CC BY
42
Вестник Томского государственного университета. Биология. 2014. № 4 (28). С. 169-179
ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ
УДК 612.8/57.042/615.214
В.В. Шилина, Д.Р. Хусаинов, И.И. Коренюк, И.В. Черетаев
Таврический национальный университет имени В.И. Вернадского, г. Симферополь, Республика Крым, Россия
Влияние интоксикации кадмием на болевую чувствительность крыс до и после блокирования D2-, 5НТ3- и АТ1-рецепторов
Исследованы особенности болевой чувствительности крыс в тестах «горячая пластина» и «электростимуляция» при интоксикации хлоридом кадмия до и после блокирования D2-, 5^3- и AT1-рецепторов. Интоксикация хлоридом кадмия вызывает снижение болевой чувствительности в тесте «электростимуляция». Обнаружено, что у неинтоксицированных крыс в формировании болевых порогов участвуют D2-рецепторы спинального и супраспинального уровней и 5^3- и AT-рецепторы спинального уровня. Выявлено, что при интоксикации хлоридом кадмия снижается роль D-рецепторов, однако не изменяется роль 5^3- и ЛХ1-рецепторов.
Ключевые слова: болевая чувствительность; хлорид кадмия; D2-, 5^3-, AT-рецепторы.
Введение
Загрязнение окружающей среды тяжелыми металлами приводит к попаданию и дальнейшему накоплению их в организме человека и животных [1-5]. Исследователями обнаружена повышенная чувствительность центральной нервной системы (ЦНС) к поступлению кадмия, что провоцирует развитие психических расстройств, снижение когнитивных функций, нарушение работы сенсорных систем [6-8]. В частности, известны случаи изменения болевой чувствительности (БЧ) при острых отравлениях человека соединениями тяжелых металлов [6, 7], однако влияние на неё интоксикации кадмием остается неизученным.
Следует заметить, что БЧ играет важную роль в жизнедеятельности организма, поскольку определяет способность своевременно и адекватно реагировать на раздражители, которые могут вызывать нарушение целостности клеток, тканей, органов [9-11]. Существенную роль в модуляции и перцепции боли играют моноаминергические системы, функционирование кото-
www.journal.tsu/biology
рых нарушается под воздействием соединений кадмия [10, 11]. Одним из актуальных направлений исследований является изучение роли отдельных подтипов рецепторов, так как они оказывают различное влияние на формирование болевых реакций организма [10]. Цель данной работы - определение особенностей БЧ крыс, интоксицированных хлоридом кадмия до и после блокирования D2-, 5НТ3- и АТ1-рецепторов.
Материалы и методики исследования
Исследования проведены на белых беспородных крысах-самцах массой 230—240 г, полученных из питомника научно-исследовательского института биологии Харьковского национального университета им. В.Н. Ка-разина. Для эксперимента отобрали 80 животных одинакового возраста, характеризующихся одинаковой двигательной активностью. Двигательную активность определяли в тесте «открытое поле» по следующим показателям: горизонтальная двигательная активность, вертикальная двигательная активность, реакция дефекации. Значения данных показателей у отобранных животных составили 29,00±2,01, 5,5±0,56 и 0,60±0,09 соответственно. Крыс содержали в стандартных условиях вивария со сменой освещенности 12/12, свободным доступом к воде и пище, что соответствует принципам Европейской конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для экспериментов и других научных целей (86/609/ЕС) [12]. Животные были разделены на группы по 10 особей в каждой (таблица).
Крысы контрольной группы не подвергались воздействию активных веществ, им вводили физиологический раствор. Хроническую интоксикацию формировали путем введения раствора 1 мг/кг CdQ2 в течение семи дней, доза была выбрана исходя из 1/100 ЛД50, хроническая интоксикация малыми дозами [13]. Далее отдельным группам крыс (см. таблицу) вводили в течение трех дней блокаторы (антагонисты): D2-рецепторов, галоперидол («Здоров'я народу», Украина), 5НТ3-рецепторов, осетрон («Д-р Редди'с Лабораторис Лтс», Индия), АТ1-рецепторов, кандесар («ЖапЬаху», Индия). Инъекции проводили один раз в день внутрибрюшинно в объеме 0,2 мл, дозы веществ приведены в таблице.
