CC BY
26
https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-3 26-3 39 | )cc)
I ВЛИЯНИЕ ИСХОДНОГО ДЕФИЦИТА СБ4Т- ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА
Богатырева Т. И.*, Терехова А. Ю., Афанасов А. О., Кузьмина Е. Г., Мушкарина Т. Ю., Замулаева И. А., Смирнова С. Г., Орлова Н. В., Гривцова Л. Ю., Фалалеева Н. А., Иванов С. А., Каприн А. Д.
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 249036, Обнинск, Россия
РЕЗЮМЕ
Введение. Сй4+Т-лимфоцитопения относится к общеизвестным проявлениям нарушений иммунитета при классической лимфоме Ходжкина (кЛХ), однако в существующих прогностических моделях в качестве фактора риска не учитывается. В исследованиях у онкологических больных была установлена ассоциация Сй4+Т-лимфоцитопении (<0,2 х 109/л) с выраженным сокращением ожидаемой продолжительности жизни.
Цель: оценить влияние исходного дефицита Сй4+Т-лимфоцитов в периферической крови на общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) у больных кЛХ.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ прогностической значимости сниженного содержания Сй4+Т-лимфоцитов в периферической крови до начала лечения у 162 больных кЛХ, которые получали комбинированную терапию в МРНЦ им. А.Ф. Цыба в период с 2000 по 2016 г. Выделяли умеренный (0,2-0, 4 х 109/л) и глубокий (<0,2 х 109/л) дефицит Сй4+Т-лимфоцитов.
Результаты. Умеренная и глубокая Сй4+-лимфопения наблюдались соответственно у 36 (22 %) и 24 (15 %) из 162 больных. Содержание Сй4+-лимфоцитов <0,2 х 109/л ассоциировалось с возрастом ^45 лет (p = 0,063), продвинутой стадией (p = 0,03) и международным прогностическим индексом (МПИ) ^4 (p = 0,000). При медиане наблюдения 72 месяца у больных с исходным количеством Сй4+Т-лимфоцитов <0,4 х 109/л отмечено снижение ВБП и ОВ по сравнению с больными без Сй4+-лимфопении. В группе с неблагоприятной I-II стадией (n = 29) у 6 больных с Сй4+-лимфопенией ВБП составила 50 % против 95 % (p = 0,001), а ОВ - 40 % против 100 % (p = 0,000). В группе c кЛХ III-IV стадий (n = 120) у 53 больных с Сй4+-дефицитом ВБП и ОВ составили соответственно 57 % против 83 % (p = 0,002) и 75 % против 98 % (р = 0,004). В благоприятной прогностической подгруппе больных III-IV стадий с МПИ 0-3 (n = 94) у 32 (34 %) больных с Сй4+-дефицитом отмечены пятилетняя ВБП 66 % против 84 % (p = 0,037) и ОВ 84 % против 100 % (p = 0,117).
Заключение. Ассоциация Сй4+-дефицита с неудачами лечения больных кЛХ важна при ранней стадии заболевания, а также в подгруппе больных III-IV стадий с МПИ 0-3. Представляются оправданными модификации риск-адаптированной терапии для немногочисленной когорты больных с исходным снижением Сй4+.
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, лимфоцитопения, проточная цитофлюорометрия, дефицит Сй4+Т-лимфоцитов, химиолучевое лечение, прогноз
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Богатырева Т.И., Терехова А.Ю., Афанасов А.О., Кузьмина Е.Г., Мушкарина Т.Ю., Замулаева И.А., Смирнова С.Г., Орлова Н.В., Гривцова Л.Ю., Фалалеева Н.А., Иванов С.А., Каприн А.Д. Влияние исходного дефицита Сй4+Т-лимфоцитов периферической крови на результаты химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина. Гематология и трансфузиология. 2019; 64(3):317-330. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-317-330
IMPACT OF THE PRE-TREATMENT CD4+ T-LYMPHOCYTE DEFICIENCY IN THE PERIPHERAL BLOOD ON THE RESULTS OF CHEMORADIOTHERAPY IN PATIENTS WITH HODGKIN'S LYMPHOMA
Bogatyreva T. I*, Terekhova A. Yu., Afanasov A. O., Kuz'mina E. G., Mushkarina T. Yu., Zamulaeva I. A., Smirnova S. G., Orlova N. V., Grivtsova L. Yu., Falaleeva N. A., Ivanov S. A., Kaprin A. D.
A. Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Radiological Center, 249036, Obninsk, Russia
ABSTRACT
Introduction. CD4+T lymphocytopenia constitutes a well-known manifestation of immune disorders in classical Hodgkin's lymphoma (HL); however, it is not considered as a risk factor in existing prognostic models. Studies established a connection between CD4+T-lymphocytopenia (<0.2 x 109/l) and a pronounced reduction in the life expectancy of cancer patients. Aim. To assess the impact of initial CD4+T-lymphocyte deficiency in the peripheral blood on the overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in HL patients.
Materials and methods. The authors performed a retrospective analysis of the prognostic significance of a reduced CD4+T-lymphocyte count in the peripheral blood prior to treatment. The analysis included 162 HL patients who had undergone combined modality therapy at the A. Tsyb Medical Radiological Research Center (2000-2016). The analysis distinguished between moderate (0.2-0.4 x 109/ l) and severe (<0.2 x 109/l) deficiency of CD4+T-lymphocytes. Results. Moderate and severe CD4+-lymphopenia was observed in 36 (22 %) and 24 (15 %) of 162 patients, respectively. The CD4+ lymphocyte count of <0.2 x 109/l was associated with age >45 years (p = 0.063), advanced disease stage (p = 0.03) and international prognostic index (IPS) >4 (p = 0.000). With a median follow-up of 72 months, patients with an initial CD4+T-lymphocyte count of <0.4 x 109/l showed a decrease in PFS and OS, as compared to the patients without CD4+ lymphopenia. In 6 patients with CD4+ lymphopenia from the group with unfavourable stages I-II HL (n = 29), PFS came to 50 % versus 95 % (p = 0.001), and OS decreased to 40 % versus 100 % (p = 0.000). In 53 patients with CD4+ deficiency from the group with stage III-IV HL (n = 120) PFS and OS were 57 % versus 83 % (p = 0.002) and 75 % versus 98 % (p = 0.004), respectively. In 32 (34 %) patients with CD4+ deficiency from the favourable prognostic subgroup including stage III-IV HL patients with IPS 0-3 (n = 94), 5-year PFS came to 66 % versus 84 % (p = 0.037) and OS decreased to 84 % versus 100 % (p = 0.117).
Conclusion. The association of CD4+ deficiency with the treatment failure in HL patients is important in the early stages of the disease, as well as in the subgroup of patients with stages III-IV HL (IPS 0-3). The modifications of risk-adapted therapy for a small cohort of patients with an initial decrease in CD4+ seem to be justified.
Keywords: Hodgkin's disease, lymphocytopenia, flow cytometry, CD4+T- deficiency, combined modality therapy, prognostic factors Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: the study had no sponsorship.
