ВЛИЯНИЕ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПАТОМОРФОЗА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ф

Новости клинической цитологии России 2021, т.25, №3, с. 05-12

https://doi.org/10.24412/1562-4943-2021-3-0001

Russian News of Clinical Cytology 2021, vol.25, № 3, pp. 05-12

ВЛИЯНИЕ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПАТОМОРФОЗА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

А.Д. ЗИКИРЯХОДЖАЕВ123, Н.Н. ВОЛЧЕНКО1, А.Р. БОСИЕВА1, А.Д. КАПРИН123

1Московский научно-исследовательский онкологический институт имени ПА. Герцена - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Москва, Российская Федерация

2Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени ИМ. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), кафедра онкологии, радиотерапии и пластической хирургии, Москва Российская Федерация

3Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российскийуниверситет дружбы народов»; Москва, Российская Федерация

РЕЗЮМЕ

Актуальность. Эффективность неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) варьирует в зависимости от иммуногистохимического (ИГХ) типа рака молочной железы (РМЖ). За последнее десятилетие по данным мировой и отечественной литературы отмечается тенденция к увеличению частоты достижения полного патоморфологического ответа (pCR) преимущественно при высокоагрессивных ИГХ типах, что диктует необходимость изменения существующих положений о локорегиональном лечении РМЖ.

Цель исследования. Определение клинико-мор-фологических предикторов, влияющих на выраженность лечебного патоморфоза у больных раком молочной железы после НАПХТ.

Материалы и методы. В исследование включено 200 больных РМЖ, которые проходили хирургическое лечение после НАПХТ в 2013-2020 гг. Средний возраст составил 51,9±10,6 лет. I стадия РМЖ установлена у 5 больных (2,5%), II ст. - 113 (56,5%), III ст. - 82 (41%) (исключена IIIB ст.). Инвазивный рак неспецифического типа диагностирован в 90,5% случаев, инвазивный дольковый - в 5,0%, комбинированный рак- 1,5%, слизистый рак - 3,5%. Люминальный тип А выявлен в 9,5% случаев, люминальный тип В, Her2/neu - негативный в 32%, люминальный тип В, Her2/neu - позитивный -17%, Her2/neu- позитивный тип - 13%, тройной негативный тип - 28,5%. Наиболее распространенной схемой НАПХТ стала 4АС+4Т при люминальных и тройном негативном типах РМЖ (39,5%), при Her2/neu - позитивных типах - 4АС+4ТН (14%).

Результаты и заключение. Клинико-морфологи-ческими факторами достоверно влияющими на выраженность лекарственного патоморфоза у больных раком молочной железы после неоадъювантной полихимиотерапии являются иммуногистохимический тип рака молочной железы, который достигается при прогностически неблагоприятных типах РМЖ (Нег2/ пеи-позитивном, люминальном В/Иег2-позитивном и тройном негативном типах) (р<0,001), а также при низкодифференцированных формах РМЖ. На выраженность лечебного патоморфоза также влияют количество метастатически измененных регионарных лимфатических узлов, с ростом числа которых снижается вероятность достижения рСР на 30% и уровень пролиферативного индекса №67, с каждой единицей №67 выше вероятность достижения рСР (р<0,05).

Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъю-вантная полихимиотерапия, полный патоморфологи-ческий ответ.

Информация об авторе:

Зикиряходжаев Азизжон Дильшодович - ИНр$://огаС. огд/0000-0001-7141-2502

Волченко Надежда Николаевна - ИНр$://огаС. огд/0000-0003-0421-4172

Босиева Алана Руслановна - ИНр$://огаС. огд/0000-0003-0993-8866

Каприн Андрей Дмитриевич - Ийр$://огаС. огд/0000-0001-8784-8415

Автор ответственный за переписку:

Босиева Алана Руслановна - e-mail: ms.bosieva@mail.ru

Как цитировать:

Зикиряходжаев А.Д., Волченко Н.Н., Босиева А.Р., Ка-прин А.Д. Влияние клинико-морфологических факторов на выраженность лекарственного патомор-фоза у больных раком молочной железы после неоадъювантной полихимиотерапии. Новости клинической цитологии России. 2021; 25(3): 05-12. https://doi. org/10.24412/1562-4943-2021-3-0001