На десятый день через два часа после соответствующей инъекции определяли показатели БЧ крыс в двух тестах: «горячая пластина» и «электростимуляция», где изучали первые поведенческие защитные реакции, отражающие двигательный компонент боли.
Тест «горячая пластина» представляет собой закрытую площадку, пол которой нагревается до температуры 54°С. Животное помещали на равномерно разогретую поверхность. При проявлении болевой реакции (облизывание конечностей) с помощью секундомера фиксировали время, что и было измеряемым показателем - латентный период болевой реакции (ЛПБР) [14].
В тесте «электростимуляция» крысу помещали в камеру, решетчатый пол которой изготовлен из меди. На площадку подавали ток от электростимулятора, генерирующего прямоугольные одинарные импульсы. Напряжение тока плавно увеличивали; при достижении пороговых значений болевой чувствительности наблюдали флексию конечностей - болевой порог (БП). Раздражение является неспецифическим, т.е. возбуждаются болевые рецепторы всех типов [14-16].
Условные обозначения групп животных / Symbols of animal groups
Сроки проведения инъекций, введенные вещества и их дозы / Dates of injections, administration of substances and their doses Обозначения групп / Group symbols
С 1-го по 7-й день / From the Ist to the 7th day С 8-го по 10-й день / From the 8th to the 10th day
Физраствор / Saline Физраствор / Saline К - контроль (control)
CdCl2 1 mg/kg Cd
Физраствор / Saline Галоперидол 2,5 мг/кг [Haloperidol 2.5 mg/kg] D2
CdCl2 1 mg/kg Cd/D2
Физраствор / Saline Осетрон 2 мг/кг [Osetron 2 mg/kg] 5НТз
CdCl2 1 mg/kg Cd/5HT3
Физраствор / Saline Кандесар 0,2 мг/кг [Candesar 0.2 mg/kg] ATi
CdCl2 1 mg/kg Cd/ATj
Эффекты оценивали по медиане значений группы. Это связано с тем, что средняя арифметическая очень подвержена влиянию крайних членов вариационного ряда, что в случае использования небольших выборок (10 особей и менее в группе) недопустимо [17]. Статистическую значимость различий между группами оценивали непосредственно по значениям вариант с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни для независимых совокупностей (p < 0,05, p < 0,01). Статистическая обработка полученных данных и построение графиков выполнены в программе StatSoft STATISTICA for Windows 7.0. Данные представлены в виде медиан.
Результаты исследования и обсуждение
После хронического накопления хлорида кадмия у животных не было выявлено изменений медианы ЛПБР, а медиана БП повышалась до 46 В (р < 0,01), что на 38% превышает контрольные значения - 25 В. Из результатов следует, что интоксикация хлоридом кадмия влияет на формирование БЧ только при электрораздражении. Как известно, восприятие, проведение и обработка болевых импульсов при термо- и электрораздражении обеспечиваются различными структурами на определенных уровнях организации
нервной системы. Отличия в эффектах кадмия в выбранных тестах могут быть обусловлены неравномерным его накоплением в ЦНС. Избирательная кумуляция в тканях нервной системы объясняется тем, что проницаемость через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) возможна только при хронической интоксикации кадмием. Катионы кадмия вызывают нарушение структуры клеточных мембран прежде всего там, где барьерная функция снижена [2, 5, 7, 8]. Известно, что тест «горячая пластина» отражает особенности влияния веществ на супраспинальном уровне (Спр), а тест «электростимуляция» - на Спр и спинальном (Сп) [14, 16]. Отсутствие изменений ЛПБР и повышение БП при интоксикации хлоридом кадмия свидетельствуют о действии кадмия на БЧ в основном на Сп уровне.