For citation: Bogatyreva T.I., Terekhova A.Yu., Afanasov A.O., Kuz'mina E.G., Mushkarina T.Yu., Zamulaeva I.A., Smirnova S.G., Orlova N.V., Grivtsova L.Yu., Falaleeva N.A., Ivanov S.A., Kaprin A.D. Impact of the pre-treatment CD4+ T- lymphocyte deficiency in the peripheral blood on the results of chemoradiotherapy in patients with Hodgkin's lymphoma. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2019; 64(3):317-330 (in Russian). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-317-330
Введение
В настоящее время установлена связь между лим-фоцитопенией и плохим прогнозом при ряде онкологических заболеваний, в том числе при злокачественных лимфомах. Количество лимфоцитов <600 клеток в мкл периферической крови или <8 % является одним из семи факторов риска, которые были положены в основу международного прогностического индекса (МПИ) (International Prognostic Score — IPS), разработанного для больных с III—IV стадиями лимфомы Ходжкина (ЛХ) [1]. К ограничениям МПИ можно отнести нечеткость определения фактора лимфоцито-пении, поскольку допускается учет как абсолютной, так и относительной лимфоцитопении. Относительная лимфоцитопения часто сопутствует нейтрофиль-ному лейкоцитозу, что неоправданно увеличивает число баллов при подсчете МПИ. Неблагопр иятное прогностическое значение имела лишь самостоятельная абсолютная лимфоцитопения либо ее сочетание с относительной лимфоцитопенией у больных без лейкоцитоза [2]. Влияние этого параметра на исход лечения у больных с ранними стадиями ЛХ в литературе не представлено. В ходе проспективного исследования когорты больных, включавшей 580 человек, получавших лечение в Медицинском радиологическом научном центре (МРНЦ) им. А.Ф. Цыба в период с 1998 по 2012 г., показано отрицательное влияние исходной лимфоцитопении на общую и безрецидивную выживаемость. Было впервые установлено, что абсолютная лимфоцитопения в дебюте заболевания является независимым фактором неблагоприятного прогноза, значимым не только при поздних стадиях с МПИ 0—3, но и при ранних стадиях ЛХ [3]. При ранних стадиях крайне редко встречается повышенное число баллов МПИ, тогда как отдельный учет лимфоцитопении в дебюте ЛХ не нашел применения в общепринятых прогностических индексах. Этот факт послужил основанием для введения в прогностическую модель МРНЦ абсолютной лимфоцитопении как дополнительного фактора риска с целью проведения риск-адаптированной терапии при всех стадиях ЛХ [4]. Актуальность учета абсолютной лимфоцитопении получила дальнейшее подтверждение, когда в период 2012—2016 гг. появилась серия публикаций о неблагоприятной роли дефицита С04+Т-лимфоцитов для результатов лечения солидных опухолей [5, 6] и других лимфом [7, 8].
Взаимосвязь исходной С04+Т-лимфоцитопении с эффективностью противоопухолевого ответа еще не до конца определена, остается неясным, какие группы больных ЛХ испытывают негативное влияние дефицита С04+Т-клеток в периферической крови.
Цель работы —— оценить влияние исходного дефицита С04+Т-лимфоцитов в периферической крови на общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрес-сирования (ВБП) у больных классической лимфомой Ходжкина (кЛХ).
Материалы и методы
В ретроспективный анализ включены 162 больных кЛХ (95 женщин и 67 мужчин), у которых в ходе первичного обследования был проведен субпопуляционный анализ лимфоцитов периферической крови. У 54 из 162 больных исходно была лимфоцитопения (содержание лимфоцитов 0,3—0,99 X 109/л, медиана 0,78 X 109/л). Все больные были госпитализированы в отделение лучевой и лекарственной терапии гемобластозов МРНЦ в период 2000—2016 гг. Медиана возраста составила 28 лет (от 16 до 59 лет). Диагноз во всех случаях был установлен на основании гистологического и иммуногистохимиче-ского исследований. С целью определения зон поражения и распространенности опухолевого процесса всем больным до начала лечения было проведено обследование, которое включало компьютерную томографию органов грудной и брюшной полостей, ультразвуковое исследование всех групп периферических лимфатических узлов, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, трепанобиопсию костного мозга. Дополнительные методы обследования использовались по показаниям. Стадию заболевания устанавливали в соответствии с классификацией Анн-Арбор [9]. По итогам обследования больные были распределены на пять лечебных групп, отличающихся схемой индукции ремиссии (табл. 1). При I—II стадиях группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом выделяли на основе общепринятых факторов риска (массивное поражение средостения, Х; экстранодальное поражение, Е; B-сим-птомы; более трех вовлеченных областей; СОЭ >50 мм/ч при А-стадии). При III—IV стадиях лечебные группы формировали с учетом числа баллов МПИ [1], а также факторов риска прогностической модели МРНЦ (гистологические варианты «нодулярный склероз II типа» или «лимфоидное истощение», специфический перикардит, вовлечение костей или костного мозга). Схемы химиотерапии предусматривали уменьшение кумулятивных доз доксорубицина и блеомицина перед лучевой терапией путем проведения последних курсов по схеме СОРР. Для закрепления ремиссии при ранних стадиях проводили лучевую терапию (ЛТ) в суммарной дозе 20—22 Гр на зоны исходного поражения (ISRT): при неполной регрессии — в режиме ускоренного гиперфракционирования (1,3 Гр + 1,5 Гр два раза в день с интервалом 4,5 ч); при полной регрессии — в режиме стандартного фракционирования (1,8—2 Гр 5 дней в неделю); при поздних стадиях резидуальные опухолевые массы или зоны исходно массивного поражения облучали в дозе 20—22 Гр с использованием режима ускоренного гиперфракционирования. К январю 2019 г. медиана наблюдения за живущими больными составила 72 месяца.
Оценку количества С04+Т-клеток (CD3+CD4+) периферической крови проводили на основании стандартной реакции прямой иммунофлуоресценции с использованием прямых флуорохромных коньюгатов
Таблица 1. Схемы химиолучевого лечения 162 больных ЛХ I-IV стадий и пятилетние результаты терапии больных без исходного дефицита СЭ4+-лимфоцитов в периферической крови
Table 1. Treatment schemes in 162 patients with Hodgkin lymphoma I-IV stages and 5-year results of treatment in patients without CD4+-lymphocytes deficiency in peripheral blood
№ группы Лечебная группа Treatment group Кол-во больных Number Схема индукции ремиссии Induction remission Лучевая терапия Radiation therapy CD4+ , n (%) >0,4 x Ю9/л >0,4 x 109/L ВБП Progressionfree survival ОВ Оverall survival
of Patients chemotherapy (%) (%)
1 I-II A стадия, благоприятный прогноз Stage I-II A Favorable 13 ABVD x 4 ± СОРР x 1-2 на зоны исходного поражения 20-22 Гр в режиме УГФ* (при неполной регрессии) 12/13 (92 %) 100 100
или в стандартном режиме
2 I-II стадия, неблагоприятный прогноз Stage I-II Unfavorable 29 ABVD x (4-6) ± СОРР x (1-2) (при полном ответе) ISRT 20-22 Gy in AHFX * regimen (after partial regression) or conventional fractionation (for complete regression) 23/29 (79 %) 95 100
III-IV стадия, МПИ
3 0-3** отсутствие факторов риска *** Stage III-IV, IPS 0-3, no risk factors*** 37 ABVD x (5-7) ± СОРР x 1-2 28/37 (76 %) 89 100#
4 III-IV стадия, МПИ 0-3 наличие факторов риска Stage III-IV, IPS 0-3, risk factors***, 57 ВЕАСОРРбаз x (4-6) ± CVPP x 2 BEACOPPbas x (4-6) ± CVPP x 2 на резидуальные опухолевые массы >2,5 см и/или зоны исходно массивного поражения: 20-22 Гр в режиме УГФ (1,3 Гр + 1,5 Гр два раза в день с интервалом 4,5 ч) RT to residual tumour masses > 2.5 cm and/or areas of initially massive lesions: 20-22 Gy in the accelerated hyperfractionation (AHF) mode (1.3 Gy + 1.5 Gy twice a day with an interval of 4.5 hours) 34/57 (60 %) 85 100
5 III-IV стадия, МПИ >4 неблагоприятный прогноз Stage III-IV, IPS >4 26 ВЕАСОРРбаз x (4-6) ± CVPP x 2 (n = 12), после 2006 г. BEACOPP-14 x (2-4) + BEACOPP6a3 x 4-6 (n = 14) BEACOPPbas x (4-6) ± CVPP x 2 (n = 12), after 2006 year. BEACOPP-14 x (2-4) + BEACOPPbas x 4-6 (n = 14) 5/26 (19 %) 60 75
Примечание. * — УГФ, ускоренное гиперфракционирование; ** — МПИ, Международный прогностический индекс; *** факторы риска прогностической модели МРНЦ для III-IV стадий: а) гистологические варианты «нодулярный склероз II типа» или «лимфоидное истощение»; б) специфический перикардит; в) вовлечение костей или костного мозга в сочетании с массивным поражением селезенки; # три больных с прогрессией в сроки 8, 22, 24 месяца умерли через 110, 90 и 102 месяца после начала лечения.
Note. * — AHFX, accelerated hyperfractionated regimen; ** — IPS, international prognostic score; *** — Risk factors according to MRRC prognostic model: a) histology "nodular sclerosis grade ii" or "lymphocyte depletion"; pericardial effusion; involvement of bones or bone marrow combined with massive spleen involvement. Three patients with disease progression (8, 22 and 24 months) died 110, 90 and 102 months after treatment start.