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований (ЗНО) среди женского населения во всем мире. За последние десятилетия лечение РМЖ эволюционировало от модели, основанной только на хирургическом лечении, до междисциплинарного подхода, включающего в себя химиотерапию, таргетную, гормональную терапию, дистанционную лучевую терапию и хирургическое лечение. На сегодняшний день проведение неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) у больных РМЖ является широко распространенным вариантом лечения. Первоначально основной целью такой терапии было спасительное лечение больных при неоперабельном РМЖ. Следующим шагом стало использование данной опции лечения у больных с большим размером опухолевых узлов для возможности сохранения ткани молочной железы. В последнее время НАПХТ стала широко проводиться при ранних стадиях РМЖ (1-11) с целью определения терапевтического эффекта различных схем и достижения полного патоморфологического ответа (рСИ) [122]. Эффективность НАПХТ варьируется в зависимости от иммуногистохимического (ИГХ) типа РМЖ. За последнее десятилетие по данным мировой и отечественной литературы отмечается тенденция к увеличению частоты достижения рСИ преимущественно при высокоагрессивных ИГХ типах (Нег2/пеи-позитивных и тройном негативном типах), что диктует необходимость изменения существующих положений о локорегиональном лечении РМЖ [96, 148, 163]. Проведение НАПХТ позволяет конверсировать больных, являющихся кандидатами на радикальную мастэктомию (РМЭ) в кандидатов на органосохраняющие операции (ОСО), улучшая тем самым качество жизни пациенток без ухудшения показателей безрецидивной (БРВ) и общей выживаемости (ОВ). Авторами различных зарубежных исследований отмечено, что факторами, ассоциированными с повышением частоты достижения рСИ являются возраст больных (моложе 40 лет), размер опухолевого узла (<2 см), гистологический тип РМЖ, низкая степень дифференцировки опухолевых клеток ^3), высокая пролиферативная активность Ю-67, высокоагрессивные иммуноги-стохимические типы РМЖ (тройной негативный и Нег2/пеи-позитивные типы РМЖ). Согласно мета-анализу и систематическому обзору 30 исследо-

ваний с включением 11695 больных РМЖ частота достижения рСИ после НАПХТ составила 19,2%. Также установлено, что высокоагрессивные ИГХ типы коррелировали с высокой частотой достижения рСИ: при Нег2/пеи-негативных типах рСИ достигнут в 8,3% случаев, при Нег2/пеи-позитивных в 57,5% случаев и тройном негативном в 34,2% соответственно [1-10].

Таким образом, целью настоящего исследования является определение клинико-морфологиче-ских предикторов, влияющих на выраженность лечебного патоморфоза у больных раком молочной железы после НАПХТ.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное, нерандомизированное исследование 200 больных РМЖ, которые проходили хирургическое лечение после НАПХТ в 2013-2020 гг. в отделении онкологии и рекон-структивно-пластической хирургии (ОРПХ) молочной железы и кожи МНИОИ им. П.А. Герцена. Средний возраст составил 51,9±10,6 лет.

На основании клинико-инструментальных методов, гистологического исследований диагностирована I стадия РМЖ у 5 больных (2,5%), II ст. - 113 (56,5%), III ст. - 82 (41%) (исключена IIIB ст.). Биопсия сторожевого лимфатического узла выполнена 54 больным (27%). Средний размер опухолевого узла до НАПХТ составил 30,8±11,2мм, после НАПХТ - 13,9±11 мм.

Инвазивный рак неспецифического типа (WHO

— Classification of tumors of the breast, 2012) диагностирован в 90,5% случаев, инвазивный долько-вый - в 5,0%, комбинированный рак молочной железы - 1,5%, редкие формы (слизистый рак) - 3,5%. По иммуногистохимическому типу распределение было следующим: люминальный тип А выявлен в 9,5% случаев, люминальный тип В, Her2/neu - негативный в 32%, люминальный тип В, Her2/neu -позитивный - 17%, Her2/neu- позитивный тип -13%, тройной негативный тип - 28,5%.