Groups Groups
Рис.1.Показателиболевойчувствительностинеинтоксицированных иинтоксицированных хлоридом кадмиякрыс доипосле блокирования
D2-pe^mwpoB: А - уровень латентногопериода болевойреакции в секундахв тесте «горячая пластина», В - болевой порогввольтахв тесте «электростимуляция».Группыобозначенысогласнотаблице/ Fig.l.Indicatorsof painsensitivityofratsnon-intoxicated andintoxicatedby cadmiumchloridebeforeandafterblockingD2-receptors: A -thelevel ofthe latent period ofpain reactioninsecondsin the test"hotplate", В - pain thresholdinvolts in the test"electricalstimulation". Thegroups aredesignatedaccordingtothetable
В серии экспериментов с использованием блокатора D2-рецепторов у неинтоксицированных крыс наблюдалось увеличение медианы ЛПБР до 13,2 с (р < 0,01), что более чем в 2 раза превышает значения контроля - 4,7 с (рис. 1, А; D2). Обнаружен также рост показателя БП до 46 В (р < 0,01) (см. рис. 1, В; D2). Существенное повышение показателей в обоих тестах после введения галоперидола указывает на участие D2-рецепторов на Сп и Спр уровнях в формировании БЧ. Полученный результат согласуется с данными других исследователей, которые показали снижение БЧ при неизбега-емом болевом стрессе в условиях блокирования рецепторов D1 и D2 [10]. У интоксицированных хлоридом кадмия крыс блокирование D2-рецепторов вызывало увеличение уровня ЛПБР до 7,9 с (р < 0,01) (рис. 1, А; Cd/D2) и БП - до 40 В (р < 0,01) (рис. 1, В; Cd/D2). Достоверных отличий ЛПБР и
БП между группами Cd/D2 и Cd выявлено не было, что говорит об отсутствии существенной роли Dj-рецепторов на формирование БЧ в условиях интокс икации. Следует также заметить, что уровень БП и ЛПБР группы Cd/ D2 не достигали уровня D2, поэтому можно предположить, что функгщи D2-рецепторов в условиях интоксикации угнетаются. Подтверждением данного предположения служат также имеющиеся литературные данные, что нарушение эффекта блокатора свидетельствует об изменешш функционирования нейромедиаторно1 с^ст^снт^е!м:ь.1 [П, Щ.В основевыявленносонегьтиеного действия кадмия лежат изменения на клеточном уровне, которые связаны, прежде всего, с нарушением обмена катионов вследсавие сепежевшя активности кшгьциевых иСе2+-зависимых раналов ]1Р с;те^]^о:ек1^ля друеихтяжелых метаолов^оприоер) двяртути, о .наружсна рпосо^жость из-мевятосвязывеющийцеосе рецепторов ]21]; подобш>ш эффект по мньнию не ютораве ктторос [4-, 5]( можао ожещатв идея кадмиЯ; Д аннот -федпол о-жениеосновано ни oí^ict^cx: физико -химичестих свойстсахдоя элементое,на-ходязцихся в одной труппс ]], И)].
5HT3 Cd
Groups
□ Median П 25%-75% I Non-Outlier Range
5HT3 Cd
Groups
□ Median
□ 25%-75%
T Non-Outlier Range
A
B
14
70
12
60
10
50
> 40
30
4
20
10
K
K
Рис. 2.Показатели болевой чувствительностинеинтоксицированных и интоксицированных хлоридомкадмиякрысдои послеблокирования 5НТ3-рецепторов: А - уровеньлатентного периодаболевой реакции (с) втесте«горячая пластина», В -болевойпорог(В)втесте «электростимуляция». Группы обозначены согласно таблице / Fig. 2.Indicators ofpain sensitivityof ratsnon-intoxicated andintoxicated by cadmium chloridebeforeandafterblocking5HT3-receptors: A -thelevelofthelatentperiod of pain reactioninsecondsin thetest"hot plate", B - pain threshold in volts in the test "electrical stimulation". The groups are designated according to the table
У неинтоксицированных крыс после блокирования рецепторов серо-тонинергической системы не было выявлено статистически значимых изменений ЛПБР (рис. 2, А; 5НТ3), но наблюдалось увеличение БП до 38,5 В (р < 0,01) (см. рис. 2, В; 5НТ3). Полученные данные свидетельствуют, что 5НТ3-рецепторы принимают участие в формировании БЧ только при электрораздражении. С другой стороны, введение осетрона неинтоксицирован-ным крысам вызывало изменения только БП, поэтому мы полагаем, что
5НТ3-рецепторы в большей степени регулируют БЧ на Сп уровне. У интокси-цированных крыс группы Cd/5НТ3 ЛПБР не отличался от контроля, а также от группы Cd (рис. 2, А). Однако БП повышался до 43 В (р < 0,05) в группе Cd/5НТ3 (рис. 2, В), что статистически значимо превышает уровень этого показателя относительно Cd. Следовательно, интоксикация хлоридом кадмия не изменяет роль 5НТ3-рецепторов в формировании БЧ; так, отмечено влияние 5НТ3-рецепторов на Сп уровне, как у неинтоксицированных крыс.
