CC BY
12
Заирова А.Р., Рогоза А.Н., Авалян А.А., Ощепкова Е.В.
ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ЖЕСТКОСТЬ ОБЩЕЙ СОННОЙ АРТЕРИИ И ПОКАЗАТЕЛИ ПУЛЬСОВОЙ ВОЛНЫ ПО ДАННЫМ ЭХО-ТРЕКИНГА
РЕЗЮМЕ
Целью исследования явилось изучение влияния комбинированной химиотерапии у женщин больных раком молочной железы (РМЖ) на показатели артериальной жесткости и пульсовой волны на основе анализа данных ультразвукового исследования общей сонной артерии (ОСА) с применением технологии эхо-трекинг.
Материалы и методы. Обследовано 40 женщин больных тройным негативным РМЖ в возрасте от 27 до 75 лет (47,5±12,0 лет) исходно и после проведенной химиотерапии с включением ан-трациклинов (доксорубицин), таксанов (паклитаксел) и производных платины (цисплатин). Показатели артериальной жесткости (В-индекс жёсткости, Ер-модуль упругости, PWV-скорость пульсовой волны, АС-растяжимость) и пульсовой волны (А1 - индекс аугментации) изучены в дистальном отделе ОСА на расстоянии 2 см. от бифуркации на ультразвуковом аппарате А1ока ProSound а7 с применением технологии эхо-трекинг.
Результаты. После проведения комбинированной химиотерапии показатели В, Ер и PWV значимо не изменились (9,3±4,3 против 8,9±4,5,р=0,63; 128,73±65,9 против 119,0±69,5 кПа, р=0,29; 6,7±1,5
ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава РФ, г. Мост
против 6,3±1,5 м/с, р=0,24 соответсвенно). Выявлено статистически значимое снижение А1 с 14,5±11,3 до 11,1±10,6% (р=0,009), а также повышение АС с 0,72±0,25 до 0,87±0,3 мм2 /кПа (р=0,004) на фоне снижения уровня систолического АД (САД) с 129,5±14,0 до 118,5±14,5 мм рт.ст. (р=0,0001) и увеличения ЧСС с 67,9±10,7 до 76,6±12,1 уд./мин. (р=0,0004), а также снижения уровня гемоглобина с 129,6±20,4 до 102,2±16,3 г/л (р=0,00001) и эритроцитов с 4,7±0,4 до 3,3±0,6 1012/л. (р=0,00001).
Заключение:
У женщин больных раком молочной железы в раннем периоде после проведенной комбинированной химиотерапии с включением антрациклинов (доксорубицин), таксанов (паклитаксел) и производных платины (цисплатин) не выявлено признаков повышения жесткости общей сонной артерии. Псевдопозитивные изменения в виде повышения растяжимости сосудистой стенки и снижения индекса аугментации объяснимы общими гемодинами-ческими изменениями в виде снижения уровня САД, увеличения ЧСС, а также анемией на фоне химиотерапии.
Ключевые слова: артериальная жесткость, пульсовая волна, эхо-трекинг, химиотерапия, рак молочной железы
Сведения об авторах:
Рогоза Анатолий Николаевич профессор, д.б.н., главный научный сотрудник Отдела новых методов диагностики ФГБУ «НМИЦ кардиологии» МЗ РФ. Тел. 84954146358, e-mail: anrogoza@gmail.com ORCID: orcid. org/ 0000-0002-0543-3089
Авалян Ани Ашотовна аспирант Отдела ультразвуковых методов исследования ФГБУ «НМИЦ кардиологии» МЗ РФ, e-mail: ani_avalian@mail.ru ORCID: orcid. org/0000-0003-0442-4495
Ощепкова Елена Владимировна профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник Отдела гипертонии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» МЗ РФ, Тел. 84954146663, e-mail: arthyplab@list.ru ORCID: orcid.org/0000-0002-3253-0669
Автор, ответственный за связь с редакцией: Заирова Алсу Рафхатовна к.м.н., научный сотрудник Отдела новых методов диагностики ФГБУ «НМИЦ кардиологии» МЗ РФ, автор ответственный за контакты с редакцией. e-mail: zairova.alsu@rambler.ru. 121552, г. Москва, 3-я Черепковская 15-а, НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, Отдел новых методов диагностики ORCID: orcid.org/0000-0001-8800-1160
И ZAIROVA.ALSU@RAMBLER.RU
Для цитирования: Заирова А.Р., Рогоза А.Н., Авалян А.А., Ощепкова Е.В. Влияние комбинированной химиотерапии у женщин больных раком молочной железы на жесткость общей сонной артерии и показатели пульсовой волны по данным эхо-трекинга. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Ноябрь 25; 4: 122-127 [Trans. into Eng. ed.: Zairova A.R., Rogoza A.N., Avalyan A.A., Oshchepkova E.V. The effect of combined chemotherapy in women with breast cancer on the stiffness of the common carotid artery and pulse wave parameters studied by echo tracking. Eurasian heart journal. 2019, November 25; 4: 128-132]
Сердечно-сосудистые осложнения лекарственной и лучевой терапии, проводимой онкологическим больным, привели к формированию междисциплинарного подхода и созданию нового направления в медицине- кардиоонкологии [1]. В настоящее время систематизированы и проанализированы многочисленные аспекты данной проблемы, выработаны соответствующие рекомендации [1-3]. Тем не менее остаются еще многие нерешенные вопросы на пути оптимизации эффективности и безопасности лечения онкологических больных [4-6].
Большое число исследовательских работ посвящено вопросам кардиотоксичности используемых лекарственных препаратов, поискам и нахождению ранних маркеров поражения сердца с развитием сердечной недостаточности [7-9]. Отсутствие в настоящее время каких-либо общепринятых аналогичных маркеров вазотоксичности, выявляемых инструментальными методами, делает необходимым их поиск [10-13].
Патофизиологическими основами таких осложнений лекарственной терапии онкологических заболеваний как ИБС, связанные с ишемией миокарда нарушения ритма сердца, инсульт и поражения периферических артерий признаются такие механизмы вазотоксичности как повреждение эндотелия, вазоспазм, протромбогенный статус и артериальный тромбоз, ускоренное развитие как атеросклероза, так и артериосклероза [1-5,10-13].
Инструментальное изучение ремоделирования сосудов предполагает необходимость оценки показателей артериальной жесткости и пульсовой волны [14]. В настоящее время в некоторых работах показано повышение жесткости аорты и магистральных артерий, а также показателей отраженной волны в результате проводимой химиотерапии [12,15-19]. Локальная жесткость ОСА рассматривается некоторыми авторами как биомаркер сосудистого повреждения при лучевой терапии [20]. Однако, работы по оценке локальной жесткости ОСА на фоне химиотерапии единичны [21].
