CC BY
20
http://bloodjournal.ru/ V Евразийский гематологический форум 587
ВЛИЯНИЕ ИНТЕНСИВНОСТИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ НА ОБЩУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ НА ОСНОВЕ БОРТЕЗОМИБА
Ю.Б. Черных, А.К. Голенков, Е.Ю. Рыбалкина, Л.Л. Высоцкая, Е.В. Катаева, Е.В. Трифонова, К.А. Белоусов, С.Г. Захаров, Т.А. Митина
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Н.Ф. Владимирского», Москва, Российская Федерация
Актуальность. Влияние активности генов множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) на развитие резистентности к лечению ингибитором протеасом 1-го поколения бортезомибом в настоящее время подлежит активному изучению. Основным показателем эффективности лечения множественной миеломы (ММ) является выживаемость пациентов.
Цель. Оценить влияние экспрессии генов МЛУ, таких как MDR1, MRP1, BCRP, LRP, на общую выживаемость (ОВ) пациентов с впервые выявленной и резистентной/рецидивной ММ, получающих лечение на основе бортезомиба.
Материалы и методы. Интенсивность экспрессии генов МЛУ исследовалась в аспиратах костного мозга 30 пациентов (12 мужчин и 18 женщин) в возрасте 48-77 лет (медиана 60 лет) с ММ III стадии по классификации Durie-Salmon. Из них 15 больных вошли в группу впервые выявленной ММ, 15 — в группу рецидивной/резистентной ММ к лечению алкилирующими препаратами. В дальнейшем все пациенты получали терапию на основе бортезомиба. Интенсивность экспрессии мРНК генов МЛУ изучалась методом ПЦР с обратной транскрипцией. Числовые значения, соответствующие интенсивности экспрессии мРНК каждого из исследуемых генов, представлены в баллах от 0 (отсутствие электрофоретической полоски) до 4 (яркое свечение транскрипта). ОВ анализировалась по методу Каплана—Мейера с применением критерия Кокса—Манте-ля. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты. В процессе исследования выявлена базовая первичная экспрессия мРНК генов МЛУ (MDR1, MRP1, BCRP, LRP) в аспирате костного мозга больных с впервые выявленной ММ. Развитие клинической резистентности к лечению алкилирующи-ми препаратами сопровождается повышением интенсивности экспрессии мРНК всех изучаемых генов, однако статистически значимое повышение получено только для гена LRP (средняя интенсивность экспрессии мРНК гена LRP при впервые выявленной ММ составила 0,9 ± 0,24 балла, при рецидивной/резистентной ММ — 1,93 ± 0,34 балла; p < 0,05). Для мРНК гена MDR1 показатель средней интенсивности экспрессии при впервые выявленной ММ составила 1,50 ± 0,34 балла, при рецидивной/резистентной ММ — 1,67 ± 0,31 балла (p > 0,05); средняя интенсивность экспрессии генов MRP1 и BCRP при ММ до начала терапии составляет 1,07 ± 0,21 и 1,63 ± 0,15 балла соответственно; с развитием резистентности к алкилирующим препаратам показатели средней интенсивности экспрессии генов повышаются до 1,73 ± 0,31 и 2,13 ± 0,35 балла соответственно (p = 0,06). ОВ анализировали в подгруппах пациентов с интенсивностью экспрессии каждого из генов МЛУ выше и ниже среднего показателя. Статистически значимые различия ОВ выявлены только для гена LRP при впервые выявленной ММ. Медиана ОВ в подгруппе пациентов с высокой интенсивностью экспрессии гена LRP составляет 17 мес., а в подгруппе пациентов с низкой/отсутствием экспрессии гена LRP — 62 мес. (тест Кокса— Мантеля; p < 0,05).
THE IMPACT OF THE EXPRESSION LEVELS OF MULTIPLE DRUG RESISTANCE GENES ON THE OVERALL SURVIVAL OF PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA RECEIVING BORTEZOMIB TREATMENT
YuB Chernykh, AK Golenkov, EYu Rybalkina, LL Vysotskaya, EV Kataeva, EV Trifonova, KA Belousov, SG Zakharov, TA Mitina
NF Vladimirsky Moscow Regional Scientific Research Institute, Moscow, Russian Federation
Background. The impact of the expression of multiple drug resistance (MDR) genes on the drug resistance to the first generation pro-teasome inhibitor bortezomib is currently under active study. The main indicator of the treatment efficacy in patients with multiple myeloma (MM) is the survival of patients.