Размер опухоли до начала НАПХТ в 10% соответствовал Т1 (стадирование РМЖ по 8-й классификации TNM, предложенной Американским объединенным комитетом по раку (American Joint Committee on Cancer, AJCC), Т2 - 77%, Т3 - 13%. После завершения НАПХТ патоморфологические размеры опухолевого узла соответствовали рТ1 в 55,5% случаев, рТ0 (полная резорбция опухоли) -23,5%, рТ2 - 21%.

На основании клинико-инструментальных и цитологического методов исследований метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов выявлено в 65,5% случаев (N1 - 34%, N2 - 11,5%, N3 - 20%). После НАПХТ при плановом морфологическом исследовании распределение было следующим: pN0 - 64,5%, pN1- 20%, pN2

- 8%, pN3 - 7,5%.

Всем 200 больным на первом этапе проведена НАПХТ с включением антрациклинов, платины и таксанов. Наиболее распространенной схемой

лекарственного лечения стала 4АС+4Т (доксору-бицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла + доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла) при люминальных и тройном негативном типах РМЖ, которая проведена в 39,5% случаев, при Нег2/пеи - позитивных типах - 4АС+4ТН (доксорубицин 60 мг / м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600мг / м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла + доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели, 4 цикла + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели; общая длительность введения трастузумаба 12 месяцев), которая проведена в 14% случаев.

Результаты

При анализе из 200 больных полный патомор-фологических ответ (рСИ) по данным морфологического исследования операционного материала был достигнут у 48 женщин (24%) (4 степень лечебного патоморфоза по классификации Г.А. Лавни-ковой). Лечебный патоморфоз 3 степени достигнут у 43 больных (21,5%), 2 степени - у 52 (26%),

1 степени - у 41 (20,5%), 0 степени (рШ) у 10 (5%) больных (рис. 1).

Проведена оценка влияния по методу Краскела-Уоллиса (однофакторный анализ) на лечебный па-томорфоз следующих клинико-морфологических факторов:

1. Схем НАПХТ;

2. Иммуногистохимических типов РМЖ;

3. Стадий РМЖ;

4. Гистологических типов РМЖ;

5. Периневральной инвазии;

6. Лимфоваскулярной инвазии;

7. Наличия опухолевой эмболии;

8. Мульцентрического/мультифокального характера опухолевого роста;

9. Степени дифференцировки

10. Уровня Ю67;

11. Размера опухолевого узла до НАПХТ;

12. Количества метастатически измененных регионарных лимфатических узлов;

13. Возраста больных на момент выполнения хирургического лечения.

Как видно из таблицы 1, схемами неоадъювант-ного лекарственного лечения, на фоне которых достигнут наиболее выраженный лечебный пато-

Схема НАПХТ Абс. % Средний ранг

4АС 9 4,5 43,60

4АС+12Р 39 19,5 101,55

4АС+12РН 18 9 136,79

4АС+4Т 76 38 87,76

4АС+4ТН 30 15 134,69

4Т+карбоплатин 3 1,5 56,17

6АС 12 6 84,82

6Т+карбоплатин+трастузумаб 13 6,5 151,23

Всего 200 100

1/4

00

I 11.

4 СТЕПЕНЬ 3 СТЕПЕНЬ 2 СТЕПЕНЬ 1 СТЕПЕНЬ 0 СТЕПЕНЬ

Рис. 1. Распределение больных РМЖ по степени выраженности лечебного патоморфоза (классификация Г.А. Лавнико-вой) (данные представлены в абсолютных величинах).