Целью явилось изучение влияния комбинированной химиотерапии у женщин больных раком молочной железы (РМЖ) на показатели локальной артериальной жесткости и пульсовой волны на основе анализа данных ультразвукового исследования общей сонной артерии (ОСА) с применением технологии эхо-трекинг.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 40 женщин в возрасте от 27 до 75 лет (47,5±12,0 лет) с гистологически подтвержденным тройным негативным фенотипом РМЖ (отрицательные рецепторы эстрогенов, прогестерона, HER2), которым была проведена комбинированная химиотерапия с включением ан-трациклинов (доксорубицин), таксанов (паклитаксел) и производных платины (цисплатин). Длительность химиотерапии (всего 8 курсов) в зависимости от стадии заболевания (первично операбельный (Т1-31\10-1М0) - 22 жен. - 1-я подгруппа) и первично неоперабельный РМЖ (Т4\1любоеМ0 и Т3\2-3М0) - 18 жен. - 2-я подгруппа) составила 8 (курсы химиотерапии 1 раз в неделю) или 16 (курсы химиотерапии 1 раз в 2 недели) недель, соответственно [22]. Таким образом, кумулятивная доза доксорубицина, паклитаксела и цисплатина за весь период лечения составила 200, 800 и 240 мг/м2 в 1-й подгруппе больных и 320, 1200 и 400 мг/м2 во 2-й подгруппе.
Показатели артериальной жесткости и пульсовой волны изучались на ультразвуковом аппарате А1ока ProSound а7 с применением технологии эхо-трекинг исходно и сразу же после проведенной химиотерапии, то есть через 2-4 месяца. Оценивались и анализировались следующие параметры:
В - индекс жёсткости: р=1п ^ / Pd) / [^ - Dd) / РЬ]; Ер -модуль упругости Петерсона: Ер=^ - Pd) / [^ - Dd) / Dd ] (кПа), АС - растяжимость (податливость): аС=^ - Dd) / [4 ^ - Pd)] (мм2/кПа), РШ р= скорость пульсовой волны (локальная) (м/с), А1 - индекс аугментации: А1=РР / РР (%), где Ps - уровень САД, Pd - уровень ДАД, Ds - диаметр артерии в систолу, Dd - диаметр артерии в диастолу, РР - прирост давления вследствие отраженной волны, РР - пульсовое давление.
По протоколу исследования после регистрации уровня АД проводились последовательно по 3 измерения в дистальном отделе правой и левой ОСА на расстоянии 1,5-2 см. от бифуркации при синхронизации с ЭКГ. Ворота отслеживания движения стенок устанавливали на границе между интима-медией и адевентицией передней и задней стенок. Рассчитывались средние показатели 10-12 кардиоциклов в каждом измерении. В дальнейшем были рассчитаны средние значения всех изучаемых показателей для обеих ОСА (рис. 1).
Параметры Общая группа п= 40 1-ая подгруппа п= 22 2-ая подгруппа п= 18 Р (1-2 подгруппы)
Возраст лет 47,5±12,0 46,6±11,1 48.6±13,6 нд
ИМТ кг/м2 26,2±5,2 26,0±5,7 26,6±4,7 нд
САД мм рт.ст. 129,5±14,0 126,0±12,8 134,0±15,3 нд
ДАД мм рт.ст. 79,6±7,2 78,2±5,8 81,3±8,4 нд
ЧСС уд/мин. 68,0±10,7 65,4±7,8 70,1±13,0 нд
ОХС ммоль/л 5,5±1,1 5,6±1,0 5,4±1,2 нд
ТГ ммоль/л 1,2±0,6 1,1±0,6 1,3±0,7 нд
ЛПВП ммоль/л 1,5±0,4 1,6±0,3 1,5±0,4 нд
ЛПНП ммоль/л 3,4±1,0 3,5±1,0 3,3±0,9 нд
Глюкоза ммоль/л 5,4±0,5 5,4±0,4 5,3±0,6 нд
Креатинин ммоль/л 73,2±10,5 71,3±11,2 75,7±9,3 нд
Гемоглобин г/л 129,6±20,4 126,3±23,6 133,0±15,6 нд
Эритроциты 1012 /л 4,7±0,4 4,7±0,3 4,7±0,4 нд
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика женщин больных РМЖ (исходно, до лечения)
Рисунок 1. Изображение движения стенки ОСА и рассчитанные параметры локальной артериальной жесткости и пульсовой волны на экране в режиме эхо-трекинг ультразвукового аппарата Aloka ProSound а7
Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica, версия 10.0. Данные для отдельных групп представлены в виде M±STD (таблицы) и (графики). Анализ динамических изменений и межгрупповых отличий осуществляли при помощи непараметрических критериев Уилкоксона и Манна-Уитни. Статистически значимыми считались различия при р<0,05. Корреляционный анализ проведен с применением коэффициента Спирмена.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клинико-лабораторная характеристика обследованных женщин, больных РМЖ, представлена в Таблице 1.
Женщины в изучаемых подгруппах не отличались по перечисленным параметрам. При анализе имеющихся основных факторов риска ССЗ в целом по общей группе обследованных отмечалось повышение ОХС и ХС- ЛПНП у 23 женщин (58%), избыточный вес у 11 (28%) и ожирение у 7 (18%), гипергликемия у 2 (5%)
Повышение уровня АД выявлено у 12 (30%) человек. При этом у больных с АГ до начала химиотерапии была скорректирована (10 жен.) или впервые назначена (2 жен.) антигипер-тензивная терапия.
Изученные показатели артериальной жесткости ОСА и пульсовой волны представлены в таблице 2.
При анализе полученных данных выявлено повышение возрастных норм изучаемых показателей В и Ер всего у 14 больных (35%), из них у 9 (23%) наблюдалось повышение независимого от уровня АД индекса жесткости В [23]. Изученные показатели статистически значимо не различались в подгруппах.
Подтверждены общеизвестные взаимосвязи изученных показателей с другими клинико-лабораторными данными [14,24] (табл. 3).
Наиболее тесные взаимосвязи показателей локальной жесткости выявлены с возрастом, уровнем САД и ХС-ЛПНП.
После проведенных курсов химиотерапии во время повторного обследования женщин больных РМЖ обращало на себя внимание в первую очередь снижение уровня САД, которое наблюдалось как у женщин с исходной АГ, принимавших анти-гипертензивную терапию с 146,5±9,9 до 130,0±14, 6 мм рт.ст. (р<0,01), так и у нормотоников без антигипертензивного лечения с 122,2±7,6 до 115,4±8,3 мм рт.ст. (р=0,002) (рис. 2).
При этом статистически значимое снижение САД наблюдалось как в общей группе, так и в обеих изучаемых подгруппах с разным режимом химиотерапии (рис. 3). Уровень ДАД на фоне химиотерапии не менялся.
