Влияние ингибиторов протонной помпы на активность цитохрома Р450 2C19 у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

164 Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2)

_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-164-167

Original investigations

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018

УДК 616.329-002.2-02:616.33-008.17]-085.243.4-07

Работягова Ю.С.1, Кляритская И.Л.1, Модак А.2

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ НА АКТИВНОСТЬ ЦИТОХРОМА Р450 2C19 У ПАЦИЕНТОВ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

'Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» 295051, Симферополь;

2Кэмбриджская изотопная лаборатория Инк., Тьюксбери, Массачусетс, США

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются препаратами выбора для лечения гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезни (ГЭРБ). В метаболизме ИПП ключевую роль играет цитохром Р450 2C19 (CYP2C19). Известно, что все ИПП в разной степени ингибируют активность CYP2C19 и могут приводить к феноконверсии. Для определения феноконверсии CYP2C19, вызванной приёмом ИПП (омепразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол) использовался 13С-пантопразоловый дыхательный тест. В исследование вошли 54 пациента с ГЭРБ, которые составили 2 группы: пациенты 1-й группы (n = 27) получали омепразол/эзомепразол, пациенты 2-й группы (n = 27) — рабепра-зол/пантопразол. Все перечисленные ИПП назначались в стандартных дозировках 1раз в сутки в течение 30 дней. 13С-пантопразоловый дыхательный тест проводился до и после терапии. Феноконверсия CYP2C19 после 30 дней терапии была статистически значимой (р = 0,001) после приёма омепразола/эзомепразола, а после приёма панто-празола/рабепразола не выявлено изменения активности CYP2C19 (p = 0,8).

К л ю ч е в ы е с л о в а: ингибиторы протонной помпы; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; цитохром Р450 2C19; 13С-пантопразоловый дыхательный тест.

Для цитирования: Работягова Ю.С., Кляритская И.Л., Модак А. Влияние ингибиторов протонной помпы на активность цитохрома Р450 2C19 у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Клин. мед. 2018; 96(2): 164-167. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-164-167

Для корреспонденции: Работягова Юлия Сергеевна - каф. терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины); e-mail: yliyarabotyagova@gmail . com

Rabotyagova Yu.S.1, Klyaritskaya I.L.1, Anil Modak2

EFFECT OF PROTON PUMP INHIBITORS ON CYTOCHROME P450 2C19 ACTIVITY IN PATIENTS WITH GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE

'S.I. Georgievsky Medical Academy (a structural subdivision) federal state autonomous educational institution of higher education V.I. Vernadsky Crimean Federal University, 295051, Simferopol', Russia

2Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Tewksbury, MA 01830, USA

Patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) are routinely prescribed one of the six proton pump inhibitors (PPI). All of these PPI are inhibitors of CYP2C19 enzyme to varying degrees. The phenotype 13C-pantoprazole breath test (Ptz-BT) was used to identify patients who are poor metabolizers (PM) and the extent of phenoconversion of CYP2C19 enzyme activity caused by four PPI (omeprazole, esomprazole pantoprazole and rabeprazole) in 54 newly diagnosed GERD patients prior to initiating randomly selected PPI therapy and 30 days after PPI therapy. The phenoconversion after 30 days of PPI therapy in GERD patients was statistically significant (p = 0.001) with omeprazole/esomeprazole (n = 27) strong CYP2C19 inhibitors, while there was no change in CYP2C19 enzyme activity (p = 0.8) with pantoprazole/rabeprazole (n = 27), weak CYP2C19 inhibitors. The rapid, in vivo, and non-invasive phenotype Ptz-BT can evaluate CYP2C19 enzyme activity. More importantly, it can identify GERD patients with low CYP2C19 enzyme activity (PM), caused by PPI or other concomitant medications, who would benefit from dose adjustments to maintain efficacy and avoid toxicity. The existing CYP2C19 genotype tests cannot predict the phenotype nor can it detect phenoconversion due to nongenetic factors.

K e y w o r d s: pantoprazole breath test; GERD; CYP2C19 enzyme activity.

For citation: Rabotyagova Yu.S., Klyaritskaya I. L., Modak Anil. Effect of proton pump inhibitors on cytochrome P450 2c19 activity in patients with gastroesophageal reflux disease. Klin. med. 2018; 96(2): 164-167. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-164-167

For correspondence: Yuliya S. Rabotyagova - Department therapy, gastroenterology, cardiology and General medical practice (family medicine); e-mail: yliyarabotyagova@gmail.com

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .

Received 17 . 10 .17 Accepted 17.10.17

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одним из наиболее распространённых заболеваний пищевода, имеющим в последнее время достоверную тенденцию к увеличению распространённости и значительно ухудшающим качество жизни пациентов. Стоит отметить, что наибольшую распро-

странённость ГЭРБ имеет в Северной и Южной Америке (18,1-27,8%), на Ближнем Востоке (8,7-33,1%), в Австралии (11,6%), в Европе (2,5-7,8%) [1]. Препаратами выбора для терапии ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). В метаболизме ИПП ключевую роль играет цитохром Р450 2С19 (CYP2C19) [2].