Таблица 1

Расчётные средние ранги по методу Краскела-Уоллиса влияния различных схем НАПХТ на лечебный патоморфоз

Таблица 3

Расчётные средние ранги по методу Краскела-Уоллиса влияния различных гистологических типов РМЖ на лечебный патоморфоз

Таблица 2

Расчётные средние ранги по методу Краскела-Уоллиса влияния различных иммуногистохимических типов РМЖ на лечебный патоморфоз

ИГХ типы РМЖ Абс. % Средний ранг

Люминальный тип А 19 13,5 69,05

Люминальный тип В, Нег2/пеи- 65 9,5 76,71

негативный

Люминальный тип В, Нег2/пеи- 31 32,5 118,32

позитивный

Нег2/пеи-позитивный тип 27 15,5 141,56

Тройной негативный тип 58 29 108,83

Всего 200 100

Гистологический тип Абс. % Средний ранг

Инвазивный неспецифический (протоковый) РМЖ 181 2,5 103,28

Инвазивный дольковый РМЖ 10 5 92,55

Комбинированный РМЖ (инвазивный протоковый+слизистый, инвазивный без признаков специфичности+ внутридольковый) 5 90,5 66,20

Слизистый РМЖ 4 2 37,38

Всего 200 100

морфоз (3 и 4 степень по классификации по Г.А. Лавниковой) были с включением Трастузумаба 6Т+карбоплатин+трастузумаб и 4АС+12РН в подгруппах с Нег2/пеи-позитивными типами РМЖ (со средним рангом 151,23 и 136,79), а также антраци-клин-содержащие схемы 4АС+12Р (средний ранг -101,55) в подгруппах с тройным негативным типом РМЖ (критерий хи-квадрат - 40,745). Различия по лечебному патоморфозу между исследуемыми схемами НАПХТ статистически значимые (р<0,001).

При оценке влияния стадий рака молочной железы на выраженность лечебного патоморфоза статистически значимой корреляции не выявлено (коэффициент корреляции Спирмена И= -0,105, р=0,139).

Как видно из таблицы 2, выраженный лекарственный патоморфоз (3 и 4 степень по классификации Г.А. Лавниковой) достигается при прогностически неблагоприятных типах РМЖ: Нег2/пеи-позитивном, люминальном В/Ьег2-позитивном и тройном негативном типах (средний ранг по Краскелу-Уоллису 141,56, 118,32 и 108,83 соответственно) (Критерий хи-квадрат - 36,365). Различия по лечебному патоморфозу между подгруппами в зависимости от ИГХ типа статистически значимы (р<0,001). Различия по лечебному патоморфозу между подгруппами в зависимости от гистологического типа статистически не значимы (р=0,056) (таблица 3).

Установлена статистически значимая корреляция между пролиферативным индексом Ю67 и лечебным патоморфозом, таким образом, с повышением уровня Ю67 отмечается увеличение степени лекарственного патоморфоза (И=0,246, р<0,001). Напротив, с увеличением числа пораженных реги-

онарных лимфоузлов снижается вероятность достижения полного патоморфологического ответа (R= -0,346, p<0,001). Также статистическую значимость продемонстрировали опухолевая эмболия и лимфоваскулярная инвазия, при наличии которых отмечается корреляция с ухудшением лечебного патоморфоза (R= -0,261, p<0,001 и R= -0,149, p=0,035 соответственно). На основании проведенного однофакторного анализа установлено, что статистически значимая корреляция отмечена между степенью дифференцировки РМЖ и выраженностью лечебного патоморфоза (p <0,001). Так при G2 полный патоморфологический ответ достигнут в 19,4% случаев, при G3 в 30%.

Проведен многофакторный регрессионный анализ клинико-морфологических факторов, влияющих на лекарственный патоморфоз (ЛП), в результате которого выделены два статистически значимых фактора - уровень Ki67 и количество метастатически измененных регионарных лимфатических узлов. Установлена положительная корреляция между уровнем пролиферативного индекса Ki67 и ЛП (р=0,061, Exp (B)=1,017; 95% ДИ: 0,999-1,036), таким образом с каждой единицей Ki67 выше вероятность достижения pCR. Так при уровне Ki67>50 pCR достигнут в 32,3% случаев, а при Ki67<50 - в 16,8% (p<0,001). Напротив, с ростом числа метастатически измененных регионарных лимфоузлов вероятность достижения pCR снижается на 30% (р=0,043, Exp (B)=0,706 95% ДИ: 0,504-0,989). При рШ рCR достигнут в 33,9% случаев, при р№ в 16%, при р№ в 5,3%, а при р№ ни в одном случаев не был достигнут pCR (таблица 4).