(флуоресцеинизотиоционат, FITC; фикоэритрин PE). В работе использованы коммерческие моноклональные антитела фирмы Becton Dickinson. Проточно-цитоме-трическая детекция клеток выполнена на проточных цитофлуориметрах FACScan и FACS Calibur фирмы Becton Dickinson. К случаям умеренного дефицита CD4+Т-лимфоцитов относили их абсолютное содержание в периферической крови от 0,2 X 109 до 0,4 X 109/л, значительным дефицитом считали <0,2 X 109/л.
Статистический анализ. Тест X2 был использован для проверки нулевой гипотезы о равномерности распределения больных с дефицитом CD4+T-лимфоцитов в зависимости от демографических и клинических ха-
рактеристик. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) были проанализированы с учетом исходного уровня субпопуляции С04+Г-лимфоцитов. Для оценки выживаемости применялся метод Каплана — Мейера и сравнение кривых по логранговому критерию. Регрессионный анализ Кокса был проведен в группе больных 1—11 стадий с неблагоприятным прогнозом с включением в модель пола, неблагоприятного морфологического варианта (нодулярный склероз II типа или лимфоидное истощение), В-симптомов, массивного поражения средостения с международным торакальным индексом (МТИ) >0,35, Е-стадии и содержания С04+ <0,4 X 109/Ь. У больных III—
Таблица 2. Частота абсолютной лимфоцитопении и дефицита СЭД+Т-лимфоцитов у больных ЛХ до начала лечения в зависимости от клинических проявлений заболевания
Table 2. The prevalence of pre-treatment absolute lymphopenia and CD4+T-lymphocyte deficiency in Hodgkin lymphoma patients by clinical parameters at disease presentation
Характерис Paramete N (100 %) Лимфоциты <1,0 x 109/л Сй4+Т-лимфоциты CD4+T-Lymphocytes
гика r Lymphocytes <1,0 x 109/L n = 54 p 0,2-0,4 x 109/л 0,2-0,4 x 109/L n (%) P <0,2 x 109/л <0,2 x 109/L n (%) P
Пол / Gender
Мужчины / Males 67 16 (24 %) 0,048 16 (24 %) 0,815 7 (10 %) 0,276
Женщины / Females 95 38 (40 %) 20 (21 %) 17 (18 %)
Возраст / Age
<45 лет / years 144 45 (31 %) 0,066 33 (23 %) 0,682 18 (12 %) 0,063
^45 лет / years 18 9 (50 %) 3 (17 %) 6 (33 %)
Морфология / Morphology
Лимфоидное преобладание Lymphocyte predominance 5 3 (60 %) 2 (40 %) 0
Нодулярный склероз I типа (НС I) Nodular sclerosis grade I (NC I) 72 17 (24 %) 13 (18 %) 6 (8 %)
Нодулярный склероз II типа (НС II) Nodular sclerosis grade II (NC II) 34 15 (44 %) 0,112 11 (32 %) 0,404 6 (18 %) 0,091
Смешанноклеточный состав (СК) Mixed cellularity (MC) 43 14 (32 %) 8 (19 %) 9 (21 %)
Лимфоидное истощение (ЛИ) Lymphocyte depletion (LD) 8 4 (50 %) 2 (25 %) 3 (38 %)
НС I + СК NCI + MC 115 32 (28 %) 0,062 21 (18 %) 0,136 15 (13 %) 0,297
НС II + ЛИ NC I + LD 42 19 (45 %) 13 (31 %) 9 (21 %)
Прогностическая группа / Prognostic group
Стадия I-II благоприятная Stage I-II Favorable 13 0 1 (8 %) 0
Стадия I-II неблагоприятная Stage I-II Unfavorable 29 5 (17 %) 0,007 5 (17 %) 0,281 1 (3 %) 0,030
Стадия III-IV Stage III-IV 120 48 (40 %) 30 (25 %) 23 (19 %)
Число баллов МПИ / IPS score
0-2 115 26 (23 %) 0,000 22 (19 %) 0,291 7 (6 %) 0,000
3 21 10 (48 %) 7 (33 %) 3 (14 %)
>4 26 17 (65 %) 7 (27 %) 14 (54 %)
IV стадий с МПИ 0—3 в модель Кокса включали пол, возраст, морфологический вариант (нодулярный склероз II типа или лимфоидное истощение), B-симптомы, МТИ >0,35, содержание лимфоцитов <1,0 X 109/л, число баллов МПИ (0—2 против 3), лечебную группу (3-я группа, схема ABVD, против 4-й группы, схема ВЕАСОРРбаз) и содержание С04+ <0,4 X 109/л. Данные анализировались с помощью статистического пакета SPSS 20 для Windows.
Результаты
В таблице 2 представлены данные по частоте случаев абсолютной лимфоцитопении и дефицита CD4+T-лим-фоцитов различной выраженности у больных ЛХ до начала лечения в зависимости от пола, возраста и клинико-лабораторных параметров, относящихся к заболеванию. Содержание лимфоцитов перифе-
рической крови <1,0 X 109/л чаще встречалось у женщин (р = 0,048), в возрастной группе старше 45 лет (р = 0,066), сопутствовало морфологическим вариантам, отличающимся истощением клеточного микроокружения (нодулярный склероз II типа и лимфоидное истощение, р = 0,062), продвинутым стадиям (р = 0,007) и МПИ >4 баллов (р = 0,001).
Умеренное снижение абсолютного содержания СБ4+-лимфоцитов (0,2-0,4 X 109/л) отмечено у 36 (22 %) из 162 обследованных больных, достоверной связи с изученными демографическими или клиническими параметрами не отмечено. В трети случаев с умеренным дефицитом С04+-лимфоцитов абсолютное содержание лимфоцитов превышало 1,0 X 109/л, причем достоверно чаще (р = 0,004) у мужчин (10 из 16, 62 %), чем у женщин (3 из 20, 15 %).
А
>0,4 х 10 /1 « = 102
0,2-0,4x10^1 w=36
—н-i—и-H-1
<0,2 x 10 /1 n =24
p - 0.000
SQ 120
Время (месяцы)
Time (months)
19Q
Рисунок 1. Общая выживаемость (A) и выживаемость без прогрессирования (Б) после химиолучевого лечения 162 больных лимфомой Ходжкина I-IV стадий в зависимости от исходного содержания СЭ4+Т-лимфоцитов (х109/л) в периферической крови.
Figure 1. Overall survival (A) and progression-free survival (В) after combined modality treatment in 162 patients with Hodgkin lymphoma I-IV stages by pre-treatment CD4+T-lymphocyte count (x 109/L).
Выраженная С04+Т-лимфопения (<0,2 X 109/л) до начала лечения выявлена у 24 (15 %) из 162 больных и ассоциировалась с возрастом старше 45 лет (p = 0,063), продвинутой стадией (p = 0,03) и МПИ >4 баллов (p = 0,000).
При медиане наблюдения 72 месяца ОВ и ВБП были достоверно ниже у больных с исходным дефицитом С04+-лимфоцитов (рис. 1). Достоверных различий указанных показателей между подгруппами с умеренным и глубоким дефицитом не найдено (р = 0,187 и р = 0,635 соответственно).
У 13 больных 1-й группы (I—IIA стадии без факторов риска) имел место единичный случай сочетания относительной (24 %) и умеренной абсолютной (0,43 X 109/л) С04+-лимфоцитопении; прогрессирование развилось у больного после 4 курсов ABVD и было пролечено альтернативной химиотерапией в сочетании с лучевой терапией. Общая выживаемость всей группы составила 100 %.
Во 2-й группе (I—II стадии с общепринятыми факторами риска, n = 29) абсолютное содержание С04+Т-клеток в 6 случаях (20,6 % больных) колебалось от 0,14 X 109/л до 0,35 x 109/л. У 3 из 6 (при CD4+ 0,23, 0,30 и 0,35 х 109/л) прогрессия наступила в сроки 4, 7 и 12 месяцев от начала лечения; все трое умерли от основного заболевания спустя соответственно 54, 26 и 29 месяцев, несмотря на применение высокодозной химиотерапии. ВПБ в этой маленькой группе составила 50 % против 95 % (p = 0,001) у больных без CD4+-дефицита, а общая пятилетняя выживаемость — 40 % против 100 % (p = 0,000) (рис. 2 I).