В серии с использованием блокатора АТ1-рецепторов у неинтоксицированных крыс достоверных изменений ЛПБР отмечено не было (рис. 3, А), но показатель повышался на уровне тенденции. Происходило также повышение БП до 42 В (р < 0,01) (см. рис. 3, В). Полученные результаты показывают, что действие блокатора осуществляется в основном на Сп уровне.
K ATI Cd Cd/AT1
Groups
□ Median
□ 25%-75%
I Non-Outlier Range
ATI Cd
Groups
□ Median
□ 25%-75%
T Non-Outlier Range
A
B
K
Рис.3. Показатели болевойчувствительностинеинтоксицированных и интоксицированныхихлоридомкадмиякрысдои послеблокирования ATj-рецепторов: А - уровень латентногопериода болевойреакции (с)втесте«горячая пластина»; B - болевой порог(В)втесте «электростимуляция». Группы обозначены согласно таблице / Fig. 3.Indicators ofpain sensitivity ofratsnon-intoxicatedandintoxicatedby cadmiumchloridebeforeandafterblockingATj-receptors: A -thelevel ofthelatent periodof painreaction in seconds inthetest"hot plate"; B -painthreshold in voltsin thetest"electricalstimulation". Thegroupsaredesignatedaccording tothe table
В условиях интоксикации хлоридом кадмия блокирование АТ1-рецепторов приводило к повышению ЛПБР до 7 с (р < 0,05) (рис. 3, А; Cd/ АТ1), однако не вызывало изменений по сравнению с группой Cd. В тесте «электростимуляция» у крыс группы Cd/АТ1 уровень БП составил 56 В (р < 0,01), также достоверно более высокий, чем в группе Cd (рис. 3, В). Результаты свидетельствуют, что на фоне интоксикации хлоридом кадмия антагонист АТ1-рецепторов действует преимущественно на Сп уровне.
При обсуждении влияния кандесара на формирование БЧ прежде всего надо отметить, что он является антагонистом АТ1-рецепторов и приводит к угнетению активности ангиотензина II [22, 23]. Один из эффектов данного физиологически активного пептида - это снижение выброса норадре-
налина в постсинаптическое пространство периферической и центральной нервной системы [23]. Обнаруженное влияние антагониста ATj-рецепторов на формирование БЧ, вероятно, связано именно с угнетением активности норадренергической системы, которая является важной составляющей но-цицептивной и антиноцицептивной систем [9, 11]. Непосредственное участие ATj-рецепторов в формировании БЧ в литературе не описано. Введение кандесара неинтоксицированным крысам не вызывало изменения ЛПБР, но повышало уровень показателя БП, что свидетельствует об участии норадре-налина на Сп уровне в формировании БЧ. На фоне интоксикации хлоридом кадмия изменения показателей были аналогичны таковым у крыс без интоксикации, что также говорит о важной роли норадреналина на Сп уровне в регуляции БЧ и отсутствии изменений при поступлении металла.
