CC BY
13
Г.Э. Кузнецов
ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ НА ГЕОМЕТРИЮ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ, ОСЛОЖНЕННОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Изучено влияние двух наиболее распространенных комбинаций ингибиторов АПФ: с бета-блокато-рами и антагонистами кальция, - применяемых для лечения больных ГБ с ХСН, на морфофункциональ-ное состояние ЛЖ. Показано, что при начальных стадиях заболевания (ФК I) обе комбинации оказывают положительный эффект на клиническое состояние больных и показатели ремоделирования ЛЖ. При более выраженной ХСН (ФК II) не рекомендуется включение в схему лечения препаратов группы нифедипина пациентам, у которых выявляется эксцентрическая гипертрофия ЛЖ.
Последние годы ознаменовались существенными изменениями взглядов на патогенез хронической сердечной недостаточности (ХСН) - основного осложнения многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Было показано, что именно изменение структурно-функционального состояния сердца, а не просто снижение сократимости миокарда лежит в основе развития и про-грессирования данного синдрома, в том числе и при гипертонической болезни [4]. Работами последних лет было показано, что в структуре заболеваемости растет удельный вес пациентов, у которых развитие ХСН происходит на фоне отсутствия снижения глобальной сократительной способности левого желудочка (ЛЖ) и обусловлено нарушениями его диастолической функции. И в основном это больные гипертонической болезнью (ГБ) [5]. Однако пути коррекции диастолической дисфункции ЛЖ остаются пока мало изученными [2]. Поскольку функциональный статус ЛЖ, и особенно диастолическая функция, достаточно тесно связаны с его структурно-геометрическими показателями [1], очевидно, что способность положительно воздействовать на эти параметры будет определять выбор препаратов и схемы их применения.
Вот уже 40 лет для лечения гипертонической и ишемической болезней сердца в клинике применяются антагонисты кальция. И хотя пролонгированные формы препаратов группы нифедипина лишены многих недостатков, присущих их коротко-живущим аналогам, мнения исследователей относительно целесообразности их включения в схемы лечения при ХСН неоднозначны [2, 6, 10]. Все это требует разработки дифференцированного подхода к назначению данной группы препаратов при ХСН. Перспективной, по мнению Hansen J. [9], является комбинация с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), которая может нивелировать ряд отрицательных воздействий антагонистов кальция при ХСН.
Таким образом, целью данного исследования было сравнительное изучение клинической эффективности и влияния на процесс ремоделирования ЛЖ у больных ГБ, осложненной ХСН, двух комбинаций препаратов. Первая: комбинация ингибитора АПФ - эналаприла и бета-блокатора - атено-лола; вторая: комбинация ингибитора АПФ - эна-лаприла и пролонгированной формы антагониста кальция - нифедипина (кордафлекс-ретард).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 54 больных гипертонической болезнью (28 женщин и 26 мужчин, средний возраст 52,7+4,8 года), осложненной хронической сердечной недостаточностью I и II функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (КУНА), которые составили две исследуемые группы. Каждая из этих групп была разделена на две равные подгруппы. Первая подгруппа получала лечение в виде комбинации ингибитора АПФ эналаприла и бета-блокатора атено-лола, вторая подгруппа получала комбинацию эна-лаприла и пролонгированной формы антагониста кальция нифедипина (кордафлекс-ретард). Подбор доз препаратов осуществлялся индивидуально до достижения стойкого гипотензивного эффекта. Средние дозы препаратов составили: эналаприла - 20 мг, атенолола - 50 мг, кордафлекса-ретарда -20 мг. Подгруппы были рандомизированы по полу, возрасту и тяжести ХСН. Лечение препаратами осуществлялось в течение 3 месяцев.
Клиническое обследование пациентов проводили до и после курса лечения. Для объективизации динамики симптомов ХСН использовалась балльная шкала по Ишияма [8], где каждому симптому присваивался определенный балл, а сумма баллов отражала степень тяжести состояния пациента.
Эхокардиографическое исследование также проводилось до и после курса лечения в одно-, двухмерном, импульсном и постоянно-волновом доппле-
Влияние комбинированной терапии на геометрию и функциональное состояние...