Aim. To assess the impact of MDR expression such as MDR1, MRP1, BCRP, LRP on the overall survival (OS) of patients with newly diagnosed and relapsed/resistant MM receiving bortezomib treatment.
Materials & Methods. The expression level of MDR genes was studied in bone marrow aspirates of 30 patients (12 men and 18 women) aged 48-77 years (median age 60 years) with stage III MM according to the Durie-Salmon staging system. Of these, 15 patients comprised the newly diagnosed MM group and 15 patients were included in the group with relapsed MM and/or MM resistant to treatment with alkylating agents. All patients received treatment based on bortezomib. The intensity of mRNA expression of MDR genes was studied by RT-PCR. Numerical values corresponding to the intensity of mRNA expression of each of the studied genes are given in points from 0 (no electrophoretic band) to 4 points (bright glow of the transcript). OS was analysed with Kaplan-Meier test, using the Cox-Mantel criterion. Differences were considered statistically significant at p < 0.05.
Results. A basic primary mRNA expression of MDR genes (MDR1, MRP1, BCRP, LRP) in bone marrow aspirate of patients with newly diagnosed MM was detected. The development of clinical resistance to treatment with alkylating agents was accompanied by an increase in the intensity of mRNA expression of all studied genes. However, a statistically significant increase in expression intensity was obtained only for the LRP gene (the mean expression intensity of mRNA of the LRP gene in points for the newly detected MM was 0.9 ± 0.24; that for the relapsed/resistant MM was 1.93 ± 0.34, p <0.05). For MDR1 mRNA, the average expression intensity in points for the newly diagnosed MM was 1.50 ± 0.34; that for the relapsed/resistant MM was 1.67 ± 0.31, p > 0.05. The average expression of MRP1 and BCRP with MM before the start of therapy was 1.07 ± 0.21 and 1.63 ± 0.15 points respectively; with the development of resistance to alkylating agents, the average expression level increased to 1.73 ± 0.31 and 2.13 ± 0.35, respectively, p = 0.06. OS rates were analysed in the subgroups of patients with the intensity of expression of each of the MDR genes above and below the average. Statistically significant differences in OS were detected only for the LRP gene with the newly diagnosed MM. The median OS in the subgroup of patients with high LRP expression intensity was 17 months, while in the subgroup of patients with low/no LRP gene expression, it was 62 months (Cox-Mantel test, p < 0.05).
Conclusions. The authors concluded that the genetic source of MDR in MM results mainly from the initial drug resistance. Cytostatic drugs slightly increased the MDR expression already existing at the time of diagnosis. Increased expression of the LRP gene is associated with worse survival rates in patients with newly diagnosed MM receiving bortezomib-containing polychemotherapy.
V Евразийский гематологический форум
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
Выводы. Генетический ресурс МЛУ при ММ обусловлен в основном исходной резистентностью. Применяемые для лечения ММ цитостатические препараты незначительно повышают уже имеющуюся на момент постановки диагноза активность генов МЛУ за счет повышения интенсивности их экспрессии. Повышенная экспрессия гена ¿ЯР коррелирует с худшей выживаемостью больных с впервые выявленной ММ, получающих бортезомиб-содержащие программы полихимиотерапии.
Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.
Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest. Funding. The study received no external funding.
ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ПРОГНОЗ ОСТРЫХ МИЕЛОИДНЫХ ЛЕЙКОЗОВ/МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ, РАЗВИВШИХСЯ ПОСЛЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ
К.С. Шашкина, О.Ю. Баранова, А.С. Антипова, А.Д. Ширин, Г. Р. Аракелян, Н.А. Фалалеева, М.А. Френкель, Е.А. Османов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Введение. В классификации ВОЗ 2008 г. острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС), развившиеся после предшествующего химио- и/или лучевого лечения, рассматриваются в рамках единой нозологической категории. Синоним этого варианта ОМЛ и МДС — вторичный тип неоплазии (вт-ОМЛ/МДС).
Цель. Изучить цитогенетический профиль и прогноз ОМЛ и МДС, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией.