Таблица 4

Взаимосвязь клинико-морфологических факторов со степенью лекарственного патоморфоза

Фактор Число больных, % Степень лечебного патоморфоза по Г.А. Лавниковой

0 1 2 3 4 (рСТ)

Возраст больных, лет

Менее 45 46 (23%) 0 15,2% 34,8% 17,6% 32,4%

45-59 102 (51%) 4,9% 22,5% 28,4% 21,7% 22,5%

60 и более 52 (26%) 5,8% 21,1% 25% 23,1% 25%

Достоверность, р=0,735

Стадия РМЖ

IA 5 (2,5%) 0 20% 20% 0 60%

IIA 61 (30,5%) 6,5% 18% 31,2% 14,8% 29,5%

IIB 66 (33%) 3% 15,2% 31,8% 27,3% 22,7%

IIIA 30 (15%) 3,3% 33,3% 23,4% 20% 20%

IIIC 38 (19%) 10,5% 21,1% 26,3% 26,3% 15,8%

Достоверность, p=0,139

Гистологический тип РМЖ

Протоковый 180 (90%) 4,4% 18,9% 29,4% 21,7% 25,6%

Дольковый 10 (5%) 10% 20% 30% 20% 20%

Комбинированный 5 (2,5%) 20% 40% 0 40% 0

Редкие формы 5 (2,5%) 40% 40% 20% 0 0

Достоверность, p=0,056

Степень дифференцировки (G)

G1 2 (1%) 0 0 0 100% 0

G2 108 (54%) 4,6% 21,3 34,3% 20,4% 19,4%

G3 90 (45%) 6,7% 18,9% 23,3% 21,1% 30%

Достоверность, p<0,001

Иммуногистохимический тип

Люм. А 19 (9,5%) 5,3% 47,2% 21,1% 21,1% 5,3%

Люм. В, Her2- 65 (32,5%) 9,3% 29,3% 35,3% 16,9% 9,2%

Люм. В, Her2+ 31 (15,5%) 6,5% 6,5% 22,5% 35,5% 29%

Тройной негативный 58 (29%) 3,4% 15,5% 32,9% 17,2% 31%

Her2/neu+ 27 (13,5%) 0 3,7 18,5% 25,9% 51,9%

Достоверность, p<0,001

Количество метастатически измененных регионарных л/узлов

рШ 115 (57,5%) 4,3% 13,9% 22,7% 25,2% 33,9%

р№ 53 (26,5%) 5,6% 22% 40,4% 16% 16%

р№ 19 (9,5%) 10,5% 31,6% 31,5% 21,1% 5,3%

рN3 13 (6,5%) 23,1% 53,8% 15,4% 7,7% 0

Достоверность, p<0,001

Лимфоваскулярная инвазия

Есть 14 (7%) 0 21,4% 78,6% 0 0

Нет 186 (93%) 5,9% 19,9% 25,3% 23,1% 25,8%

Достоверность, p=0,080

Уровень Ki67

Менее 50±25,5% 107 (53,5%) 5,6% 24,3% 31,8% 21,5% 16,8%

50 и более ±25,03% 93 (46,5%) 5,4% 15,1% 25,7% 21,5% 32,3%

Достоверность, p <0,001

Схемы НАПХТ

4AC 9 (4,5%) 30% 40% 20% 10% 0

4AC+12P 39 (19,5%) 2,4% 21,4% 38,1% 9,5% 28,6%

4AC+4T 76 (38%) 5 25% 37,5% 17,5% 15%

Фактор Число больных, % Степень лечебного патоморфоза по Г.А. Лавниковой

0 1 2 3 4 (pCR)