В объединенной группе больных ЛХ III—IV стадий (3, 4 и 5-я группы, n = 120) пятилетняя ВБП при исходном дефиците CD4+Т-клеток (n = 53, 44,2 %) составила 57 % (95 % доверительный интервал (ДИ), 42—72 %)
в сравнении с 83 % (95 % ДИ, 73—92 %) у больных с нормальным уровнем С04+Г-клеток (р = 0,002). По -казатель пятилетней выживаемости, зависящей от заболевания, в группе больных ЛХ III—IV стадий с дефицитом СЭ4+Г-клеток составил 75 % (95 % ДИ 61-84 %) по сравнению с 98 % (95 % ДИ 94-100 %) в отсутствие дефицита (р = 0,004) (рис. 2 II).
Больные с продвинутыми стадиями ЛХ традиционно рассматриваются как группа единого прогноза и единого терапевтического подхода. Число баллов МПИ при выборе схемы химиотерапии обычно не учитывается и используется в основном для стратификации и сравнения результатов, полученных различными исследовательскими группами. В МРНЦ этих больных распределяли в три группы, отличающиеся прогнозом и, соответственно, назначаемой терапией. Данные таблицы 1 показывают, что учет факторов риска позволил (в отсутствие С04+-дефицита) добиться приемлемых результатов при дифференцированном подходе к назначению первой линии химиотерапии (ABVD, ВЕАСОРРбаз или ВЕАСОРР-14), когда значительная доля больных получила малоагрессивную или умеренно агрессивную терапию. Проблемной группой оставались больные с МПИ >4 баллов, половина которых отличалась глубоким С04+-дефицитом. Вместе с тем проведенная нами после 2006 г. замена в первой половине курса схемы ВЕАСОРР баз на схему ВЕАСОРР-14 способствовала некоторому улучшению результатов лечения у этой немногочисленной категории больных. ВБП составила 63,6 % у 11 больных после ВЕАСОРР-14 против 32 % у 15 больных после ВЕАСОРР баз, а ОВ увеличилась до 77,8 % против 40,4 %. Ввиду немногочисленности наблюдений статистической достоверности не получено.
Б
2.I. Стадии I-II c факторами риска (n=29) Stages I-II with risk factors (n=29).
1,0-
ü
0 0,8-
d) ^ Я > m g
* g 0-63 ^ m g
S 5
1 О °'4"
ю О
0,2-
0,0-
>0,4 x 109/1 « = 23
ч
'■4................................1
<0,4 x 109/1 л = 6
p = ото
Ф Ю J3 I-
о о S
Ф пз
CQ S
X 2 CÛ
1,0-
5
S 0,8-§
to
q> ъ
^ 0,6-I
ÏO
Si 0,4Н
0,2-
0,0-
60
120
Время (месяцы)
Time (months)
2.II Стадии III-IV, все больные (n=l20) Stages III-IV, all patients (n=120).
180
>0,4 x 10/1 « = 23
<0,4 x 10 /1 n = 6
p = 0.001
~60 120 180
Время (месяцы)
Time (months)
2.III. Стадии III-IV с IPS 0-3 (n=94) Stages III-IV with IPS 0-3 (n=94)
60 120
Время (месяцы) Время (месяцы)
Time (months) Time (months)
Рисунок 2. Влияние исходного дефицита CD4+ лимфоцитов в периферической крови (<0,4х109/л) на результаты химиолучевого лечения в зависимости от стадии классической лимфомы Ходжкина. 2.I. Стадии I-II с факторами риска (n=29). 2.II. Стадии III-IV, все больные (n=120). 2.III. Стадии III-IV с МПИ 0-3 (n=94). Figure 2. The impact of pretreatment CD4+ deficiency (<0,4x 109/L) on the results of combined modality treatment by stage of classical Hodgkin lymphoma. 2.I. Stages I-II with risk factors (n=29). 2.II. Stages III-IV, all patients (n=120). 2.III. Stages III-IV with IPS 0-3 (n=94).
Таблица 3. Выживаемость без прогрессирования 29 больных ЛХ I-II стадий с неблагоприятным прогнозом в зависимости от факторов риска Table 3. Progression-free survival in 29 patients with Hodgkin lymphoma stage I-II with unfavorable prognosis depending on risk factors
Параметры Выживаемость без прогрессирования Progression-free survival
Parameter отношение рисков hazard ratio 95 % ДИ 95 % CI р
Однофакторный анализ Univariate analysis
Пол Gender 0,56 0,07-4,70 0,595
Морфология Morphology 0,86 0,08-9,70 0,901
B-симптомы B-symptoms 14,15 1,39-143,9 0,025
Е-стадия Extranodal disease 1,78 0,21-14,86 0,595
МТИ >0,35 MTI >0,35 1,27 0,15-10,53 0,823
CD4+ < 0,4 x 109/L 17,41 1,76-173,11 0,014
Многофакторный анализ Multivariate analysis
B-симптомы B-symptoms 20,64 1,39-30758 0,28
CD4+ < 0,4 x 109/L 23,96 1,81-31701 0,16
Результаты лечения больных ЛХ III—IV стадий c МПИ >4 признаются неудовлетворительными по итогам многих проспективных или рандомизированных исследований, хотя в мировой практике возможность отдельной терапевтической тактики в отношении этой категории больных признается лишь в рекомендациях NCCN (США). Из таблицы 2 видно, что в рассматриваемой выборке абсолютная лимфоцитопения имела место у 17 из 26 (65 %) больных с МПИ >4 баллов, а дефицит CD4+Т-клеток — у 21 из 26 (81 %) больных; при этом в 27 % случаев CD4+Т-лимфоцитопения была умеренной и в 54 % случаев — глубокой. Медиана ВБП у 21 больного с дефицитом CD4+Т-клеток составила 12 месяцев. Пятилетние показатели ВБП и ОВ у этих больных составили соответственно 42 % (95 % ДИ 20-63 %) и 51 % (95 % ДИ 18-84 %).
Представлялось важным оценить влияние CD4+Т-лимфоцитопении на результаты лечения в подгруппе больных ЛХ III—IV стадий с МПИ 0-3 балла (94 из 120, 78,3 %). Эта подгруппа считается относительно благоприятной, и до сих пор нет единого мнения относительно предпочтительной схемы химиотерапии (ABVD или BEACOPP). Пятилетняя ВБП у 94 больных с МПИ 0—3 в случае дефицита CD4+Т-клеток была достоверно ниже: 66 % (95 % ДИ 49—82 %) против 84 % (95 % ДИ 75-94 %), р = 0,037. ОВ при CD4+-дефиците также была несколько ниже: 84 % (95 % ДИ 68-99 %) против пятилетней ОВ 100 % (р = 0,117) (рис. 2 III). В группе 3, куда вошли больные без факторов риска МРНЦ (схема ABVD), пятилетняя ВБП
при дефиците С04+Г-клеток составила 76,2 % против 88,7 % (р = 0,367), а ОВ — 85,7 % против 100 % (р = 0,762). В группе 4 с факторами риска МРНЦ (схема ВЕАСОРРбаз) ВБП при дефиците С04+Г-клеток составила 61 % против 85 % (Р = 0,046), а ОВ — 84 % против 100 % (р = 0,024). При этом три балла МПИ имели 5/37 (13,5 %) больных 3-й группы против 16/28 (57 %) в группе 4 (р = 0,161).
При регрессионном анализе Кокса не было выявлено факторов, влиявших на ОВ в рассмотренных группах. Для ВБП в группе больных ЛХ I—II стадий с неблагоприятным прогнозом (п = 29) конкурирующими факторами риска в однофакторном анализе были Б-сим-птомы и дефицит С04+Г-клеток (табл. 3). У 94 больных ЛХ III—IV стадий с МПИ 0—3 на ВБП как в однофак-торном, так и в многофакторном анализе достоверно влиял только дефицит С04+Г-клеток (табл. 4).