Г.Э. Кузнецов
ровском режимах на аппарате «Acuson 128XP10» (Япония) с синхронной регистрацией ЭКГ. Производились следующие измерения: толщина межжелудочковой перегородки в диастолу и систолу (МЖПд, МЖПс, см); толщина задней стенки ЛЖ в диастолу и систолу (ЗСд, ЗСс, см); конечный диастолический переднезадний размер левого желудочка (КДР, мм); конечный систолический пе-реднезадний размер левого желудочка (КСР, мм). Конечный диастолический объем левого желудочка (КДО, мл) и конечный систолический объем ЛЖ (КСО, мл) рассчитывались по формуле «площадь-длина». Определялись следующие показатели: фракция выброса ЛЖ (ФВ,%), масса миокарда ЛЖ (ММ, гр.), ударный объем (УО, мл), минутный объем (МО, мл/мин). Использовались также расчетные индексированные к площади поверхности тела показатели КДО, КСО, ММ, МО, обозначаемые соответственно КДОИ, КСОИ, ММИ, МИ. Относительную толщину стенки (ОТС) левого желудочка рассчитывали: ОТС=(МЖПд+ЗСд)/ КДР. Расчет систолического миокардиального стресса (МС в дин/см2) производился по формуле [3]: МС=АДс х КСР/4 х ЗСс х (1+ЗСс/КСР), где АДс - систолическое артериальное давление. Помимо этого рассчитывали следующие показатели, связывающие сократительную функцию ЛЖ и его геометрию [11]: отношение миокардиального стресса и индексированного конечного систолического объема - МС/КСОИ; отношение фракции выброса и миокардиального стресса - ФВ/МС.
Диастолические свойства левого желудочка исследовались путем изучения спектра трансмитрального диастолического потока (ТМДП). Определялись: максимальная скорость трансмитрального диастолического потока в период раннего наполнения ЛЖ (Ve, м/с); максимальная скорость трансмитрального диастолического потока в период позднего наполнения ЛЖ (Va, м/с); E/A - отношение максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения; время изоволюми-ческого расслабления ЛЖ (ВИР, мс).
Статистическая обработка результатов выполнена с использованием пакета программ «Statist^ - 5,0 for Windows» (StatSoft.Inc, 1995). Все значения представлены в виде M (среднее) ± m (стандартное отклонение).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Данные о динамике основных показателей структурно-функционального состояния ЛЖ и клинического статуса пациентов с ХСН ФК I обеих подгрупп представлены в таблице 1.
Таблица 1. Динамика показателей клинического статуса и структурно-функционального состояния ЛЖ у больных гипертонической болезнью с ХСН I ФК под влиянием лечения эналаприлом с атенололом (А) и эналаприлом с
кордафлексом-ретардом (Б) (* - рт - Вилкоксона < 0,05 ™
сравнению с тем же показателем до лечения)
А Б
Показатель До лечения После лечения До лечения После лечения
(n=15) (n=15) (n=15) (n=15)
Балл по шкале Ишияма 2,04+0,18 1,38+0,12* 2,18+0,23 1,33+0,16*
ММ (г) 296,1+19,8 255,9+21,7* 313,1+31,3 282,4+19,6*
КДР (мм) 53,4+1,7 50,2+1,8 52,0+1,4 50,8+1,1
КСР (мм) 35,2+2,5 27,6+2,9* 35,1+1,1 32,7+1,3
КДОИ (мл/м2) 69,9+4,6 62,8+5,2 64,9+5,1 64,5+5,3
КСОИ (мл/м2) 26,2+3,5 15,0+3,3* 26,0+2,9 22,7+2,2*
ФВ (%) 62,5+3,6 68,1+4,3 59,1+2,4 65,0+1,5*
УО (мл) 86,1+4,9 90,8+5,2 77,0+8,6 79,5+9,3
ОТС 0,47+0,01 0,46+0,02 0,47+0,01 0,45+0,01*
МЖПд (см) 1,29+0,04 1,20+0,04* 1,24+0,03 1,19+0,04
ЗСд (см) 1,23+0,05 1,12+0,04* 1,22+0,04 1,16+0,03*
МС (дин/см2) 266,3+6,9 163,9+9,8* 270,9+8,2 184,8+9,4*
ФВ/МС 0,235+0,044 0,464+0,051* 0,221+0,035 0,351+0,042*
МС/КСОИ 10,2+0,9 10,9+0,8 10,4+0,7 8,1+0,8*
Ve (м/с) 0,500+0,039 0,551+0,042 0,444+0,025 0,607+0,091*
Va (м/с) 0,551+0,039 0,460+0,031* 0,597+0,036 0,557+0,048
E/A 0,91+0,10 1,19+0,13* 0,87+0,09 1,16+0,11*
ВИР (мс) 104,2+6,3 95,7+4,9 115,8+6,9 95,3+4,8*
Как видно из полученных данных, лечение обеими комбинациями препаратов привело к существенному снижению проявлений сердечной недостаточности у этих пациентов. Причем лечение комбинацией ингибитора АПФ и антагониста кальция привело к достоверно более выраженным позитивным сдвигам клинической симптоматики у данной категории больных. Так, суммарный средний балл по шкале Ишияма снизился в подгруппах леченых эналаприлом с атенололом и эналаприлом с кордафлексом-ретардом на 31,8+2,6% и 39,1+2,9% соответственно (рТВ < 0,05).