4AC+4TH 30 (15%) 0 3,8% 15,4% 38,5% 42,3%

4Т+карбоплатин 3 (1,5%) 25% 25% 25% 25% 0

6AC 12 (6%) 11,1% 16,7% 27,8% 33,3% 11,1%

6Т+карбоплатин+трастузумаб 13 (6,5%) 0 0 15,4% 23,1% 61,5%

Достоверность, p<0,001

Наличие опухолевой эмболии

Есть 25 (12,5%) 20% 28% 36% 12% 4%

нет 175 (87,5%) 3,4% 18,9% 28% 22,8% 26,9%

Достоверность, p<0,001

Размер опухолевого узла до начала НАПХТ

Т1 21 (10,5%) 0 23,8% 28,6% 9,5% 38,1%

Т2 153 (76,5%) 4,6% 18,9% 30,7% 21,6% 24,2%

Т3 26 (13%) 15,4% 23,1% 19,2% 30,8% 11,5%

Достоверность, p=0,160

Обсуждение

За последнее десятилетие проведение неоадъ-ювантной полихимиотерапии стало широко распространенным вариантом лечения, основными преимуществами которого являются - возможность определения терапевтического эффекта различных схем, достижение полного патомор-фологического ответа, возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения и, соответственно, улучшение качества жизни больных при равнозначных показателях безрецидивной и общей выживаемостей в сравнении с радикальными мастэктомиями. На сегодняшний день самым точным методом оценки ответа опухоли на НАПХТ является морфологическое исследование операционного материала, при котором оценивается выраженность лечебного патоморфоза. Проведен анализ влияния различных клинико-морфо-логических факторов на выраженность лечебного патоморфоза. На основании результатов проведенного однофакторного анализа выявлена статистически значимая корреляция между ИГХ типом РМЖ и схемами НАПХТ. Выраженный лекарственный патоморфоз (3 и 4 степень (рСИ) по классификации Г.А. Лавниковой) достигается при высокоагрессивных ИГХ типах -Нег2/пеи-позитивном, люминальном В/Нег2-позитивном и тройном негативном типах (Критерий хи-квадрант - 36,365). При Нег2/пеи-позитивных типах частота достижения рСИ составила 51,9%, тройном негативном типе - 31%, люминальном В/Нег2-позитивном - 29%, люминальном В/Нег2-негативном - 9,2% и люминальном А - 5,3% (р<0,001). Схемами НАПХТ, на фоне которых достигнут выраженный ЛП (3 и 4 степень (рСИ)) были с включением Тра-стузумаба 6ТРН и 4АС+12РН в подгруппах с Нег2/ пеи-позитивными типами РМЖ, а также антраци-клин-содержащие схемы 4АС+12Р (р<0,001). В результате проведенного многофакторного регрессионного анализа установлены два статистически значимых фактора - индекс пролиферативной активности Ю67 и количество метастатически из-

мененных регионарных лимфатических узлов. Установлена положительная корреляция между уровнем Ki67 и лечебным патоморфозом (р=0,061, Exp (B)=1,017; 95% ДИ: 0,999-1,036), таким образом с каждой единицей Ki67 выше вероятность достижения pCR. Так при уровне Ki67>50 pCR достигнут в 32,3% случаев, а при Ki67<50 - в 16,8% (p<0,001). Отрицательная корреляция отмечена между количеством пораженных лимфатических узлов и лекарственным патоморфозом, с ростом числа метастатически измененных регионарных лимфоузлов вероятность достижения pCR снижается на 30% (р=0,043, Exp (b)=0,706 95% ДИ: 0,504-0,989). При N0 рCR достигнут в 33,9% случаев, при N1 в 16%, при N2 в 5,3%, а при N3 ни в одном случаев не был достигнут pCR. Полученные нами результаты сопоставимы с данными отечественных и зарубежных исследований. Так О.А.Павликовой и соавт. индекс пролиферативной активности Ki-67 был выделен как предиктор достижения pCR: при Ki-67 >20% рСR достигнут в 42,9% случаев, а при Ki-67<20% - в 21,4% случаев (р=0,017) [11]. Авторами Parveen Jain и соавт. в результате проведения многофакторного анализа Ki67>35% (р=0,048) также статистически значимо коррелировал с достижением pCR [12]. Hee Jun и соавт. в 2019 году представлены результаты крупного исследования, на основании которого авторами отмечено, что при сШ достижение pCR наблюдалось в 96,4% случаев, однако, с ростом количества метастатически измененных аксиллярных лимфоузлов снижалась частота достижения pCR: при с№ - в 86,1%, при N2/N3 в 84,7% случаев [13].