Таблица 2. Показатели артериальной жесткости ОСА и пульсовой волны у женщин больных РМЖ (исходно, до лечения)
Параметры Общая группа n= 40 1-ая подгруппа n= 22 2-ая подгруппа n= 18 Р (1-2 подгруппы)
ß 9,3±4,3 9,3±4,5 9,2±4,1 нд
Ep кПа 128,73±65,9 127,3±68,9 130,5±64,1 нд
AC мм2 /кПа 0,72±0,25 0,75±0,27 0,70±0,20 нд
PWV м/с 6,7±1,5 6,6±1,6 6,8±1,4 нд
AI % 14,5±11,3 13,6±10,3 16,1±12,6 нд
Таблица 3. Взаимосвязи показателей локальной жесткости ОСА и пульсовой волны с клинико-лабораторными данными у женщин больных РМЖ (исходно, до лечения)
Параметры ß Ep кПа AC мм2/кПа PWV м/с AI%
Возраст r=0,8 p<0001 r=0,8 p<0001 r=-0,67p<0001 r=0,8p<0001 r=0,45 p=003
ИМТ r=0,55 p=0003 r=0,56 p=0002 r=-0,37 p=02 r=0,59p=0001 r=0,4 p=01
САД r=0,63 p<0001 r=0,73 p<0001 r=-0,8 p<0001 r=0,7 p<0001 r=0,46 p=002
ОХС r=0,46 p=004 r=0,50 p=002 r=-0,53p=0006 r=0,56p=0002 r=0,58p=0001
ХС-ЛПНП r=0,57 p=0003 r=0,60 p=0001 r=-0,61p=0001 r=0,65p<0001 r=0,62p=0001
ТГ r=0,54 p=0005 r=0,56 p=0004 r=-0,55p=0004 r=0,57p=0002 нд
ХС-ЛПВП r=-0,3 p=06 r=-0,3 p=07 r=0,4 p=0,02 r=-0,3 p=05 нд
160 140 120 100 80 60 40 20 0
р<0,01
р<0,002
Исходно
После химиотерапии
АГ Нормотоники
160 140 120 100 80 60 40 20 0
р<0,0001
р<0,01
р<0,01
Исходно После
химиотерапии
Общая группа
1-ая подгруппа
2-ая подгруппа
Рисунок 2. Уровень САД мм рт.ст. исходно и после проведенной химиотерапии у женщин с РМЖ с АГ (п=12) и с нормотензией (п=28). (АД клиническое, измеренное во время проведения исследования параметров локальной артериальной жесткости ОСА) (M±SE).
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
р<0,0004
р<0,01
р<0,05
Исходно После
химиотерапии
Общая группа
1-ая подгруппа
2-ая подгруппа
Рисунок 4. Динамика ЧСС уд/мин. у женщин больных РМЖ на фоне химиотерапии (ЧСС, регистрируемое во время проведения исследования параметров локальной артериальной жесткости ОСА) (M±SE)
Исходно После
химиотерапии
ОХС
ХС-ЛПНП
ТГ
ХС-ЛПВП
Рисунок 6. Показатели липидного обмена в крови (ммоль/л) у женщин больных РМЖ исходно и после химиотерапии (в общей группе). (M±SE)
Также в целом как в общей группе, так и в обеих изучаемых подгруппах с разным режимом химиотерапии во время обследования регистрировалось увеличение ЧСС в сравнении с исходными значениями (рис. 4).
Также значимые изменения после проведенной химиотерапии наблюдались и в лабораторных показателях. Так, значительно снизился уровень гемоглобина и эритроцитов (рис. 5).
А в показателях липидного обмена, наоборот, значимо повысился как ОХС, так и ХС-ЛПНП с ТГ (рис. 6).
Каких-либо значимых отличий в динамике лабораторных показателей в изучаемых двух подгруппах с разным режимом химиотерапии не наблюдалось.
Изучаемые показатели локальной артериальной жесткости ОСА и пульсовой волны после проведенной химиотерапии представлены в таблице 4.
Рисунок 3. Динамика уровня САД мм рт.ст. у женщин больных РМЖ на фоне химиотерапии (АД клиническое, измеренное во время проведения исследования параметров локальной артериальной жесткости ОСА) (M±SE)
140 120 100 80 60 40 20 0
р=0,00001
р=0,00001
Исходно
После
химиотерапии
Исходно
После
химиотерапии
Рисунок 5. Уровень гемоглобина (г/л) (А) и эритроцитов (1012/л) (Б) в крови у женщин больных РМЖ исходно и после химиотерапии (в общей группе). (M±SE)
1,2 1
0,8 0,6 0,4 0,2 0
р=0,004
р<0,05
р<0,01
Исходно После
химиотерапии
Общая группа
1-ая подгруппа
2-ая подгруппа
Рисунок 6. Показатели липидного обмена в крови (ммоль/л) у женщин больных РМЖ исходно и после химиотерапии (в общей группе). (M±SE)
Таблица 4. Показатели артериальной жесткости ОСА и пульсовой волны у женщин больных РМЖ (после химиотерапии) (М±STD)
Параметры Общая группа п= 40 1-ая подгруппа п= 22 2-ая подгруппа п= 18 Р (1-2 подгруппы)
В 8,9±4,5 9,5±5,0 8,2±3,7 нд
Ер кПа 119,0±69,5 125,5±76,7 111,0±60,9 нд
АС мм2 / кПа 0,87±0,3 0,86±0,4 0,89±0,4 нд
РШ м/с 6,3±1,5 6,3±1,5 6,3±1,5 нд
А1% 11,1±10 9,8±9,2 12,4±11,0 нд
6
5
После проведенной химиотерапии наблюдалась тенденция к снижению показателей локальной жесткости (В, Ер и РШ) (9,3±4,3 против 8,9±4,5, р=0,63;128,73±65,9 против 119,0±69,5 кПа, р=0,29; 6,7±1,5 против 6,3±1,5 м/с р=0,24, соответственно), однако статистически значимую динамику продемонстрировали только АС (растяжимость) (рис. 7) и А1 (индекс аугментации).
На примере общей группы значимое повышение растяжимости ОСА с 0,72±0,25 до 0,87±0,3 мм2/кПа (р=0,004) можно расценить как псевдопозитивное, исходя из указанной выше формулы расчета показателя АС, так как оно происходит на фоне снижения уровня САД с 129,5±14,0 до 118,5±14,5 мм рт. ст. (р=0,0001).
Индекс аугментации (А1) у женщин больных РМЖ после проведенной химиотерапии значимо снизился как в общей группе (с 14,5±11,3 до 11,1±10,6%, р=0,009), так и в обеих подгруппах (в 1-ой с 13,6±10,3 до 9,8±9,2%, р<0,05) и (во 2-ой с16,1±12,6 до12,4±11,0%, р<0,01). Учитывая тот факт, что известна обратная зависимость между показателями ЧСС и А1 [25], и наличие значимого увеличения ЧСС у женщин больных РМЖ на фоне химиотерапии, был проведен дополнительный анализ - расчет А1 75 (А1, нормированный на ЧСС=75). Данный анализ не выявил значимых изменений А1 75 как в общей группе, так и в обеих подгруппах, хотя и прослеживалась тенденция к снижению этого показателя (у 60% больных показатель А1 75 после химиотерапии был ниже исходного).