Обсуждение
Согласно результатам нашего более раннего анализа, абсолютная лимфоцитопения в периферической крови (<1,0 X 109/л) у больных с впервые установленным диагнозом ЛХ является относительно редким событием с общей встречаемостью до 14 % (116 из 838 больных ЛХ стадий) [10]. Частота подобных случаев возрастала от 1 % при I—II стадиях с благоприятным прогнозом до 8 % при I—II стадиях с факторами риска и до 19 % при III—IV стадиях. Сравнение итогов двух поколений протокольных исследований МРНЦ им. А.Ф. Цыба показало, что при реализации современных программ
Таблица 4. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования 94 больных ЛХ III-IV стадий с МПИ 0-3 в зависимости от факторов риска
Table 4. Factors associated with overall survival and progression-free survival in 94 patients with Hodgkin lymphoma III-IV stages and IPS 0-3
Параметры Общая выживаемость Overall survival Выживаемость без прогрессии Progression-free survival
Parameter ОР* HR 95 % ДИ 95 % CI P ОР HR 95 % ДИ 95 % CI P
Однофакторный анализ Univariate analysis
Пол Gender 1,26 0,22-725 0,796 1,17 0,39-3,50 0,778
Возраст Age 3,32 0,32-34,09 0,313 0,90 0,10-8,24 0,926
Морфология Morphology 0,50 0,06-4,53 0,541 1,56 0,51-4,75 0,439
B-симптомы B-symptoms 0,69 0,12-3,96 0,677 0,98 0,34-2,86 0,977
МТИ >0,35 MTI >0,35 3,68 0,64-21,22 0,145 1,22 0,42-3,58 0,711
Лимфоциты <1,0 x 109/л Lymphocytes <1,0 x 109/l 2,14 0,41-11,29 0,369 1,55 0,52-4,55 0,429
Химиотерапия (группа 3 против группы 4) CT regimen (gr. 3 vs. gr. 4) 4,07 0,70-23,52 0,117 0,73 0,23-2,28 0,588
Баллы МПИ 0-2 vs. 3 IPS score 0-2 vs. 3 0,67 0,07-6,07 0,722 0,71 0,71-6,96 0,172
CD4+ <0,4 x 109/L 2,03 0,39-10,71 0,402 3,57 1,21-10,57 0,021
Многофакторный анализ Multivariate analysis
CD4+ <0,4 x 109/L 0,401 0,08-2,00 0,264 0,315 0,120-0,829 0,019
Примечание. Жирным шрифтом выделены статистически значимые данные.
Note. Bold values are statistically significant.
лечения ЛХ абсолютная лимфоцитопения сохраняла неблагоприятную прогностическую значимость [2, 10]. Известна связь лимфоцитопении с плохим прогнозом у больных ЛХ при трансплантации аутологичных стволовых клеток [11]. Важная роль при противоопухолевом ответе отводится связи иммунных механизмов и воспалительных клеточных реакций, суррогатными маркерами которых считают количество нейтрофилов и моноцитов периферической крови. Низкое соотношение лимфоцитов и моноцитов в ряде работ рассматривается как негативный прогностический фактор [12—15]. Повышенное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов ухудшает показатели выживаемости, что было показано в многоцентровом исследовании, включившем 990 случаев первичной ЛХ с нодулярным склерозом [16]. Однако в различных клинических испытаниях не проводилось стратификации больных с учетом возможного негативного влияния лимфоцитопении.
В ряде исследований было продемонстрировано неблагоприятное прогностическое значение С04+Т-лимфоцитопении у онкологических больных, результаты настоящей работы также подтверждают эти данные. Дефицит С04+Т-лимфоцитов рассматривается как фактор риска развития инфекций и гематологических осложнений при проведении химиотерапии
у больных солидными опухолями [5, 6, 17]. Однако до сих пор лишь несколько работ посвящено исследованию прогностического значения дефицита С04+Т-лимфоцитов при злокачественных лимфомах [7, 8, 18].
Для пролиферации и выживания клеток опухоли важны клетки реактивного окружения. Основными компонентами клеточного микроокружения являются С04+Т-лимфоциты, плазмоциты, эозинофилы и гистиоциты, что указывает на преобладание иммунного ответа по ТЪ2-типу. ТЪ-2 Т-клетки — это одна из субпопуляций Т-хелперов (С04+), образующаяся из активированных Т-клеток под влиянием интерлейкина-2 (ИЛ-2) и интерлейкина-4 (ИЛ-4), при участии транскрипционных факторов ОАТА-3, 8ТАТ-6 и экспрес-сирующих на мембране белков ССИЗ, ССК.5 и ССК4. Клетки данной субпопуляции являются триггерами гуморального иммунного ответа. Ключевым фактором дифференцировки С04+Т-клеток в Т-хелперы второго типа (ТЬ-2) является ИЛ-4 (его основные продуценты на периферии — тучные клетки, эозинофилы и собственно С04+Т-клетки). Подавление синтеза ИЛ-4 и активности ТЬ2-клеток классически осуществляет интерферон-гамма [19—21].
Опухоль в процессе прогрессии приобретает ряд свойств, которые позволяют ей ускользать от иммунно-
го надзора. Несмотря на громадное количество активированных С04+Т-лимфоцитов, непосредственно окружающих клетки Рид — Штернберга, и полный набор костимуляторных молекул и молекул адгезии на клетках Ходжкина и Рид-Штернберга, полноценного цито-токсического иммунного ответа не происходит [22, 23].
Установлено, что клетки Рид-Штернберга и стро-мальные элементы секретируют цитокины, хемокины и другие растворимые иммуномодулирующие факторы, такие как IL-10, CCL-17/TARC, галектин-1 и индо-ламин 2,3-диоксигеназа (IDO), способные рекрутировать Th2- и регуляторные С04+С025+Т-клетки [24—29]. Возможно, именно этим обусловливается установленный нами факт снижения в периферическом русле количества С04+-клеток.
В литературе рассматриваются несколько механизмов снижения уровня С04+Т-лимфоцитов периферической крови у онкологических больных. Являясь мобильными клеточными элементами, лимфоциты мигрируют в лимфоидные органы под действием цито-кинов опухоли и реактивного клеточного окружения, как уже сказано ранее, что может приводить к снижению в крови субпопуляции Т-хелперов и их соотношения с С08+Т-киллерами [30].
Другая возможная причина развития С04+Т-лимфо-цитопении — снижение пула наивных Т-клеток за счет превращения их в клетки памяти под воздействием им-муногенной активации опухолями или инфекционными агентами. Преобладание клеток памяти над наивными клетками, происходящее с возрастом, в результате хронической активации у определенной части больных может привести к их истощению за счет механизмов индуцированной клеточной гибели, которой подвергаются клетки памяти. Поэтому истощение определенных типов иммунокомпетентных клеток происходит путями, аналогичными или близкими к механизмам старения иммунной системы, и фактор «старения» может быть рассмотрен как одна из причин дефицита С04+Т-лимфоцитов [31]. Показано, что снижение Т-клеточной инфильтрации опухолевой ткани ухудшает отдаленные результаты лечения больных ЛХ и может быть расценено как истощение Т-клеточного иммунного ответа [32]. Можно высказать предположение, что развитие лимфо-цитопении при морфологическом варианте лимфоид-ного истощения в определенной степени соответствует процессу старения иммунной системы. В свою очередь, лимфоцитопения при других морфологических вариантах может быть обусловлена иными механизмами, в том числе перераспределением клеток.
Приводятся сведения о сокращении количества наивных T- клеток у больных метастатическим раком молочной железы [6], у которых в качестве причины периферической С04+Т-лимфоцитопении авторы поддерживают идею снижения функции тимуса. Выявленное в настоящем исследовании увеличение частоты развития глубокого дефицита С04+Т-лимфоцитов (<0,2 X 109/л) до на-
чала лечения у лиц старше 45 лет в сравнении с более молодыми больными (p = 0,063) может также указывать на определенную роль возрастной инволюции тимуса при развитии дефицита С04+Г-лимфоцитов.