Т-Вилкоксона ' '
Положительная динамика клинических симптомов в обеих подгруппах сопровождалась позитивными изменениями показателей ремоделирова-ния ЛЖ. Наблюдалось значительное снижение уровня испытываемой миокардом ЛЖ нагрузки (МС), толщины стенок и массы миокарда, а также размеров и объемов ЛЖ.
Все это привело к улучшению функционального состояния ЛЖ. Отмечалось достоверное изменение структуры диастолического наполнения (Е/ А) в сторону нормализации данного показателя. Причем, если в подгруппе леченых эналаприлом с кордафлексом-ретардом это происходило за счет увеличения скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ, то в подгруппе леченых эналапри-лом и атенололом в основном за счет снижения скорости трансмитрального потока в систолу предсердия.
Произошли также существенные изменения сократительной способности миокарда ЛЖ. Как видно из представленных данных, терапия обеими комбинациями препаратов привела к достоверно-
Естественные науки
му увеличению фракции выброса, отражающей состояние глобальной сократимости ЛЖ. Однако данный показатель и до лечения был в пределах нормальных значений. Поэтому более значимым представляется изменение другого показателя -ФВ/МС, отражающего степень соответствия глобальной сократимости ЛЖ испытываемой им при данной геометрии нагрузке (миокардиальному стрессу). Что отражает также состояние сократительной способности непосредственно сердечных миоцитов [11].
Успешная терапия обеими комбинациями препаратов, за счет значительного снижения уровня постнагрузки и изменения геометрии ЛЖ, привела к существенному увеличению контрактильности кардиомиоцитов и возрастанию числовых значений ФВ/МС (табл. 1). Что также дополнительно повлияло и на позитивные сдвиги диастолической функции сердца.
При сравнительном анализе изменений структурно-функциональных показателей ЛЖ под влиянием обеих комбинаций препаратов необходимо отметить, что комбинация эналаприла с кордаф-лексом-ретардом у пациентов с ХСН ФК I приводила к более выраженному снижению относительной толщины стенки и улучшению релаксации миокарда ЛЖ. Это проявилось в достоверном укорочении времени изоволюмического расслабления (табл. 1). В то время как в другой подгруппе данных изменений не наблюдалось. В значительной степени это можно объяснить особенностью механизма действия антагонистов кальция, существенно улучшающих процесс расслабления сердечных клеток.
Таким образом, в целом лечение обеими комбинациями препаратов было достаточно эффективным и привело к существенным позитивным сдвигам как клинического состояния, так и структурно-функционального статуса ЛЖ у данной категории пациентов.
Более неоднозначными представляются результаты лечения пациентов гипертонической болезнью, осложненной ХСН II ФК, приведенные в таблице 2.
Полученные результаты показывают, что сочетание эналаприла с атенололом приводило у данной категории больных к более выраженному снижению тяжести клинических проявлений ХСН, чем сочетание с кордафлексом-ретардом (34,1+2,4% против 18,7+3,8%, р,в_< 0,05).