Другие изучаемые в рамках данной работы показатели (ИМТ, уровень глюкозы, креатинин) после проведенной химиотерапии не продемонстрировали значимых изменений в сравнении с исходными данными. Отдельно была проанализирована динамика изучаемых показателей локальной жесткости и пульсовой волны в подгруппах больных с АГ и нормотоников. При этом каких-либо значимых различий в анализируемых подгруппах не выявлено.
ОБСУЖДЕНИЕ
Известны механизмы токсического действия препаратов, использованных для лечения женщин больных РМЖ, включенных в наше исследование. Так, в механизме повреждающего действия антрациклинов (доксорубицин) доказаны кроме прямой и опосредованной кардиотоксичности также и прямое повреждающее воздействие на сосудистый эндотелий, что в комплексе приводит к развитию кардиомиопатии и сердечной недостаточности, а также к ремоделированию сосудов [1-4]. В основе токсичности производных платины (цисплатин), применение которых ассоциировано с вероятностью артериального и венозного тромбоза, также лежит повреждение эндотелия, снижение биодоступности N0, повышение агрегации тромбоцитов [1-5,10,11]. У таксанов (паклитаксел), в качестве ключевого механизма клинического проявления ишемии миокарда рассматривается спазм коронарных артерий, в основе которого лежит повреждение эндотелия и гладких мышц, что дополнительно проявляется и в виде сосудисто- опосредованных периферических нейропатий и повышения сосудистой проницаемости [1-5,10,11]. По продолжительности воздействия выделяют два типа сосудистой токсичности - долгосрочное (цисплатин, доксорубицин) и преходящее (таксаны) повышение риска сосудистых осложнений [5,10].
Также известно, что при комбинации химиотерапевтических препаратов токсические осложнения значительно возрастают. Так, например, доказано, что таксаны уменьшают выведение доксорубицина, что приводит к повышению его концентрации в плазме и распаду в миокарде на более токсичные метаболи-
ты [26]. Паклитаксел в комбинации с антрациклинами также повышает их кардиотоксичность [27] и т.д.
Таким образом, группа обследованных нами женщин больных РМЖ, имела высокую вероятность манифестации как кардио так и вазотоксичности. Проявления у них кардиоток-сичности и ее маркеры описаны и проанализированы в предыдущих работах [9,22]. В нашем исследовании целью явилось изучение изменений показателей артериальной жесткости и пульсовой волны в раннем периоде после проведенной химиотерапии. Предполагалась возможность выявления признаков повышения артериальной жесткости на примере стенки ОСА (артерии мышечно-эластического типа), так как некоторыми авторами описаны подобные изменения [21].
Однако, в результате проведенного исследования и анализа полученных данных нами констатировано отсутствие признаков повышения артериальной жесткости ОСА после проведенной комбинированной химиотерапии. Более того, продемонстрированы псевдопозитивные изменения в виде повышения растяжимости стенки ОСА и снижения индекса аугментации. Не выявлено различий в динамике изучаемых показателей в подгруппах с разным режимом химиотерапии и с разным уровнем АД. Полученные результаты можно объяснить общими гемоди-намическими изменениями в виде снижения уровня САД, увеличения ЧСС, а также развитием анемии на фоне проводимого лечения [25,28,29]. Аналогичные изменения в виде снижения уровня САД и таких показателей артериальной жесткости как скорость пульсовой волны плече-лодыжечная и каротидно-феморальная (СПВ пл и СПВ кф) у женщин больных РМЖ на фоне комбинированного лечения антрациклинами, таксанами и трастузумабом выявлены ранее другими авторами [30]. Вероятно, в раннем периоде после указанных видов комбинированной химиотерапии на первый план выходят гемодинамические проявления вазотоксичности в виде снижения сосудистого тонуса, а признаки ремоделирования артерий, приводящей к повышению артериальной жесткости, могут быть диагностированы в более отдаленные сроки после лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У женщин больных раком молочной железы в раннем периоде после проведенной комбинированной химиотерапии с включением антрациклинов (доксорубицин), таксанов (паклитаксел) и производных платины (цисплатин) не выявлено признаков повышения артериальной жесткости общей сонной артерии. Псевдопозитивные изменения в виде повышения растяжимости стенки артерии и снижения индекса аугментации объяснимы общими гемодинамическими изменениями в виде снижения уровня САД, увеличения ЧСС, а также анемией на фоне химиотерапии. Целесообразно для оценки вазотоксичности проводимой противоопухолевой терапии проведение комплексной инструментальной оценки структурно-функционального состояния артерий на различных уровнях сосудистого русла как в ранние, так и в отдаленные сроки после лечения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Zamorano J.L., Lancellotti P., Munoz D. R. et al. 2016 ESC Position Paper
on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal . 2016 Sep 21;37(36):2768-280. doi:10.1093/eurheartj/ehw211
2. Чазова И.Е, Тюляндин С.А, Виценя М.В. и др. Руководство по диа-
гностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии. Часть I. Системные Гипертензии. 2017; № 3:6-20. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.6-20
3. Чазова И.Е, Тюляндин С.А, Виценя М.В. и др Руководство по диагно-
стике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии. Часть II-V. Системные Гипертензии. 2017; № 4:6-19. DOI: 10.26442/2075-082X_15.1.6-20
4. Campia U, Moslehi J., Amiri-Kordestani L. et al. Cardio-Oncology:
Vascular and Metabolic Perspectives. A Scientific Statement From the American Heart Association.Circulation. 2019 Mar 26; 139(13): e579-e602. doi: 10.1161/CIR.0000000000000641
5. Herrmann J, Yang E.H., Iliescu CA. Vascular toxicities of cancer therapies:
the old and the new-an evolving avenue.Circulation 2016;133(13):1272-1289. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018347
б.Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Кириллова М.Ю., и др. Сердечно-сосудистые и онкологические заболевания: поиск решений новых проблем. Системные гипертензии. 2015; Т. 12. № 2: 6-7. DOI: 10.26442/2075-082X_12.2.6-7
7. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G et al. Early detection of anthracycline
cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation 2015; 131 (22): 1981-88. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.114.013777
8. Armenian SH, Lacchetti C, Barac A et al. Prevention and Monitoring of
Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2017; 35 (8): 893-911 doi: 10.1200/JCO.2016.70.5400.
9. Авалян А.А., Кириллова М.Ю., Шитов В.Н. и др. Поиск ранних мар-
керов кардиотоксичности противоопухолевого лечения у больных раком молочной железы в зависимости от уровня артериального давления. Системные гипертензии. 2017; 14 (3): 21-27. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.21-27
10. Herrmann J, Lerman A. Vascular toxicities of cancer therapies. In: Clinical Cardio-oncology. Elsevier 2016; p. 163-84. https://doi.org/10.1016/ B978-0-323-44227-5.00009-0
11. Soultati A, Mountzios G, Avgerinou C et al.Endothelial vascular toxicity from chemotherapeutic agents: preclinical evidence and clinical implications. Cancer Treat Rev 2012;38:473-48. doi: 10.1016. ctrv.2011.09.002
12. Res E, Kyvelou S.M., Vlachopoulos Ch. et al. Metastatic malignancies and the effect on arterial stiffness and blood pressure levels: the possible role of chemotherapy Onco Targets Ther. 2018; 11: 6785-6793. doi: 10.2147/OTT.S156318
13. Gilbert S.E., Tew G.A., Bourke L et al. Assessment of endothelial dysfunction by flow-mediated dilatation in men on long-term androgen deprivation therapy for prostate cancer. Exp Physiol. 2013;98:1401-14103. doi: 10.1113/expphysiol.2013.073353.