Имеются данные о выраженной экспрессии ци-стеин-цистеин-хемокинового лиганда 17 (chemokine (C-C motif) ligand 17, CCL17) или иначе тимического активационно-регуляторного хемокина (thymus- and activation-regulated chemokine, TARC), на опухолевых клетках в случае классического варианта ЛХ и отсутствия данного хемокина при ЛХ с нодулярным лим-фоидным преобладанием, равно как и в ряде других В-клеточных лимфом [24, 33]. CCL17 является лиган-дом для белка CCR4, экспрессируемого на Т-регуля-торных лимфоцитах и Th2 лимфоцитах [34, 35]. Отсутствие полноценного взаимодействия данных белков может рассматриваться как альтернативный путь подавления эффекторной функции Th-2 Г-клеток.
Данная работа выполнена на базе МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, на протяжении многих лет успешно сочетающего в своей работе экспериментальные исследования и их клиническое применение [36, 37]. В ней изучена прогностическая значимость снижения количества CD4+T-лимфоцитов периферической крови в группе, включавшей 162 больных c впервые диагностированной ЛХ. Важным выводом исследования оказалась возможность использования низкого показателя количества CD4+Г-клеток в качестве прогностического фактора, который может быть применим для больных с I—II стадиями заболевания, а также при III—IV стадиях с МПИ 0—3. Ограничением исследования является его ретроспективный характер. Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови не входит в стандарты обследования больных ЛХ перед выбором первой линии терапии. Половина (77 из 162, 48 %) данных для анализа была получена в рамках исследовательской работы по изучению частоты TCR-мутантных лимфоцитов у онкологических больных [37], остальные данные набирались проспективно с целью изучения субпопуляций лимфоцитов у больных с исходной лимфоцитопенией.
В настоящем исследовании частота присутствия дефицита CD4+Г-лимфоцитов у больных с содержанием лимфоцитов более 1,0 X 109/л составила 9 %. Подобный скрытый дефицит CD4+T-лимфоцитов чаще встречался у мужчин. Не исключено, что указанное обстоятельство поспособствовало попаданию мужского пола в МПИ в качестве одного из семи независимых факторов неблагоприятного прогноза. Полученные данные могут быть основанием для расширения показаний к проведению субпопуляционного анализа лимфоцитов до начала лечения ЛХ с целью выбора более адекватной интенсивности лечения. Возможно, понимание клинической значимости дефицита CD4+T-клеток будет способствовать внедрению определенных изменений в стратегию лечения больных ЛХ.
Таким образом, установлена неблагоприятная прогностическая роль сниженного количества С04+Т-кле-ток периферической крови до начала лечения у больных с различными стадиями ЛХ. Данный показатель может быть использован как дополнительный биомаркер в прогнозе выживаемости больных ЛХ и в первую
Литература
1. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med. 1998; 339: 1506-14. DOI: 10.1056/NEJM199811193392104.
2. Bogatyreva T., Konova O., Pavlov V. Evolution of lymphocytopenia prognostic value in advanced Hodgkin's disease: a single-center experience. Eur J Cancer. 2003; 1(5): 425, abstr. 1020.
3. Богатырева Т.И., Павлов В.В., Конова О.А., Хаит С.Е. Абсолютная лимфоцитопения: фактор неблагоприятного прогноза при всех стадиях первичной лимфомы Ходжкина. Гематология и трансфузиология. 2012; 57(3): 32.
4. Богатырева Т.И., Павлов В.В. Лечение лимфомы Ходжкина. В кн.: Терапевтическая радиология: национальное руководство. Ред. Каприн А.Д., Мардынский Ю.С. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018; 525-46.
5. Peron J., Cropet C., Tredan O. et al. CD4 lymphopenia to identify end-of-life metastatic cancer patients. Eur J Cancer. 2013; 49: 1080-9. DOI: 10.1016/ ejca.2012.11.003.
6. Tredan O., Manuel M., Clapisson G. et al. Patients with metastatic breast cancer leading to CD4+ T cell lymphopenia have poor outcome. Eur J Cancer. 2013; 49(7): 1673-82. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.11.028
7 Dehghani M., Sharifpour S., Amirghofran Z., Zare H.R. Prognostic significance of T cell subsets in peripheral blood of B cell non-Hodgkin's lymphoma patients. Med Oncol. 2012; 29(4): 2364-71. DOI: 10.1007/s12032-012-0176-1.
8. He L., Liang J.H., Wu J.Z. et al. Low absolute CD4(+) T cell counts in peripheral blood are associated with inferior survival in follicular lymphoma. Tumor Biol. 2016; 37(9): 12589-95. DOI: 10.1007/s13277-016-5124-9.
9. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K. et al. Report of the Committee on Hodgkin's disease staging classification. Cancer Res. 1971; 31(11): 1860-1.
10. Bogatyreva T., Neprina G., Zamulaeva I. et al. CD4 lymphopenia as a prognosis factor in previously untreated Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2016; 101(5): 10.
11. Seshadri T., Pintilie M., Keating A. et al. The relationship between absolute lymphocyte counts with PFS in patients with Hodgkin's lymphoma undergoing au-tologous hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant. 2008; 42(1): 29-34. DOI: 10.1038/bmt.2008.41.
12. Porrata L.F., Ristow K., Colgan J.P. et al. Peripheral blood lymphocyte/mono-cyte ratio at diagnosis and survival in classical Hodgkin's lymphoma. Haemato-logica 2012; 97(2):262-269. DOI:10.3324/haematol.2011.050138.
13. Tadmor T., Bari A., Marcheselli L. et al. Absolute monocyte count and lym-phocyte/monocyte ratio predict outcome in nodular sclerosis Hodgkin lymphoma: evaluation based on data from 1450 patient. Mayo Clin Proc. 2015; 90(6): 756-64. DOI: 10.1016/j.mayocp.2015.03.025.
14. Sun H.L., Pan Y.Q., He B.S. at al. Prognostic performance of lymphocyte-to-monocyte ratio in diffuse large B-cell lymphoma: an updated meta-analysis of eleven reports. Onco Targets Ther. 2016; 9: 3017-23. DOI: 10.2147/OTT. S96910.
15. Kano S., Homma A., Hatakeyama H. et al. Pretreatment lymphocyte-to-mono-cyte ratio as an independent prognostic factor for head and neck cancer. Head Neck. 2017;39 (2): 247-253. DOI:10.1002/hed.24576.
очередь как маркер плохого прогноза у больных с начальными стадиями ЛХ. Для установления природы данного дефицита и возможных иммунофенотипиче-ских особенностей С04+Т-клеток у больных с абсолютной лимфопенией необходимы дальнейшие исследования.
References
1. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med. 1998; 339: 1506-14. DOI: 10.1056/NEJM199811193392104.
2. Bogatyreva T., Konova O., Pavlov V. Evolution of lymphocytopenia prognostic value in advanced Hodgkin's disease: a single-center experience. Eur J Cancer. 2003; 1(5): 425, abstr. 1020.
3. Bogatyreva T.I., Pavlov V.V., Konova O.A., Khait S.E. Absolute lymphocytopenia: a factor of poor prognosis in all stages of primary Hodgkin's lymphoma. He-matologiya i Transfusiologaya. 2012; 57(3): 32 (In Russian).
4. Bogatyreva T.I., Pavlov V.V. Treatment of Hodgkin's lymphoma. In: Therapeutic Radiology: National Guidance. Eds. Kaprin A.D., Mardinsky Yu.S. Moscow: GEOTAR-Media, 2018; 525-46 (In Russian).
5. Peron J., Cropet C., Tredan O. et al. CD4 lymphopenia to identify end-of-life metastatic cancer patients. Eur J Cancer. 2013; 49: 1080-9. DOI: 10.1016/ ejca.2012.11.003.
6. Tredan O., Manuel M., Clapisson G. et al. Patients with metastatic breast cancer leading to CD4+ T cell lymphopenia have poor outcome. Eur J Cancer. 2013; 49(7): 1673-82. DOI: 10.1016/j .ejca.2012.11.028
7. Dehghani M., Sharifpour S., Amirghofran Z., Zare H.R. Prognostic significance of T cell subsets in peripheral blood of B cell non-Hodgkin's lymphoma patients. Med Oncol. 2012; 29(4): 2364-71. DOI: 10.1007/s12032-012-0176-1.
8. He L., Liang J.H., Wu J.Z. et al. Low absolute CD4(+) T cell counts in peripheral blood are associated with inferior survival in follicular lymphoma. Tumor Biol. 2016; 37(9): 12589-95. DOI: 10.1007/s13277-016-5124-9.
9. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K. et al. Report of the Committee on Hodgkin's disease staging classification. Cancer Res. 1971; 31 (11): 1 860-1.
10. Bogatyreva T., Neprina G., Zamulaeva I. et al. CD4 lymphopenia as a prognosis factor in previously untreated Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2016; 101(5): 10.
11. Seshadri T., Pintilie M., Keating A. et al. The relationship between absolute lymphocyte counts with PFS in patients with Hodgkin's lymphoma undergoing autologous hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant. 2008; 42(1): 29-34. DOI: 10.1038/bmt.2008.41.
12. Porrata L.F., Ristow K., Colgan J.P. et al. Peripheral blood lymphocyte/mono-cyte ratio at diagnosis and survival in classical Hodgkin's lymphoma. Haemato-logica 2012; 97(2): 262-9. DOI:10.3324/haematol.2011.050138.
13. Tadmor T., Bari A., Marcheselli L. et al. Absolute monocyte count and lym-phocyte/monocyte ratio predict outcome in nodular sclerosis Hodgkin lymphoma: evaluation based on data from 1450 patient. Mayo Clin Proc. 2015; 90(6): 756-64. DOI: 10.1016/j.mayocp.2015.03.025.
14. Sun H.L., Pan Y.Q., He B.S. at al. Prognostic performance of lymphocyte-to-monocyte ratio in diffuse large B-cell lymphoma: an updated meta-analysis of eleven reports. Onco Targets Ther. 2016; 9: 3017-23. DOI: 10.2147/OTT. S96910.
15. Kano S., Homma A., Hatakeyama H. et al. Pretreatment lymphocyte-to-mono-cyte ratio as an independent prognostic factor for head and neck cancer. Head Neck. 2017;39 (2): 247-253. DOI:10.1002/hed.24576.
16. Marcheselli R., Bari A., Tadmor T. et al. Neutrophil-lymphocyte ratio at diagnosis is an independent prognostic factor in patients with nodular sclerosis Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study involving 990 patients. Hematol Oncol. 2017; 35: 561-6. DOI: 10.1002/hon.2359.
17 Ceze N., Thibault G., Goujon G. et al. Pre-treatment lymphopenia as a prognostic biomarker in colorectal cancer patients receiving chemotherapy. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 68: 1305-13. DOI: 10.1007/s00280-011-1610-3.
18. Judd J., Dulaimi E., Li T. et al. Low Level of Blood CD4(+) T Cells Is an Independent Predictor of Inferior Progression-free Survival in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17(2): 83-8. DOI: 10.1016/ clml.2016.11.005.
19. Gooden M.J., de Bock G.H., Leffers N. et al. The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis. Br. J Cancer, 2011; 105(1):93-103. DOI: 10.1038/bjc.2011.189.
20. Qin Z., Blankenstein T. CD4+T cell-mediated tumor rejection involves inhibition of angiogenesis that is dependent on IFN gamma receptor expression by nonhematopoietic cells. Immunity. 2000; 12(6): 677-86. DOI: 10.1016/S1074-7613(00)80218-6.
21. Ossendorp F., Toes R.E., Offringa R. et al. Importance of CD4(+) T helper cell responses in tumor immunity. Immunol Lett. 2000; 74: 75-9. DOI: 10.1007/ s00262-004-0653-2.
22. Payne S.V., Jones D.B., Wright D.H. Reed-Sternberg-cell/lymphocyte interaction. Lancet. 1977; 310(8041): 768-9. DOI: 10.1016/S0140-6736(77)90281-1
23. Stuart A.E., Williams A.R., Habeshaw J.A. Rosetting and other reactions of the Reed-Sternberg cell. J Pathol. 1977; 122(2): 81-90. DOI: 10.1002/ path.1711220205.
24. Van den Berg A., Visser L., Poppema S. High expression of the CC chemo-kine TARC in Reed-Sternberg cells. A possible explanation for the characteristic T-cell infiltration Hodgkin's lymphoma. Am J Pathol. 1999; 154(6): 1685-91. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65424-7.
25. Kuppers R. The biology of Hodgkin's lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009; 9(1 ): 15-27. DOI: 10.1038/nrc2542.
26. Aldinucci D., Lorenzon D., Cattaruzza L. et al. Expression of CCR5 receptors on Reed-Sternberg cells and Hodgkin lymphoma cell lines: involvement of CCL5/ Rantes in tumor cell growth and microenvironmental interactions. Int J Cancer. 2008; 122(4): 769-76. DOI: 10.1002/ijc.23119.
27 Fischer M., Juremalm M., Olsson N. et al. Expression of CCL5/RANTES by Hodgkin and Reed-Sternberg cells and its possible role in the recruitment of mast cells into lymphomatous tissue. Int J Cancer. 2003; 107 (2):197-201. DOI: 10.1002/ijc.11370.
28. Kapp U., Yeh W.C., Patterson B. et al. Interleukin 13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J Exp Med. 1999; 189(12): 1939-46.
29. Skinnider B.F,. Mak T.W. The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2002; 99 (12): 4283-97 DOI: 10.1182/blood-2002-01-0099.
30. Ayoub J.P., Palmer J.L., Huh Y. et al. Therapeutic and prognostic implications of peripheral blood lymphopenia in patients with Hodgkin's disease. Leuk Lymphoma. 1999; 34:(5-6), 519-27. DOI: 10.3109/10428199909058479.
31. Ray-Coquard I., Cropet C., van Glabbeke M. et al. Lymphopenia as a Prognostic Factor for Overall Survival in Advanced Carcinomas, Sarcomas, and Lymphomas. Cancer Res. 2009; 69 (13): 5383-91. DOI: 10.1158/0008-5472. CAN-08-3845.
32. Тумян Г.С., Тупицин Н.Н, Шолохова Е.Н. и др. Клиническая и иммуномор-фологическая характеристика лимфомы Ходжкина. Иммунология гемопоэ-за. 2007; 1: 34-55.
16. Marcheselli R., Bari A., Tadmor T. et al. Neutrophil-lymphocyte ratio at diagnosis is an independent prognostic factor in patients with nodular sclerosis Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study involving 990 patients. Hematol Oncol. 2017; 35: 561-6. DOI: 10.1002/hon.2359.
17. Ceze N., Thibault G., Goujon G. et al. Pre-treatment lymphopenia as a prognostic biomarker in colorectal cancer patients receiving chemotherapy. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 68: 1305-13. DOI: 10.1007/s00280-011-1610-3.
18. Judd J., Dulaimi E., Li T. et al. Low Level of Blood CD4(+) T Cells Is an Independent Predictor of Inferior Progression-free Survival in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17(2): 83-8. DOI: 10.1016/j. clml.2016.11.005.
19. Gooden M.J., de Bock G.H., Leffers N. et al. The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis. Br. J Cancer, 2011; 105(1): 93-103. DOI: 10.1038/bjc.2011.1 89.
20. Qin Z., Blankenstein T. CD4+T cell-mediated tumor rejection involves inhibition of angiogenesis that is dependent on IFN gamma receptor expression by nonhematopoietic cells. Immunity. 2000; 12(6): 677-86. DOI: 10.1016/S1074-7613(00)80218-6.
21. Ossendorp F., Toes R.E., Offringa R.et al. Importance of CD4(+) T helper cell responses in tumor immunity. Immunol Lett. 2000; 74: 75-9. DOI: 10.1007/ s00262-004-0653-2.
22. Payne S.V., Jones D.B., Wright D.H. Reed-Sternberg-cell/lymphocyte interaction. Lancet. 1977; 310(8041): 768-69. DOI: 10.1016/S0140-6736(77)90281-1
23. Stuart A.E., Williams A.R., Habeshaw J.A. Rosetting and other reactions of the Reed-Sternberg cell. J Pathol. 1977; 122(2): 81-90. DOI: 10.1002/ path.1711220205.
24. Van den Berg A., Visser L., Poppema S. High expression of the CC chemo-kine TARC in Reed-Sternberg cells. A possible explanation for the characteristic T-cell infiltration Hodgkin's lymphoma. Am J Pathol. 1999; 154(6): 1685-91. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65424-7
25. Kuppers R. The biology of Hodgkin's lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009; 9(1): 15-27 DOI: 10.1038/nrc2542.