Заключение
У неинтоксицированных крыс Dj-рецепторы на спинальном и супра-спинальном уровне играют существенную роль в формировании болевой чувствительности, однако на фоне интоксикации роль данных рецепторов ослабляется. Показано также участие 5HT3- и АТ1-рецепторов спинально-го уровня в регуляции болевой чувствительности у неинтоксицированных крыс; в условиях интоксикации хлоридом кадмия роль данных рецепторов не изменяется. Полученные в работе результаты продемонстрировали, что наиболее чувствительной к присутствию кадмия в организме является до-фаминергическая система, активность которой угнетается.
Литература
1. Трахтенберг И.М., Колесников В.С., Луковенко В.П. Тяжелые металлы во внешней
среде : Современные гигиенические и токсикологические аспекты. Минск : Наука и техника, 1994. 285 с.
2. АнтонякГ.Л., БабичН.О., БыецькаЛ.П., ПанасН.С., ЖилщичЮ.В. Кадмш в оргашзм1
людини i тварин. II. Вплив на функцюнальну актившсть оргашв i систем // Бюлопчш студи. 2010. Т. 4, № 3. С. 125-136.
3. Duruibe J.O., OgwuegbuM.O., Egwurugwu J.N. Heavy metal pollution and human biotoxic
effects // Int. J. Phys Sci. 2007. Vol. 2, № 5. P. 112-118.
4. Garza A., Vega R., Soto E. Cellular mechanisms of lead neurotoxicity // Med. Sci. Monit.
2006. Vol. 12, № 3. P. 57-65.
5. Bridges C.C., Zalups R.K. Molecular and ionic mimicry and the transport of toxic metal //
Toxicol Appl Pharmacol. 2005. Vol. 204, № 3. P. 274-308.
6. Fix A.S., Ross J.F. Mercury neurotoxicity in rats and humans emphasizes current trends in
neurotoxicology // Toxicol. Pathol. 1997. Vol. 25, № 6. P. 632-634.
7. Kaoud H.A., Kamel M.M., Abdel-Razek A.H., Kamel G.M., Ahmed K.A. Neurobehavioural,
neurochemical and neuromorphological effects of cadmium in male rats // Journal of American Science. 2010. Vol. 6, № 5. P. 189-202.
8. Viaene M.K., Masschelein R., Leenders J., De Groof M., Swerts L.J.V.C., Roels H.A. Neurobehavioural effects of occupational exposure to cadmium: a cross sectional epidemiological study // Occup Environ Med. 2000. Vol. 57, № 1. P. 19-27.
9. Владыка А.С., Шандра А.А., ХомаР.Е., ВоронцовВ.М. Ноцицепция и антиноцицепция:
теория и практика. Винница : Каштелянов, 2012. 176 с.
10. Брагин Е.Р. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. М. : Издательство Университета дружбы народов, 1991. 247 с.
11. Hawthorn J., RedmondK. Pain causes and management. London : Blackwell Science Ltd., 1998. 256 p.
12. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях : учеб. пособие / под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М. : Профиль-2С, 2010. 358 с.
13. Yamano T., ShimizuM., Noda T. Comparative effects of repeated administration of cadmium on kidney, spleen, thymus, and bone marrow in 2-, 4-, and 8-month-old male wistar rats // Toxicological sciences. 1998. Vol. 46, № 2. P. 393-402.
14. Le Bars D., Gozariu M., Cadden S.W. Animal models of nociception // Pharmacol. Rev. 2001. Vol. 53, № 4. P. 597-652.
15. Мулик А.Б., Шатыр Ю.А. Универсальный метод определения порога болевой чувствительности у традиционных видов лабораторных животных // Российский журнал боли. 2012. № 2. С. 7-10.
16. Бутылин А.Г., ЗвонковаМ.Б., Хомутов А.Е., ПурсановК.А., СлободянюкВ.С. Влияние гепарина на антиноцицептивные свойства пчелиного яда // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2010. Т. 2, № 2. С. 607-610.
17. Гланц С. Медико-биологическая статистика / пер. с англ. Ю.А. Данилова ; под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. М. : Практика, 1998. 459 с.