14. Laurent S.1, Cockcroft J, Bortel L.V. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. European Heart Journal 2006; 27:2588-2605. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehl254
15.Mozos I., Borzak G, Caraba A, Mihaescu R. Arterial stiffness in hematologic malignancies. OncoTargets and Therapy. 2017;10: 13811388 DOI:10.2147/otts126852
16. Chaosuwannakit N,, Hamilton C.A., Kimberly S, Lane K.S. et al Aortic Stiffness Increases Upon Receipt of Anthracycline Chemotherapy J Clin Oncol. 2010 Jan 1; 28(1): 166-172. doi: 10.1200/JCO.2009.23.8527
17. Jenei Z., Bardi E., Magyar M.T., Horvath A. et al. Anthra-cycline causes impaired vascular endothelial function and aortic stiffness in long term survivors of childhood cancer. Pathol Oncol Res. 2013;19(3):375-383. doi: 10.1007/s12253-012-9589-6.
18. Taniguchi T., Nakamura T., Sawada T. Arterial stiffness, endothelial dys-function and recurrent angina post-chemotherapy. Q J Med. 2015;108(8):653-655. DOI: 10.1093/qjmed/hcu184
19. Herceg-Cavrak V, Ahel V, Batinica M, Matec L, Kardos D. Increased arterial stiffness in children treated with anthracyclines for malignant disease. Coll. Antropol. 2011;35(2):389-395.
20. Gujral D.M., Shah B.N, Chahal N.S., et al. Arterial stiffness as a biomarker of radiation-induced carotid atherosclerosis. Angiology. 2016;67(3):266-271. doi: 10.1177/0003319715589520
21. Manganaro R., Cusma Piccione M., Longobardo L. et al. One-year follow up assessment of chemotherapy-related vascular toxicity: an arterial stiffness study. European Heart Journal Supplements (2017) 18 (Supplement 3), iii400
22. Авалян АА., Ощепкова Е.В., Саидова МА.и др. Оценка субклинической кардиотоксичности антрациклинсодержащей химиотерапии рака молочной железы в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина и исходного уровня артериального давления. Системные гипертензии. 2018; 15 (4): 59-64. DOI: 10.26442/2075082X.2018.4.000021
23. Arterial elasticity in healthy Chinese. Chinese Journal of Ultrasonography 2008; 17(7): 571-575.
24. Заирова А.Р., Рогоза А.Н., Добровольский А.Б. и др. Артериальная жесткость и «сосудистое старение» во взаимосвязи с коагу-логическими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, показателями липидного и углеводного обмена в популяции взрослого населения Томска по данным исследования ЭССЕ-РФ. Кардиологический вестник. 2018; №1: 5-15. DOI: 10.17116/Cardiobulletin20181315-15
25. Wilkinson I. B., MacCallum H., Flint L. et al. The influence of heart rate on augmentation index and central arterial pressure in humans Journal of Physiology 2000; 525.1:263—270. DOI: 10.1111/j.1469-7793.2000. t01-1-00263.x
26.Salvatorelli E., Menna P., Cascegna S.et al. Paclitaxel and docetaxel stimulation
of doxorubicinol formation in the human heart: implications for cardiotoxicity
of doxorubicin-taxane chemotherapies.J Pharmacol Exp Ther 2006;318(1):424-33 DOI: 10.1124/jpet.106.103846.
27.Floyd J. D., Nguyen D. T., Lobins R. L.et al. Cardiotoxicity of cancer therapy. J Clin Oncol 2005;23:7685-96. DOI:10.1200/JCO.2005.08.789
28. Huimin Chen, Qi Hua, Haixia Hou Association of Hemoglobin with Ambulatory Arterial Stiffness Index in Untreated Essential Hypertensive Patients Without Anemia Internal Medicine.2011; Vol. 50 Issue 22: 2759-2765DOI: 10.1136/heartjnl-2011-300867.593
29. Strazhesko I., A. Staroverova A., E. Borisov E., Orlova Y. Red blood cells count and hemoglobin level are associated with arterial stiffness in healthy subjects. Journal of Hypertension. 2018; Vol. 36, e-Supplement 1: e 250-51.
30.Филатова А.Ю., Виценя М.В., Потехина А.В. и др. Атеросклероз бра-хиоцефальных артерий и артериальная жесткость у больных раком молочной железы. Кардиология. 2019;59(1S):43-52. .https://doi. org/10.18087/cardio.2585
Принята к публикации: 31.10.2019
Zairova A.R., Rogoza A.N., Avalyan A.A., Oshchepkova E.V.
THE EFFECT OF COMBINED CHEMOTHERAPY IN WOMEN WITH BREAST CANCER ON THE STIFFNESS OF THE COMMON CAROTID ARTERY AND PULSE WAVE PARAMETERS STUDIED BY ECHO TRACKING
Federal State Budgetary Institution National Cardiology Research Center Ministry of Health
of the Russian Federation, Moscow
SUMMARY
The aim of the study was to study the effect of combined chemotherapy in women with breast cancer (BC) on arterial stiffness and pulse wave by ultrasound examination of the common carotid artery (CCA) using echo tracking technology.
Materials and methods. 40 women with triple negative breast cancer aged 27 to 75 years (47.5±12.0) were examined initially and after chemotherapy with the inclusion of anthracyclines (doxorubicin), taxanes (paclitaxel) and platinum derivatives (cisplatin). Arterial stiffness parametres (p-stiffness index, Ep-elastic modulus, AC-arterial compliance, PWV-pulse wave velocity) and AI - augmentation index were studied in the distal CCA at a distance of 2 cm from bifurcation on an Aloka ProSound a7 ultrasound machine using echo tracking technology.
Results. After combined chemotherapy the parameters B, Ep, PWV not significantly changed (9,3±4,3 vs 8,9±4,5, р=0,63 ;128,73±65,9 vs 119,0±69,5 кПа, р=0,29 ; 6,7±1,5 vs 6,3±1,5 m/s, р=0,24 respectively). Statistically significant decrease in AI from 14, 5±11.3 to 11.1±10.6% (p=0.009) and an increase in AC from 0.72±0.25 to 0.87±0.3 mm2 /
kPa (p=0.004) were demonstrated as well as decrease in systolic blood pressure (SBP) from 129.5±14.0 to 118.5±14.5 mm Hg (p=0.0001) and an increase in heart rate from 67.9±10.7 to 76.6±12.1 bpm (p=0.0004), lower the level of hemoglobin from 129.6±20.4 to 102.2±16.3 g / l (p=0.00001) and red blood cells from 4.7±0.4 to 3.3±0.6 1012 / l (p=0.00001).