Заключение

Клинико-морфологическими факторами достоверно влияющими на выраженность лекарственного патоморфоза у больных раком молочной железы после неоадъювантной полихимиотерапии являются иммуногистохимический тип рака молочной железы, который достигается при прогно-

стически неблагоприятных типах РМЖ (Her2/neu-позитивном, люминальном B/herë-позитивном и тройном негативном типах) (p<0,001), а также при низкодифференцированных формах РМЖ. На выраженность лечебного патоморфоза также влияют количество метастатически измененных регионарных лимфатических узлов, с ростом числа которых снижается вероятность достижения pCR на 30% и уровень пролиферативного индекса Ki67, с каждой единицей Ki67 выше вероятность достижения pCR (p<0,05).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - А.Д.З.,

H.Н.В., А.Р.Б., А.Д.К.

Сбор и обработка материала - А.Р.Б. Написание текста - А.Р.Б. Редактирование - А.Д.З., Н.Н.В., А.Р.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

I. G. Jin, Y. Han, C. Liu, et al., Evaluation of biomarker changes after administration of various neoadjuvant chemotherapies in breast cancer. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015;8(1):914-921.

2. P. Cortazar, L. Zhang, M. Untch, et al., Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis.Lancet. 2014;384(9938):164-172. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62422-8.

3. S.S. Mougalian, M. Hernandez, X. Lei, et al., Ten-year outcomes of patients with breast cancer with cytologically confirmed axillary lymph node metastases and pathologic complete response after primary systemic chemotherapy.JAMA Oncol. 2016;2(4):508-516. .

https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.4935

4. K. Wu, Q. Yang, Y. Liu, et al., Meta-analysis on the association between pathologic complete response and triple-negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy.World J. Surg. Oncol. 2014;12:95-99. https://doi.org/10.1186/1477-7819-12-95

5. H. Bonnefoi, S. Litière, M. Piccart, et al., Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy is an independent predictive factor irrespective of simplified breast cancer intrinsic

subtypes: a landmark and two-step approach analyses from the EORTC 10994/BIG 1-00 phase III trial. Ann. Oncol. 2014;25(6): 1128-1136. https://doi.org/1 10.1093/annonc/mdu118

6. L. Gianni, T. Pienkowski, Y.H. Im, et al., 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2016;17(6):791-800. https://doi.org/110.1016/S1470-2045(16)00163-7

7. E.A. Mittendorf, J. Vila, S.L. Tucker, et al., The neo-bioscore update for staging breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy: incorporation of prognostic biologic factors into staging after treatment. JAMA Oncol. 2016;2(7):929-936.

8. E. Alba, A. Lluch, N. Ribelles, et al. High proliferation predicts pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in early breast Cancer. Oncologist. 2016;21(6):778-786. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2015-0312

9. B. Äcs, V. Zambo, L. Vizkeleti, et al., Ki-67 as a controversial predictive and prognostic marker in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy, Diagn. Pathol. 2017;12(1):20-29.

10. Q.X. Tan, Q.H. Qin, W.P. Yang, et al., Prognostic value of Ki67 expression in HRnegative breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014;7(10): 6862-6870.

11. Павликова О. А., Колядина И. В., Комов Д. В., Вишневская Я. В., Поддубная И. В. Факторы-предикторы достижения полного лекарственного патоморфоза при неоадъювантной химиотерапии первично-операбельного рака молочной железы. Клиническая онкология. 2017;1(19):24-29. [Pavlikova O. A., Koljadina I. V., Komov D. V., Vishnevskaja Ja. V., Poddubnaja I. V. Predictive factors for achieving complete drug-induced pathomorphism in neoadjuvant chemotherapy for primary operable breast cancer. Clinical Oncology. 2017;1(19):24-29 (In Russ.)]