18. Das K.P., Das P.C., Dasgupta S., Dey C.D. Serotonergic-cholinergic neurotransmitters' function in brain during cadmium exposure in protein restricted rat // Biol Trace Elem Res. 1993. Vol. 36, № 2. P. 119-127.
19. Hinkle P.M., Kinsella P.A., Osterhoudt K.C. Cadmium uptake and toxicity via voltage-sensitive calcium channels // J. Biol. Chem. 1987. Vol. 262, № 34. P. 16333-16337.
20. Minami A., Takeda A., Nishibaba D., Takefuta S., Oku N. Cadmium toxicity in synaptic neurotransmission in the brain // Brain Res. 2001. Vol. 894, № 2. P. 336-339.
21. Castoldi A.F., Candura S,M., Costa P., Manzo L., Costa L.G. Interaction of mercury compounds with muscarinic receptor subtypes in the rat brain // Neurotoxicology. 1996. Vol. 17, № 3-4. P. 735-741.
22. Li N.-C., Lee A., Whitmer R.A., Kivipelto M., Lawler E., Kazis L.E., Wolozin B. Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis // BMJ. 2010. Vol. 340. P. b54-65.
23. Pelisch N., Hosomi N., Ueno M., Masugata H., Murao K., Hitomi H., Nakano D., Kobori H., Nishiyama A., Kohno M. Systemic candesartan reduces brain angiotensin II via down regulation of brain renin-angiotensin system // Hypertens Res. 2010. Vol. 33, № 2. P. 161-164.
Поступила 20.06.2014 г.; повторно 15.07.2014 г.;
принята 27.08.2014 г.
Авторский коллектив:
Шилина Виктория Викторовна - аспирант кафедры физиологии человека и животных и биофизики Таврического национального университета им. В.И. Вернадского (г. Симферополь, Россия). E-mail: langrevik@gmail.com
Хусаинов Денис Рашидович - канд. биол. наук, доцент кафедры физиологии человека и животных и биофизики Таврического национального университета им. В.И. Вернадского (г. Симферополь, Россия). E-mail: gangliu@yandex.ru
Коренюк Иван Иванович - д-р биол. наук, профессор кафедры физиологии человека и животных и биофизики Таврического национального университета им. В.И. Вернадского (г. Симферополь, Россия). E-mail: ikoreniuk@yandex.ru
Черетаев Игорь Владимирович - канд. биол. наук, старший научный сотрудник кафедры физиологии человека и животных и биофизики Таврического национального университета им. В.И. Вернадского (г. Симферополь, Россия). E-mail: 5612178@ukr.net
Tomsk State University Journal of Biology. 2014. № 4 (28). Р. 169-179
Victoria V. Shylina*, Denis R. Khusainov, Ivan I Koreniuk, Igor V. Cheretaev
Department of Human and Animal Physiology and Biophysics, Taurida National V.I. Vernadsky University, Simferopol, Republic of Crimea, Russian Federation E-mail: langrevik@gmail.com
Influence of cadmium intoxication on rats' pain sensitivity before and after blocking D2-, 5HT3-and ATj-receptors
During our experiments, the rats' pain thresholds were determined against a background of cadmium chloride intoxication before and after blocking D2-, 5HT3- and ATj-receptors. We studied eight groups (10 animals in each group) of albino male rats weighing 230-240 g with an average locomotive activity. During seven days, four groups obtained CdCl2 (1 mg/kg) and saline was injected to four other groups of rats. Later, for three days, two groups (one with and another without intoxication) received injection of one of the antagonists: D2-receptors, haloperidol 2.5 mg/kg or 5HT3-receptors, osetron 2 mg/kg or AT1-receptor kandesar 0.2 mg/kg. One group was the control group, that received only saline. We gave each injection once a day intraperitoneally in a volume of 0.2 ml. On the tenth day an hour after appropriate injection the indicators of pain sensitivity were determined in rats in two tests: the "hot plate" (latent period of pain reaction - LP); and "electrical stimulation" (the pain threshold - PT). The significance of differences between parameters was determined by criterion of Mann-Whitney (U-test). Statistical procedures were performed with the help of