Conclusion:
In women with breast cancer in the early period after combined chemotherapy with the inclusion of anthracyclines (doxorubicin), taxanes (paclitaxel) and platinum derivatives (cisplatin), there were no increased stiffness of the common carotid artery. Pseudo-positive changes in the form of an increase in the extensibility of the vascular wall and a decrease in the augmentation index are explained by general hemodynamic changes in the form of a decrease in the SBP, an increase in heart rate, as well as anemia during chemotherapy.
Keywords: arterial stiffness, pulse wave, echo tracking, chemotherapy, breast cancer
Information about authors:
Rogoza Anatoly Nikolaevich Professor, Doctor of Biological Sciences, Chief Researcher, Department of New Diagnostic Methods, Federal State Budgetary Institution National Cardiology Research Center Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow. FSBI NICC of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation. Tel. 84954146358, e-mail: anrogoza@ gmail.com ORCID: orcid. org/ 0000-0002-0543-3089
Avalyan Ani Ashotovna Post-graduate student of the Department of Ultrasound Research Methods, Federal State Budgetary Institution National Cardiology Research Center Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow. e-mail: ani_avalian@ mail.ru ORCID: orcid. org/0000-0003-0442-4495
Oshchepkova Elena Vladimirovna Professor, MD, Leading Researcher of the Department of Hypertension, Federal State Budgetary Institution Scientific Center for Cardiology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow. Tel. 84954146663, e-mail: arthyplab@ list.ru ORCID: orcid.org/0000-0002-3253-0669
Corresponding author: Zairova Alsu Rafkhatovna Researcher, PhD (medicine), Department of New Diagnostic Methods, Federal State Budgetary Institution National Cardiology Research Center Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow. Corresponding author. e-mail: zairova.alsu@rambler.ru. 121552, Moscow, 3rd Cherepkovskaya 15-a, Research Institute of Cardiology named after A.L. Myasnikova, Department of New Diagnostic Methods ORCID: : orcid.org/0000-0001-8800-1160
И ZAIROVA.ALSU@RAMBLER.RU
For citation: Заирова А.Р., Рогоза А.Н., Авалян А.А., Ощепкова Е.В. Влияние комбинированной химиотерапии у женщин больных раком молочной железы на жесткость общей сонной артерии и показатели пульсовой волны по данным эхо-трекинга. Евразийский кардиологический журнал. 2019, Ноябрь 25; 4: 122-127 [Trans. into Eng. ed.: Zairova A.R., Rogoza A.N., Avalyan A.A., Oshchepkova E.V. The effect of combined chemotherapy in women with breast cancer on the stiffness of the common carotid artery and pulse wave parameters studied by echo tracking. Eurasian heart journal. 2019, November 25; 4:128-132]
Cardiovascular complications following the drug and radiation therapy conducted in oncological patients have initiated the development of a multidisciplinary approach and a new specialty design at cardio-oncology medical treatment [1]. By now, various aspects of the problem has been systemized and analyzed and relevant recommendations have been worked out [1-3]. However, there are still many pending problems on the way to optimized efficiency and safety of oncological patients' treatment [4-6].
Many research papers address cardiotoxicity of the drugs used, search, and identification of early markers of cardiac involvement with heart failure development [7-9]. The current absence of any generally recognized and instrumentally detectable similar markers for vasotoxicity makes it necessary to search them therefor [10-13].
The pathophysiological background for complications following the drug therapy of oncological diseases such as CHD, which are related with myocardial ischemia cardiac rhythm disorders, stroke and peripheral artery involvement are considered such mechanisms of vasotoxicity as endothelial damage, vasospasm, pro-thrombogenic status and arterial thrombosis, as well as accelerated development of both atherosclerosis and arteriosclerosis [1-5,10-13].
The instrumental vascular remodeling research implies the need for assessing arterial stiffness and pulse wave indices [14]. Currently, some studies showing an increase of aorta and magistral arteries stiffness and also of reflected wave indices in response to chemotherapy. [12,15-19]. Some authors consider the CCA local stiffness as a biomarker for vascular involvement caused by radiation therapy [20]. However, the studies which assess the CCA local stiffness in response to chemotherapy are rather sporadic [21].
The purpose of the study is to analyze the effect of combined chemotherapy in women with breast cancer (BC) on local arterial stiffness and pulse wave through analysis of ultrasound examination result of the common carotid artery (CCA) using echo tracking technology.
MATERIALS AND METHODS
40 women aged from 27 to 75 years (47.5±12.0 years) with histologically proven triple negative BC phenotype (negative estrogen, progesterone, HER2 receptors) were engaged in the study. The patients have received combined chemotherapy with the use of anthracyclines (doxorubicin), taxanes (paclitaxel) and platinum derivatives (cisplatin).Chemotherapy duration (8 cycles in total) depended on the disease stage (primary resectable (T1-3N0-1M0) - 22 women - 1st subgroup) and primary non-resectable BC (T4N any M0 and T3N2-3M0) - 18 women -2nd subgroup) amounted 8 (chemotherapy cycles conducted once a week) or 16 (chemotherapy cycles conducted once every two weeks) weeks
respectively [22]. Thus, the cumulated dose of doxorubicin, paclitaxel and cisplatin for the entire treatment period amounted to 200, 800 and 240 mg/m2 in the 1st subgroup and 320; 1,200 and 400 mg/m2 in the 2nd subgroup of patients.
The arterial stiffness and pulse wave indices were studied through Aloka ProSound a7 ultrasound apparatus using echo-tracking technology, both initially and immediately after chemotherapy, i.e. after 2-4 months. The following data were assessed and analyzed:
B - stiffness index: B=ln (Ps / Pd) / [(Ds - Dd) / Dd]; Ep -Peterson's elastic modulus: Ep=(Ps - Pd) / [(Ds - Dd) / Dd ] (kPa), AC - compliance (flexibility): AC=(Ds - Dd) / [4 (Ps - Pd)] (mm2/kPa), PWV p= (local) pulse wave velocity (m/s), AI - augmentation index: AI=DP / PP (%), where Ps is SBP level, Pd is DBP level, Ds is arterial diameter at end systole, Dd is arterial diameter at end diastole, DP is reflected wave-related pressure rise, PP is pulse pressure.
According to the study protocol after BP recording, 3 consecutive measurements were conducted in each of the right and left CCA distal segments, at 1.5-2 cm from bifurcation when synchronizing with an ECG. The wall portamonitoring were set at the boundary between the intima media and the anterior and posterior wall adventitia. Mean values for 10-12 cardiac cycles were calculated during each measurement. Thereafter, mean values of all the studied indices were calculated for both CCAs (Fig. 1).