Несмотря на то, что обе комбинации препаратов позволяли добиться эффективного контроля артериального давления в пределах нормаль-
Таблица 2. Динамика показателей клинического статуса и структурно-функционального состояния ЛЖ у больных гипертонической болезнью с ХСН II ФК под влиянием лечения эналаприлом с атенололом (А) и эналаприлом с кордафлексом-ретардом (Б) (* - рт - в„сона < 0>05 по сравнению с тем же показателем до лечения).
Показатель А Б
До лечения (n=12) После лечения (n=12) До лечения (n=12) После лечения (n=12)
Балл по шкале Ишияма 5,4+0,35 3,58+0,21* 5,20+0,36 4,23+0,28*
ММ (г) 319,7+12,5 243,3+18,4* 327,7+17,0 296,3+19,4*
КДР (мм) 56,3+1,2 52,1+0,9* 53,7+1,1 50,2+1,3*
КСР (мм) 40,1+1,0 32,9+0,8* 39,2+1,0 34,9+1,1*
КДОИ (мл/м2) 81,8+7,2 68,4+6,9* 73,5+5,8 62,8+5,6*
КСОИ (мл/м2) 37,0+5,3 23,1+5,5* 35,1+3,2 28,4+4,6*
ФВ (%) 54,7+1,9 66,3+2,3* 52,2+2,0 57,8+2,4*
УО (мл) 85,1+5,3 86,3+4,2 72,7+4,1 65,3+3,9
ОТС 0,45+0,02 0,41+0,02* 0,46+0,02 0,45+0,03
МЖПд (см) 1,27+0,03 1,12+0,02* 1,27+0,02 1,18+0,02*
ЗСд (см) 1,26+0,02 1,03+0,03* 1,27+0,03 1,19+0,03
МС (дин/см2) 304,0+19,6 203,3+21,2* 299,1+18,9 212,2+19,3*
ФВ/МС 0,180+0,049 0,326+0,053* 0,174+0,041 0,272+0,038*
МС/КСОИ 8,2+0,6 8,8+0,8 8,5+0,7 7,6+0,8*
Ve (м/с) 0,632+0,031 0,565+0,029* 0,622+0,032 0,748+0,058*
Va (м/с) 0,526+0,029 0,561+0,023 0,505+0,026 0,426+0,045*
E/A 1,24+0,16 1,09+0,12 1,23+0,13 1,75+0,24*
ВИР (мс) 103,0+3,8 100,0+3,2 102,8+3,4 112,6+3,2*
ных значений, воздействие их на показатели ре-моделирования ЛЖ было неодинаковым. Так, у пациентов первой подгруппы (эналаприл с атенололом) отмечено более значительное снижение степени гипертрофии миокарда: массы миокарда и толщины стенок ЛЖ. Это привело к достоверному уменьшению относительной толщины стенки ЛЖ, что является благоприятным у данных пациентов. В другой подгруппе, несмотря на имеющуюся положительную тенденцию, изменения были недостоверны.
В среднем обе комбинации препаратов позволяли существенно снизить испытываемую миокардом ЛЖ нагрузку (MC) на 33,2+3,1% в подгруппе получавших эналаприл с атенололом и на 29,3+2,6% при сочетании эналаприла с кордафлексом-ретар-дом (рТ-Вилкоксона> 0,05). Однако увеличение сократимости миокарда (ФВ/MC) было более существенным в подгруппе леченых эналаприлом и ате-нололом.
Еще более существенными были различия указанных комбинаций по влиянию их на диасто-лическую функцию ЛЖ. Комбинация эналаприла с кордафлексом-ретардом привела к значительному увеличению отношения E/A в основном за счет увеличения скорости раннего диастоличес-кого наполнения. И хотя в среднем значения E/A после лечения стали близки к нормальным, однако однозначно толковать данные изменения как позитивные нельзя. Так у 5 пациентов изменение структуры диастолического наполнения можно характеризовать как диастолическую дисфункцию
Влияние комбинированной терапии на геометрию и функциональное состояние...
Г.Э. Кузнецов
ЛЖ по рестрпктивному типу. У этих же пациентов отмечался низкий клинический эффект указанной комбинации, а положительное воздействие на структурно-функциональное состояние ЛЖ было минимальным.