StatSoft STATISTICA 6.0, and charting was made in EXEL. We did not identify LP changes after chronic accumulation of cadmium chloride in animals, but PT increased by 138%, so cadmium chloride influenced the formation of pain sensitivity only by electrical stimuli. It is known that in the case of a substance ability to pass the blood brain barrier test, "hot plate" reflects the peculiarities of their influence on supraspinal (SSp), and the test "electrical stimulation" - the SSp and spinal (Sp) levels. The absence of changes of LP parameter and increased PT after cadmium chloride intoxication indicated the action of cadmium on pain sensitivity mainly on Sp level. After blocking D2-receptor in unintoxicated rats LP increased by 227% and PT by 200%, i.e. D2-receptors on SSp and Sp levels were involved in the formation of pain sensitivity. The level of LP increased by 225% and PT by up to 133% in rats intoxicated by cadmium chloride after blocking D2-receptors against control. But comparing against parameters of intoxicated rats, significant differences of LP and BP were not detected; therefore there is a nonsignificant role of the D2-receptors in the formation of pain sensitivity. After blocking the 5HT3-receptors and AT1-receptors, no significant changes of LP were detected, but there was an increase in PT by up to 137% and 168%, respectively. Obviously, 5HT3-and AT1-receptors regulate pain sensitivity on Sp level. The cadmium chloride did not
www.joumal.tsu/biology
178
В.В. WumHu, fl.P. XycauHoe, H.H. KopeHWK, KB. Hepemaee
change the role of these receptors in the formation of pain sensitivity. Comparative analysis of the effects of blockers before and after intoxication of cadmium chloride in rats showed that against a background of cadmium chloride intoxication, the effect of antagonist D2-receptor was different, and the effects of antagonists 5HT3-and AT^ receptors did not change. According to the data in the literature, the main reason for the changes of the antagonist's effects is impaired functioning of the neurotransmitter systems. Our results demonstrate that the dopamine system is the most sensitive system to the presence of cadmium in the body.
The article contains 3 figures, 1 table, 23 ref.
Key words: pain sensitivity; cadmium chloride; D2-; 5HT3- and AT^receptors.
References
1. Trahtenberg IM, Kolesnikov VS, Lukovenko VP. Tjazhelye metally vo vneshnej srede:
Sovremennye gigienicheskie i toksikologicheskie aspekty [Heavy metals in the environment: Modern hygienic and toxicological aspects]. Minsk: Nauka i tehnika Publ.; 1994. 285 p. In Russian
2. Antonyak HL, Babych NO, Biletska LP, Panas NE, Zhylishchych YV. Cadmium in human
and animal organism. II. Effect on functional activity of organs and systems. Studia Biologica. 2010;4(3):125-136. In Ukrainian
3. Duruibe JO, Ogwuegbu MO, Egwurugwu JN. Heavy metal pollution and human biotoxic
effects. Int. J. Phys Sci. 2007;2(5):112-118.
4. Garza A, Vega R, Soto E. Cellular mechanisms of lead neurotoxicity. Med. Sci. Monit.
2006;12(3):57-65. PMID: 16501435
5. Bridges CC, Zalups RK. Molecular and ionic mimicry and the transport of toxic metal.
ToxicolApplPharmacol. 2005;204(3):274-308.
6. Fix AS, Ross JF. Mercury neurotoxicity in rats and humans emphasizes current trends in
neurotoxicology. Toxicol. Pathol. 1997;25(6):632-634. doi: 10.1177/019262339702500614
7. Kaoud HA, Kamel MM, Abdel-Razek AH, Kamel GM, Ahmed KA. Neurobehavioural,
neurochemical and neuromorphological effects of cadmium in male rats. Journal of American Science. 2010;6(5):189-202.
8. Viaene MK, Masschelein R, Leenders J, De Groof M, Swerts LJVC, Roels HA. Neurobehavioural effects of occupational exposure to cadmium: a cross sectional epidemiological study. Occup Environ Med. 2000;57(1):19-27.