The statistical analysis was carried out using Statistica software, version 10.0. The individual groups' data are expressed as M±STD (tables) and M±SE (graphs). The dynamic changes and intergroup differences were analyzed using non-parametric Wilcoxon and Mann-Whitney criteria. The differences were considered statistically significant at p<0.05. The correlation analysis was carried out using Spearman's rank correlation.
RESULTS
The clinical and laboratory data of studied women with BC are shown in Table 1.
There were no differences between the above listed data of women of the studied subgroups. When analyzing the existing main risk factors for CVD, increased TC and LDL cholesterol values in 23 women (58%), overweight in 11 women (28%) and adipose in 7 women (18%), hyperglycemia in 2 women (5%) in the general group as a whole were observed.
Increased BP level in 12 (30%) persons was observed. Before chemotherapy, anti-hypertensive therapy was either corrected (10 women) or prescribed for the first time (2 women) in those suffering AH (arterial hypertension).
The studied CCA arterial stiffness and pulse wave indices are provided in Table 2.
Figure 1. CCA wall motion image and calculated local arterial stiffness and pulse wave indices on the screen, at Aloka ProSound a7 ultrasound apparatus echo-tracking mode
Table 1. Clinical and laboratory data in-vivo of women with BC (initially, before treatment)
Data
General group n= 40 1st subgroup n= 22 2nd subgroup n= 18 Р (1-2 subgroups)
Age, years 47,5±12,0 46,6±11,1 48.6±13,6 no data
BWI, kg/m2 26,2±5,2 26,0±5,7 26,6±4,7 no data
SBP, mm Hg 129,5±14,0 126,0±12,8 134,0±15,3 no data
DBP, mm Hg 79,6±7,2 78,2±5,8 81,3±8,4 no data
Heart rate, beats per min 68,0±10,7 65,4±7,8 70,1±13,0 no data
TC, mmol/l 5,5±1,1 5,6±1,0 5,4±1,2 no data
TG, mmol/l 1,2±0,6 1,1±0,6 1,3±0,7 no data
HDL, mmol/l 1,5±0,4 1,6±0,3 1,5±0,4 no data
LDL, mmol/l 3,4±1,0 3,5±1,0 3,3±0,9 no data
Glucose, mmol/l 5,4±0,5 5,4±0,4 5,3±0,6 no data
Creatinine, mmol/l 73,2±10,5 71,3±11,2 75,7±9,3 no data
Hemoglobin, g/l 129,6±20,4 126,3±23,6 133,0±15,6 no data
Erythrocytes, 1012/l 4,7±0,4 4,7±0,3 4,7±0,4 no data
Table 2. CCA arterial stiffness and pulse wave indices in women suffering BC (initiall /, prior treatment)
Data General group n= 40 1st subgroup n= 22 2nd subgroup n= 18 Р (1-2 subgroups)
ß 9,3±4,3 9,3±4,5 9,2±4,1 no data
Ep kPa 128,73±65,9 127,3±68,9 130,5±64,1 no data
AC mm2/kPa 0,72±0,25 0,75±0,27 0,70±0,20 no data
PWV m/s 6,7±1,5 6,6±1,6 6,8±1,4 no data
AI % 14,5±11,3 13,6±10,3 16,1±12,6 no data
The obtained data analysis revealed that the studied indices p and Ep of age norms were increased in 14 patients (35%) in total, of which 9 patients (23%) demonstrated increase of independently of AP stiffness index p [23]. There were no statistically significant differences between the subgroups in the indices studied.
Generally known interrelations between the studied parameters and other clinical and laboratory data were confirmed [14,24] (Table 3).
It was detected that the most tight interrelation are between the local stiffness indices and age, SBP and LDL cholesterol values.
After chemotherapy cycles, during repeated examination of the women with BC it came under notice first of all that SBP levels decreased both in women with existing AH who received anti-hypertensive therapy - from 146.5±9.9 to 130.0±14.6 mm Hg (p<0.01), and in eutonic women who received no antihypertensive treatment - from 122.2±7.6 to 115.4±8.3 mm Hg (p=0.002) (Fig. 2).
The statistically significant SBP decrease was observed both in the general group and in the two studied subgroups at different chemotherapy modes (Fig. 3). No DBP level changes were observed in response to chemotherapy.
Similarly, both the general group and the two studied subgroups at different chemotherapy regimes generally demonstrated increased heart rates as compared to the initial values (Fig. 4).
After chemotherapy significant changes in laboratory findings were also observed. Significantly lower hemoglobin and RBC levels were observed (Fig. 5).
As for lipid exchange data, it was the other way round: both TC and LDL cholesterol with TG increased significantly (Fig. 6).
No significant differences in the laboratory findings shifts were observed between the two surveyed subgroups under different chemotherapy regimes.
The studied CCA local arterial stiffness and pulse wave parameters obtained after chemotherapy are provided in Table 4.
Table 3. Interrelation between the CCA local stiffness and pulse wave indices and clinical and laboratory data in women suffering BC (initially, prior treatment)
Data ß Ep kPa AC mm2/kPa PWV m/s AI %
Age r=0,8 p<0001 r=0,8 p<0001 r=-0,67p<0001 r=0,8p<0001 r=0,45 p=003
BMI r=0,55 p=0003 r=0,56 p=0002 r=-0,37 p=02 r=0,59p=0001 r=0,4 p=01
SBP (systolic blood pressure) r=0,63 p<0001 r=0,73 p<0001 r=-0,8 p<0001 r=0,7 p<0001 r=0,46 p=002
TC (total cholesterol) r=0,46 p=004 r=0,50 p=002 r=-0,53p=0006 r=0,56p=0002 r=0,58p=0001
LDL cholesterol r=0,57 p=0003 r=0,60 p=0001 r=-0,61p=0001 r=0,65p<0001 r=0,62p=0001
TG (tumor growth) r=0,54 p=0005 r=0,56 p=0004 r=-0,55p=0004 r=0,57p=0002 no data
HDL r=-0,3 p=06 r=-0,3 p=07 r=0,4 p=0,02 r=-0,3 p=05 no data
160 140 120 100 80 60 40 20 0
p<0,01
p<0,002
Initially
After chemotherapy
AH Eutonic patients
Figure 2. SBP in mm Hg indices - prior and after chemotherapy -in AH (n = 12) and eutonic (n=28) women with BC (clinical BP measured during the CCA local arterial stiffness parameters analysis) (M±SE).
160 140 120 100 80 60 40 20 0
p<0,0001
p<0,01
p<0,01
Initially After
chemotherapy
General group
1st subgroup
2nd subgroup
Figure 3. SBP (mm Hg) indices dynamics in women with BC in response to chemotherapy (clinical BP measured during the CCA local arterial stiffness data analysis) (M±SE).
