiratory medicine. Moscow: GEOTAR-Media; 2007 (in russian).
12. Chelnokova B.I., Ivanov E.M., Shchetinin VM. Vo-prosy kurortologii, fizioterapii i lechebnoy fizicheskoy kul'-tury 2009; 3:40-42 (in russian)
13. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2014. Available at: www.ginasthma.org.
Поступила 14.05.2015
Контактная информация Екатерина Юрьевна Барабаш, аспирант,
НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения, 690105, г. Владивосток, ул. Русская, 73г.
E-mail: vash-allergolog@mail. ru Correspondence should be addressed to Ekaterina Yu. Barabash, MD, Postgraduate student, Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitation Treatment, 73g Russkaya Str., Vladivostok, 690105, Russian Federation.
E-mail: vash-allergolog@mail. ru