12. Jain P. et al. Ki-67 labeling index as a predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. 2019;1:1-10. https://doi.org/10.1093/jjco/hyz012

13. Jun H. et al. Prediction of axillary pathologic response with breast pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Research and Treatment. 2019;3 (176):591-596. https://doi.org/10.1016/j.suronc.2020.10.002

THE INFLUENCE OF CLINICAL AND MORPHOLOGICAL FACTORS ON THE EXPRESSION OF DRUG PATHOMORPHOSIS IN PATIENTS WITH BREAST CANCER AFTER NEOADJUVANT POLYCHEMOTHERAPY

A.D. ZIKIRYAKHODZHAEV12 3, N.N. VOLCHENKO1, A.R. BOSIEVA1, A.D. KAPRIN1'2'3

1 PA Herzen Moscow Oncology Research Institute, Branch, National Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia; Moscow, Russia

2 Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education IM. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of Oncology, Radiotherapy and Plastic Surgery; Moscow, Russia;

3 Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Peoples' Friendship University of Russia", Moscow, Russia

Abstract

Relevance. The effectiveness of NACT varies depending on the immunohistochemical (IHC) type of breast cancer. Over the past decade, according to the data of world and domestic literature, there has been a trend towards an increase in the frequency of achieving pCR, mainly in highly aggressive IHC types, which dictates the need to change the existing provisions on locoregional treatment of breast cancer.

Purpose of the study. Determination of clinical and morphological predictors influencing the severity of therapeutic pathomorphosis in patients with breast cancer after NACT.

Materials and methods. The study included 200 patients with breast cancer who underwent surgical treatment after NACT in 2013-2020. The mean age was 51.9±10.6 years. Stage I breast cancer was found in 5 patients (2.5%), stage II - 113 (56.5%), III - 82 (41%) (IIIB stage was excluded). Invasive cancer of a nonspecific type was diagnosed in 90.5% of cases, invasive lobular cancer - in 5.0%, combined cancer - 1.5%, mu-cinous cancer - 3.5%. Luminal type A was detected in 9.5% of cases, luminal type B, Her2/neu - negative in 32%, luminal type B, Her2/neu - positive - 17%, Her2/neu- positive type -13%, triple negative type - 28.5%. The most common NAPCT regimen was 4AC+4T for luminal and triple negative types of breast cancer (39.5%), for her2/neu-positive types - 4AC+4TN (14%).

Results and conclusion. Clinical and morphological factors significantly affecting the severity of drug-induced path-omorphosis in breast cancer patients after neoadjuvant poly-chemotherapy are the immunohistochemical type of breast cancer, which is achieved with prognostically unfavorable types of breast cancer (Her2/neu-positive, luminal B/her2-positive and triple negative types) (p<0.001), as well as in poorly differentiated forms of breast cancer. The severity of ther-

apeutic pathomorphosis is also influenced by the number of metastatically altered regional lymph nodes, with an increase in the number of which the probability of achieving pCR is reduced by 30% and the level of the proliferative index Ki67, with each unit of Ki67 the probability of achieving pCR is higher (p<0.05).

Key words: breast cancer, neoadjuvant chemotherapy, complete pathomorphological response.

Information about the authors:

Zikirjahodzhaev Azizzhon Dil'shodovich - https://orcid. org/0000-0001-7141-2502,

Volchenko Nadezhda Nikolaevna - https://orcid. org/0000-0003-0421-4172

Bosieva Alana Ruslanovna - https://orcid. org/0000-0003-0993-8866

Kaprin Andrej Dmitrievich - https://orcid. org/0000-0001-8784-8415

Corresponding author: Bosieva Alana Ruslanovna - e-mail: ms.bosieva@mail.ru

To Cite This Article: Zikiryakhodzhaev A.D., Volchenko N.N., Bosieva A.R., Kaprin A.D. The Influence of Clinical and Morphological Factors on the Expression of Drug Pathomorphosis in Patients with Breast Cancer after Neoadjuvant Polychemo-therapy. Russian News of Clinical Cytology. 2021; 25(3): 05-12. https://doi.org/10.24412/1562-4943-2021-3-0001

The authors declare no conflict of interest.