Материалы и методы. С 1996 по 2016 г. в отделении химиотерапии гемобластозов ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России лечение получало 227 больных: de novo ОМЛ (n = 159; 70 %), вт-ОМЛ/МДС (n = 49; 22 %), ОМЛ, трансформировавшиеся из МДС (n = 19; 8 %). Медиана возраста составила 43 года (диапазон 16-79 лет); распределение по полу: мужчины/женщины — 91:117. Наиболее частыми первыми опухолями были лимфома Ходжкина (n = 18; 37 %), рак молочной железы (n = 7; 14 %), неходжкинские лимфомы (n = 6; 12 %), рак яичников (n = 3; 6 %). В большинстве наблюдений (82 %) лечение первого онкологического заболевания было комбинированным и включало алкилирующие препараты, ингибиторы топоизомеразы II ± лучевая терапия.
Результаты. Медиана времени до развития вт-ОМЛ/МДС составила 83 мес. (диапазон 5-164 мес.). Ко времени диагностики вт-ОМЛ/МДС у 17 (35 %) больных отмечалась необходимость в противоопухолевой терапии первой опухоли. При анализе ци-тогенетического профиля при вт-ОМЛ/МДС по сравнению с de novo ОМЛ у половины больных диагностированы хромосомные аномалии неблагоприятного прогноза (48 vs 17 %; p = 0,01), в т. ч. сложный кариотип (22 vs 4 %; p = 0,03); более низкая частота аномалий кариотипа промежуточного риска (28 vs 43 %; p = 0,01), в т. ч. нормальный кариотип (15 vs 44 %; p = 0,02). Частота хромосомных изменений благоприятного прогноза была сопоставимой (12 vs 16 %). Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) при de novo ОМЛ составила 40 %, при вт-ОМЛ/МДС — 7 % (p = 0,006). В группе CBF-ОМЛ (n = 20) результаты терапии при первичном и вторичном характере заболевания не различались: полная ремиссия (ПР) — 73
CYTOGENETIC CHARACTERISTICS AND PROGNOSIS OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA/MYELODYSPLASTIC SYNDROMES AFTER PREVIOUS ANTICANCER THERAPY
KS Shashkina, OYu Baranova, AS Antipova, AD Shirin, GR Arakelyan, NA Falaleeva, MA Frenkel', EA Osmanov
NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
Background. In the 2008 WHO classification, acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS) that develop after previous chemo- and/or radiation therapy are considered within the same nosological category. A synonym for this variant of AML and MDS is a secondary type of neoplasia (sec-AML/MDS).
Aim. To study the cytogenetic profile and prognosis of AML and MDS associated with the previous anticancer therapy.
Materials & Methods. The research included 227 patients treated in the department of chemotherapy of hemoblastoses, NN Blokhin Cancer Research Center, from 1996 to 2016. The total of 159 (70 %), patients had de novo AML, 49 (22 %) patients had sec-AML/MDS, and 19 (8 %) patients had AML, transformed from MDS. The median age was
43 years (range 16-79 years); the male-to-female ratio was 91:117. The most frequent primary tumors were Hodgkin's lymphoma (n = 18; 37 %); breast cancer (n = 7; 14 %); non-Hodgkin's lymphoma (n = 6; 12 %); ovarian cancer (n = 3; 6 %). In most cases (82 %), the treatment of the first oncological disease was combined and included alkylating agents, topoisomerase II inhibitors ± radiation therapy.
Results. The median time of the development of sec-AML/MDS was 83 months (range 5-164 months). By the time of diagnosis of sec-AML/MDS, the anticancer therapy for the first tumor was advised for 17 (35 %) patients. During the analysis of the cytogenetic profile with sec-AML/MDS compared to de novo AML, chromosomal abnormalities of the adverse prognosis were diagnosed in half of the patients (48 % vs 17 %, p = 0.01), including a complex karyotype (22 % vs 4 %; p = 0.03); a lower incidence of karyotype anomalies of intermediate risk (28 % vs 43 %, p = 0.01), including normal karyotype (15 % vs
44 %, p = 0.02). The frequency of chromosomal changes in patients with favorable prognosis was comparable (12 % vs 16 %). 5-year OS with de novo AML was 40 %, and 7 % with sec-AML/MDS (p = 0.006). In the CBF-AML group (n = 20), the results of therapy for primary and secondary disease did not differ: CR was in 73 and 75 %, 5-year OS was in 66 and 75 %, respectively. In the group of unfavorable cytogenetic risk (n = 47), the resistance rate was in 56 % and 37 %, the 5-year OS was in 8 % and 10 %, respectively. Significant differences were found only in the intermediate prognosis group (n = 83): CR was in 80 % and 56 %, 5-year OS was in 42 % and 0 %, respectively