90 80 70 60 50 40 30 20 10
p<0,0004
p<0,01
p<0,05
0 General group
Initially After
chemotherapy
1st subgroup
2nd subgroup
Figure 4. Heart rate (beats per min) dynamics in women with BC in response to chemotherapy (heart rate recorded during CCA local arterial stiffness data study) (M±SE)
140 120 100 80 60 40 20 0
p=0,00001
Initially
After
chemotherapy
p=0,00001
Initially
After
chemotherapy
Figure 5. Hb level (g/l) (A) and RBC (1012/l) (B) levels in women with BC - prior and after chemotherapy performed (in the general group). (M±SE)
7
6 p=<ii3 5 4 3
2 1
0 TC LDL TG HDL
Figure 6. Blood lipid exchange indices (mmol/l) in women with BC - prior and after chemotherapy performed (in the general group). (M±SE)
Initially After
chemotherapy
1,2 p=0,004 1
0,8 0,6 0,4 0,2 0
General group
p<0,05
1st subgroup
p<0,01
Initially After
chemotherapy
2nd subgroup
Figure 7. CCA extensibility (AC mm2/kPa) in women with BC - prior and after chemotherapy. (M±SE)
After chemotherapy, a tendency for lower local stiffness indices (B, Ep PWV) was observed (9,3±4,3 vs 8,9±4,5, p=0,63;128,73±65,9 vs 119,0±69,5 kPa, p=0,29; 6,7±1,5 vs 6,3±1,5 m/s, p=0,24 respectively), however, statistically significant dynamics were only demonstrated by AC (extensibility) (Fig. 7) and AI (augmentation index).
For the example of the general group, a significant increase in the CCA extensibility from 0.72 ± 0.25 to 0.87 ± 0.3 mm2 / kPa (p = 0.004) can be regarded as pseudo-positive, based on the above formula for calculating the AC index, since it occurs against the background of a decrease in the level of SBP from 129.5 ± 14.0 to 118.5 ± 14.5 mm Hg (p = 0.0001).
Table 4. CCA arterial stiffness and pulse wave indices in women with BC (after chemotherapy) (M±STD)
Data General group n= 40 1st subgroup n= 22 2nd subgroup n= 18 P (1-2 subgroups)
ß 8,9±4,5 9,5±5,0 8,2±3,7 no data
Ep kPa 119,0±69,5 125,5±76,7 111,0±60,9 no data
AC mm2/ kPa 0,87±0,3 0,86±0,4 0,89±0,4 no data
PWV m/s 6,3±1,5 6,3±1,5 6,3±1,5 no data
AI% 11,1±10 9,8±9,2 12,4±11,0 no data
After chemotherapy, the augmentation index (AI) in women with BC both in the general group (from 14.5 ± 11.3 to 11.1 ± 10.6%, p = 0.009), and in the two subgroups (from 13.6 ± 10.3 to 9.8 ± 9.2%, p<0.05 in the 1st) and (from 16.1 ± 12.6 to 12.4 ± 11.0%, p<0.01 in the 2nd) decreased significantly. Considering that inverse relationship between heart rate and AI [25] and significant heart rate increase in the women with BC in response to chemotherapy is known, an additional analysis, i.e. AI 75 (AI normalized to the heart rate = 75) was carried out. This analysis proved no significant AI 75 changes both in the general group and in the two subgroups, despite the fact that a tendency for reduction in this indicant (60% patients demonstrated lower AI 75 than initial values after chemotherapy) was observed.
The other indices studied (BWI, glucose level, creatinine) demonstrated no significant changes after chemotherapy as compared to the initial data. We have separately analyzed dynamics of the studied local stiffness and pulse wave indices in AH and eutonic patient subgroups. This analysis revealed no significant differences between the subgroups.
DISCUSSION
Toxicity mechanisms for the drug products used for treatment of the BC women, included in this study, are known. E.g., besides direct and indirect damaging impact on cardiotoxicity in the mechanism of anthracyclines (doxorubicin) the direct damaging action on the vascular endothelium is also confirmed, which in aggregate leads to the cardiomyopathy genesis and heart failure, as well as to vascular remodeling [1-4]. The background for toxicity of platinum derivatives (cisplatin), the use of which is associated with probable arterial or venous thrombosis, is also endothelial damage, decrease of NO bio availability and increase of platelet aggregation [1-5,10,11]. As for taxanes (paclitaxel), the key mechanism for myocardial ischemia clinical manifestation is considered to be coronary spasm a background for which is endothelial and smooth muscular damage, which additionally manifests itself as vascular-mediated peripheral nephropathy and increased vascular permeability[1-5,10,11].In terms of the effect duration, two types of vascular toxicity are distinguished: long-term (cisplatin, doxorubicin) and transitory (taxanes) increase in the risk of vascular complications [5,10].
Combination of chemotherapeutic agents is also known to cause significant increase in the toxicity-related complications. E.g., taxanes are proven to reduce the elimination of doxorubicin, which leads to increase in its plasma concentration and its degradation to more toxic metabolites in the myocardium [26]. Paclitaxel in combination with anthracyclines also increases cardiotoxicity of the latter [27], etc.
Thus, the group of BC women we studied was characterized by high probability of both cardio- and vasotoxicity manifestation. The manifestations of cardiotoxicity and its markers are described and analyzed in previous studies [9,22]. In this study, our aim was to study the changes in arterial stiffness and pulse wave parameters in the early period after chemotherapy. We supposed the possibility of identifying the sings of increased arterial stiffness, as exemplified by the CCA wall (elastic-muscular artery), since some authors described such changes [21].
However, as a result of our study and analysis of its data, we may claim the absence of any signs of the CCA arterial stiffness increase after the conducted combined chemotherapy. Moreover, pseudopositive changes, such as increased CCA wall compliance and lower augmentation index were demonstrated. No differences in the studied parameters' changes were observed between subgroups differing in their chemotherapy regimens or BP levels. The obtained
results may be explained by general hemodynamic changes, i.e. lower SBP, higher heart rate, and also by anemia development in response to the received treatment [25,28,29]. The similar changes, i.e. lower SBP level and also changes in such arterial stiffness indices as brachial-ankle and carotid-femoral pulse wave velocity (baPWV and cfPWV), in women with BC in response to combined treatment with anthracyclines, taxanes and trastuzumab were previously observed by other authors [30]. Probably, in the early period after the said types of combined chemotherapy such hemodynamic manifestations of vasotoxicity as lower vascular tone dominate, and the signs of arterial remodeling leading to increased arterial stiffness can be diagnosed in longer terms after the treatment.
CONCLUSION
No signs of increased arterial stiffness of common carotid artery were revealed in women with breast cancer in the early period after combined chemotherapy with the use of anthracyclines (doxorubicin), taxanes (paclitaxel) and platinum derivatives (cisplatin). The pseudo-positive changes, i.e. increased artery wall compliance and lower augmentation index, may be due to such general hemodynamic changes as SBP decrease, heart rate increase and also anemia after chemotherapy. To assess vasotoxicity of the conducted antitumor therapy, it would be advisable to use complex instrumental evaluation of the arteries' structural and functional condition at various levels of the vascular bed both in the early and long dates after treatment.
REFERENCES
References published on pages 126-127
Accepted for publication: 31.10.2019