9. Vladyka AS, Shandra AA, Homa RE, Voroncov VM. Nocicepcija i antinocicepcija: teorija
i praktika [Nociception and antinociception: theory and practice]. Vinnica: Kashteljanov Publ.; 2012. 176 p. In Russian
10. Bragin ER Nejrohimicheskie mehanizmy reguljacii bolevoj chuvstvitel'nosti [Neurochemical mechanisms of regulation of pain sensitivity]. Moskva: Universitet druzhby narodov Publ.; 1991. 247 p. In Russian
11. Hawthorn J, Redmond K. Pain causes and management London: Blackwell Science Ltd.; 1998. 256 p.
12. Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al'ternativnym modelyam v biomeditsinskikh issledovaniyakh: ucheb. posobie [Guidelines on laboratory animals and alternative models in biomedical research: a Training manual]. Karkishchenko NN, Gracheva SV, editors. Moscow: Profile-2C Publ.; 2010. 358 p. In Russian
13. Yamano T, Shimizu M, Noda T. Comparative effects of repeated administration of cadmium on kidney, spleen, thymus, and bone marrow in 2-, 4-, and 8-month-old male wistar rats. Toxicological sciences. 1998;46(2):393-402. doi: 10.1093/toxsci/46.2.393
14. Le Bars D, Gozariu M, Cadden SW. Animal models of nociception. Pharmacol. Rev. 2001;53(4):597-652.
15. Mulik AB, Shatyr UA. A universal method for determining the pain sensitivity treshold in traditianal laboratory animals. Russian Journal of Pain. 2012;2:7-10. In Russian
16. Butylin AG, Zvonkova MB, Khomutov AE, Pursanov KA, Slobodyanyuk VS. Heparin action on the antinociceptive properties of apitoxin. Vestnik ofLobachevsky State University of Nizhni Novgorod. 2010;2(2):607-610. In Russian
17. Glane S. Mediko-biologicheskaja statistika [Biomedical Statistics]. Danilova JuA. translated from English. Buzikashvili NE, Samojlova DV, editors. Moscow: Praktika Publ.; 1998. 459 p. In Russian
18. Das KP, Das PC, Dasgupta S, Dey CD. Serotonergic-cholinergic neurotransmitters' function in brain during cadmium exposure in protein restricted rat. Biol Trace Elem Res. 1993;36(2):119-127. doi: 10.1007/BF02783170
19. Hinkle PM, Kinsella PA, Osterhoudt KC. Cadmium uptake and toxicity via voltage-sensitive calcium channels. J. Biol. Chem. 1987;262(34):16333-16337.
20. Minami A, Takeda A, Nishibaba D, Takefuta S, Oku N. Cadmium toxicity in synaptic neurotransmission in the brain. Brain Res. 2001;894(2):336-339.
21. Castoldi AF, Candura SM, Costa P, Manzo L, Costa LG Interaction of mercury compounds with muscarinic receptor subtypes in the rat brain. Neurotoxicology. 1996;17(3-4):735-741.
22. Li N-C, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, Lawler E, Kazis LE, Wolozin B Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010;340:b54-65. doi: 10.1136/bmj.b5465
23. Pelisch N, Hosomi N, Ueno M, Masugata H, Murao K, Hitomi H, Nakano D, Kobori H, Nishiyama A, Kohno M. Systemic candesartan reduces brain angiotensin II via downregulation of brain renin-angiotensin system. Hypertens Res. 2010;33(2):161-164.
Received 20 June 2014;
Revised 15 July 2014;
Accepted 27 August 2014.
Shylina VV, KhusainovDR, Koreniuk II, Cheretaev IV. Influence of cadmium intoxication on
rats' pain sensitivity before and after blocking D2-, 5HT3-and AT1-receptors. Vestnik Tomskogo
gosudarstvennogo universiteta. Biologiya - Tomsk State University Journal of Biology.
2014;4(28):169-179. In Russian, English summary