26. Aldinucci D., Lorenzon D., Cattaruzza L. et al. Expression of CCR5 receptors on Reed-Sternberg cells and Hodgkin lymphoma cell lines: involvement of CCL5/ Rantes in tumor cell growth and microenvironmental interactions. Int J Cancer. 2008; 122(4): 769-76. DOI: 10.1002/ijc.23119.
27. Fischer M., Juremalm M., Olsson N. et al. Expression of CCL5/RANTES by Hodgkin and Reed-Sternberg cells and its possible role in the recruitment of mast cells into lymphomatous tissue. Int J Cancer. 2003; 107 (2): 197-201. DOI: 10.1002/ijc.11370.
28. Kapp U., Yeh W.C., Patterson B. et al. Interleukin 13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J Exp Med. 1999; 189(12)1939-46.
29. Skinnider B.F,. Mak T.W. The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2002; 99 (12): 4283-97. DOI: 10.1182/blood-2002-01 -0099.
30. Ayoub J.P., Palmer J.L., Huh Y. et al. Therapeutic and prognostic implications of peripheral blood lymphopenia in patients with Hodgkin's disease. Leuk Lymphoma. 1999; 34 (5-6): 519-27. DOI: 10.3109/10428199909058479.
31. Ray-Coquard I., Cropet C., van Glabbeke M. et al. Lymphopenia as a Prognostic Factor for Overall Survival in Advanced Carcinomas, Sarcomas, and Lymphomas. Cancer Res. 2009; 69 (13): 5383-91. DOI: 10.1158/0008-5472. CAN-08-3845.
32. Tumyan G.S., Tupitsyn N.N, Sholokhova E.A. et al. Hodgkin's lymphoma: Clinical and immunological characterization. Immunologiya Haempoeza. 2007; 1: 34-55 (In Russian).
33. Peh S.C., Kim L.H., Poppema S. TARC, a CC-chemokine, is frequently expressed in classic Hodgkin's lymphoma but not in NLP Hodgkin's lymphoma, T-cell-rich B-cell lymphoma, and most cases of anaplastic large cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2001; 25(7): 925-9.
34. Van den Berg A., Maggio E., Rust R. et al. Clonal relation in a case of CLL, ALCL, and Hodgkin composite lymphoma. Blood. 2002; 100(4): 1425-9.
35. Ohshima K., Tutiya T., Yamaguchi T. et al. Infiltration of Th 1 and Th2 lymphocytes around Hodgkin and Reed-Sternberg (H&RS) cells in Hodgkin disease: Relation with expression of CXC and CC chemokines on H&RS cells. Int J Cancer. 2002; 98(4): 567-72.
36. Каприн А.Д., Галкин В.Н., Жаворонков Л.П. и др. Синтез фундаментальных и прикладных исследований — основа обеспечения высокого уровня научных результатов и внедрения их в медицинскую практику. Радиация и риск. 2017; 26 (2): 26-40.
37 Замулаева И.А., Смирнова С.Г., Орлова Н.В. и др. Частота TCR мутантных лимфоцитов у онкологических больных до и после химиолучевого лечения. Радиация и риск. 2011; 20 (1): 8-18.
Информация об авторах
Богатырева Татьяна Ивановна*, доктор медицинских наук, ведущий
научный сотрудник отделения лучевой и лекарственной терапии
гемобластозов МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Министерства здравоохранения Российской Федерации,
е-таЙ: bogatyreva@mrrc.obninsk.ru, тел.: +7 (484) 396-17-32;
249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4.
01?СЮ: https://orcid.org/0000-0003-1753-9232
Терехова Алена Юрьевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением лучевой и лекарственной терапии гемобластозов МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01?СЮ: https://orcid.org/0000-0002-7458-0269
Афанасов Артем Олегович, ординатор отделения лучевой и лекарственной терапии гемобластозов МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01?СЮ: https://orcid.org/0000-0002-8703-7417
Кузьмина Евгения Геннадиевна, кандидат биологических наук, заведующая лабораторией клинической иммунологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01?СЮ: https://orcid.org/0000-0002-0728-593X
Мушкарина Татьяна Юрьевна, научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01?СЮ: https://orcid.org/0000-0002-1266-1792
33. Peh S.C., Kim L.H., Poppema S. TARC, a CC-chemokine, is frequently expressed in classic Hodgkin's lymphoma but not in NLP Hodgkin's lymphoma, T-cell-rich B-cell lymphoma, and most cases of anaplastic large cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 2001; 25(7): 925-9.
34. Van den Berg A., Maggio E., Rust R. et al. Clonal relation in a case of CLL, ALCL, and Hodgkin composite lymphoma. Blood. 2002; 100(4): 1425-9.
35. Ohshima K., Tutiya T., Yamaguchi T. et al. Infiltration of Th 1 and Th2 lymphocytes around Hodgkin and Reed-Sternberg (H&RS) cells in Hodgkin disease: Relation with expression of CXC and CC chemokines on H&RS cells. Int J Cancer. 2002; 98(4): 567-72.
36. Kaprin A.D., Galkin V.N., Zhavoronkov L.P. et al. Synthesis of basic and applied research is the basis of obtaining high-quality findings and translating them into clinical practice. Radiatsiya i risk. 2017; 26(2): 26-40 (In Russian).
37. Zamulaeva I.A., Smirnova S.G. , Orlova N.V. et al. Analysis of TCR -mutant lymphocyte frequency in cancer patients before and after chemoradiation therapy. Radiatsiya i risk. 2011; 20(1): 8-18 (In Russian).
Information about the authors
Tatyana I. Bogatyreva*, Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher, Department of Radiation and Drug Therapy for Hematologic Malignancies, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center,
e-mail: bogatyreva@mrrc.obninsk.ru, tel.: +7 (484) 396-17-32;
249036, Obinsk, Koroleva Str., 4.
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1753-9232
Alena Yu. Terekhova, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Radiation and Drug Therapy for Hematologic Malignancies, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center,
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7458-0269
Artem O. Afanasov, Resident Physician, Department of Radiation and Drug Therapy for Hematologic Malignancies, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8703-7417
Evgenia G. Kuz'mina, Cand. Sci (Biol.), Head of the Laboratory of Clinical Immunology, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0728-593X
Tatiana Yu. Mushkarina, Researcher, Laboratory of Clinical Immunology, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1266-1792
Замулаева Ирина Александровна, доктор биологических наук, профессор, заведующая отделом радиационной биохимии МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01?СЮ: https://orcid.org/0000-0002-6136-8445
Смирнова Светлана Григорьевна , кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пострадиационного восстановления МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01Юй: https://orcid.org/0000-0002-4754-9784
Орлова Нина Владимировна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пострадиационного восстановления МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01Юй: https://orcid.org/0000-0003-3739-9193
Гривцова Людмила Юрьевна , доктор биологических наук, заведующая отделом лабораторной медицины МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
01Юй: https://orcid.org/0000-0001-9103-9688
Фалалеева Наталья Александровна, доктор медицинских наук, заведующая отделом лекарственной терапии злокачественных новообразований МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01Юй: https://orcid.org/0000-0002-0023-4216
Иванов Сергей Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01Юй: https://orcid.org/0000-0001-7689-6032
Каприн Андрей Дмитриевич, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 01Юй: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 24.04.2019 Принята к печати: 12.09.2019
Irina A. Zamulaeva, Dr. Sci. (Biol.), Prof., Head of the Department of Radiation Biochemistry, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6136-8445
Svetlana G. Smirnova, Cand. Sci (Biol.), Senior Researcher, Laboratory of Postradiation Recovery, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4754-9784
Nina V. Orlova, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher, Laboratory of Postradiation Recovery, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3739-9193.
Ludmila Yu. Grivtsova, Dr. Sci. (Biol.), Head of the Department of Laboratory Medicine, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9103-9688
Natalia A. Falaleeva, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Drug Therapy for Cancer, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0023-4216
Sergey A. Ivanov, Dr. Sci. (Med.), Prof., Director, A. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center,
ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -7689-6032
Andrey D. Kaprin, RAS Academician, Dr. Sci. (Med.), Prof., Director, National
Medical Research Radiological Center,
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415
* Corresponding author
Received 24 Apr 2019 Accepted 12 Sep 2019