При анализе причин данного явления было отмечено, что у всех этих пациентов наблюдалось ремоделирование ЛЖ по типу эксцентрической гипертрофии, в то время как у остальных пациентов этой подгруппы имела место концентрическая гипертрофия левого желудочка. Полученные данные во многом согласуются с результатами Шатковс-кого Н.П. и Моисеева B.C. (1992) [7], полученными при исследовании влияния лечения антагонистами кальция на структурно-функциональное состояние и клиническое течение ХСН у больных. Было показано, что эффективность лечения данными препаратами в значительной мере зависит от выраженности ремоделирования ЛЖ и его типа.
B чем же причина низкой клинической эффективности антагонистов кальция и парадоксального отрицательного влияния на диастолическую функцию сердца у пациентов с эксцентрической гипертрофией ЛЖ?
Как известно, в основе прогрессирования ХСН лежит ремоделирование ЛЖ, которое является сложным комплексным процессом изменения структурно-функционального состояния сердца и имеет фазовый характер. Развитие эксцентрической гипертрофии сопровождает прогрессирование ХСН, и встречаемость данного типа ремоделиро-вания ЛЖ среди больных увеличивается по мере нарастания тяжести ХСН. Развитие нарушений
диастолической функции ЛЖ по мере прогресси-рования заболевания связано не только с изменением свойств гипертрофированных кардиомиоци-тов, но и с нарушением клеточно-стромального соотношения (фиброз) в мышце сердца, приводящим к увеличению ригидности ЛЖ. Т. е. в определении диастолических свойств сердца состояние кардиомиоцитов и их способность к расслаблению постепенно утрачивает свое значение. Таким образом, по мере прогрессирования заболевания, утрачивается и способность антагонистов кальция оказывать свое положительное действие на диас-толическую функцию, геометрические показатели ЛЖ и на клиническое состояние больного.
Все это требует от клинициста строго индивидуального подхода к назначению препаратов группы антагонистов кальция таким пациентам. Необходимо ориентироваться не только на гипотензивный эффект препарата, но и учитывать тип ремо-делирования ЛЖ у данного больного.
ВЫВОДЫ
1. Использование обеих комбинаций препаратов (эналаприл с атенололом и эналаприл с кордаф-лексом-ретардом) у больных гипертонической болезнью, осложненной ХСН ФК I, является клинически эффективным и приводит к положительным изменениям геометрии и функции ЛЖ.
2. Наличие у пациента гипертонической болезни с ХСН II ФК ремоделирования ЛЖ по типу эксцентрической гипертрофии может служить противопоказанием к включению в схему лечения препаратов антагонистов кальция группы нифедипина.
Список использованной литературы:
1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.Н. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 1995. Т. 35. N4. С. 4-12.
2. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Как лечить диастолическую дисфункцию сердца? // Consilium medicum. 2002. Т. 4. N3. С. 114-117.
3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Орлова Я.А. и др. Магнитно-резонансная томография в оценке ремоделирования левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью // Кардиология. 1996. Т. 36. N4. С. 15-22.
4. Беленков Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная Недостаточность. 2002. Т.3. N 2. С. 7-11.
5. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность // Сердечная Недостаточность. 2000. Т. 1. N2. C. 49-53.
6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. М. «ИНСАЙТ», 1997. - 80 с.
7. Шатковский Н.П., Моисеев В.С. Эффективность нифедипина при сердечной недостаточности в зависимости от морфофункциональ-ного типа поражения миокарда // Клиническая фармакология и терапия. 1992. N1. С. 20-25.
8. Ishiyama T., Morita Y., Toyama S. et al. - A clinical study of the effect of coenzyme Q on congestive heart failure // Jap. Heart J. 1976. Vol.17, N1. P. 32-42.
9. Hansen J. - ACE-inhibitors and calcium antagonists in the treatment of congestive heart failure // Cardiovasc Drug Therapy. 1995. Vol. 9. P.503-507.
10. Packer M. - Calcium channel blockers in chronic heart failure. The risk of physiologically rational therapy // Circulation. 1990. Vol. 82. P.2254-2257.
11. Taniguchi K., Kawamoto T., Kuki S. et al. - Left ventricular myocardial remodeling and contractile state in chronic aortic regurgitation // Clin. Cardiol. 2000. Vol. 23. P.608-614.