Клиническая медицина. 2018; 96(2)

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-164-167

Оригинальные исследования

Именно он определяет скорость метаболизма ИПП, которая варьирует в различных этнических группах вследствие феномена генетического полиморфизма [3]. В настоящее время идентифицировано 27 вариантов аллелей CYP2C19, но наиболее подробно описаны аллели CYP2C19*2, CYP2C19*3 и CYP2C19*17. Соответственно быстрые метаболизаторы - это гомозиготы, генотип которых представлен двумя дикими аллелями (*1/*1); промежуточные метаболизаторы имеют в своем генотипе одну дикую и одну мутантную аллель (*1/*2 или *1/*3); генотип медленных метаболизаторов представлен двумя мутантными аллелями (*2/*2, *3/*3 или *2/*3); отдельно выделяется категория ультрабыстрых метаболизаторов с генотипом *1/*17 [4]. Кроме генетически наследуемого варианта признака, на скорость расщепления ИПП оказывают влияние некоторые неге -нетические факторы: приём определённых препаратов [5, 6], возраст [7], беременность [8], наличие сопутствующих заболеваний печени [9]. Эти факторы могут приводить к изменению соотношения генотипа и фенотипа CYP2C19 или генотип-фенотипическому расхождению, в основе которого лежит модификационная (фенотипи-ческая) изменчивость. Крайний вариант генотип-фено-типического расхождения называется феноконверсией; при этом носители одного и того же аллеля проявляют различный фенотип. Известно, что применение многих лекарственных препаратов может ингибировать или по -вышать активность фермента с появлением фенокопий и возникновением феноконверсии [6], что имеет важное значение для повышения безопасности и эффективности применения лекарственных препаратов [10, 11]. Лекарственно-индуцированная феноконверсия CYP2C19 после применения ИПП хорошо изучена и описана [6, 7]. Феноконверсию возможно определить только с помощью фенотипического 13С-пантопразолового дыхательного теста (13С-ПДТ) [12]. 13С-пантопразол в печени подвергается O-деметилированию и образуется меченный 13С углерод, который выделяется с выдыхаемым воздухом в виде 13СО2. Вариации содержания 13СО2 при проведении тестирования очень малы, поэтому относительная величина изотопического содержания 5 13СО2 измеряется в промилле. Принято вычислять разницу между значением 5 13С, получаемым до принятия препарата (базальное) и через фиксированный промежуток времени (контрольное). Таким образом, отношение 13СО2/12СО2 после приёма 13С-пантопразола относительно исходного отношения 13СО2/12СО2 выражается в виде величины, обозначаемой как А5 13СО2 (А5 - delta over baseline -DOB) или изменения по сравнению с ис-

ходным уровнем). По значениям DOB на 30-й минуте (DOB30) судят об активности CYP2C19: >7%« - ультрабыстрый метаболизм, 3,5-7% - быстрый метаболизм, 1-3,5% - промежуточный метаболизм, < 1% -медленный метаболизм [5, 6, 12-14].

Цель исследования - выявить феноковерсию CYP2C19 у пациентов с ГЭРБ после 30 дней терапии ИПП с помощью 13С-ПДТ.

Материал и методы

Дизайн исследования. В исследование включено 54 пациента с ГЭРБ. Пациенты были разделены на 2 группы. В каждой группе пациенты принимали один из двух ИПП: омепразол или эзомепразол (1-я группа, n = 27), рабепразол или пантопразол ( 2-я группа, n = 27). Все перечисленные ИПП назначали в стандартных дозах 1 раз в сутки (утром до завтрака) в течение 30 дней (см. таблицу). Критерии включения: подписанное информированное согласие; мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет, проживающие в Крыму; верифицированный диагноз ГЭРБ. Критерии исключения: наличие в анамнезе гиперчувствительности или аллергии к любому из использующихся в исследовании препаратов; алкогольная и наркотическая зависимость; беременные или кормящие женщины.

Диагноз ГЭРБ устанавливали на основании общепринятых клинических и инструментально-лабораторных методов исследования. Генотип CYP2C19 определяли методом полимеразной цепной реакции (тест-система Seeplex™ CYP2C19 GenotypingSet (Германия). Дважды проводили 13С-ПДТ: до начала терапии и через 30 дней приёма ИПП. Методика проведения теста стандартная: утром натощак после как минимум 8-часового голодания производили забор выдыхаемого воздуха (базальная проба). Затем пациент принимал раствор, состоящий из 100 мг 13С-пантопразола и 2,1 г натрия бикарбоната, растворённых в 180 мл воды. Через 30 мин брали вторую пробу выдыхаемого воздуха (контрольная проба). Все образцы выдыхаемого воздуха собирали в алюминиевые мешочки вместимостью 1,2 л, анализ проводили на инфракрасном спектрометре IRIS (Wagner, Германия). Перед измерением производилась автоматическая калибровка прибора, во время которой устанавливалось исходное соотношение изотопов углерода в выдыхаемом воздухе.

Статистический анализ. Все статистические расчёты для выявления активности фермента CYP2C19, выраженные в значении DOB30 (в промилле) до и после терапии ИПП, были выполнены с использованием дву-

Демографические данные и показатели DOB30 в исследуемых группах

Число пациентов Средний возраст, годы Пол Генотип DOB„,% (M ± m)

Группа Средний МТ м. ж. *1/*1 *1/2 до начала терапии после 30 дней терапии Р

1-я 27 41 (16-64) 23,8 (18,8-31,2) 6 21 19 8 4,0 ± 1,9 2,4 ± 1,5 0,001

2-я 27 43 (18-67) 24,2 (16,8-31,2) 9 18 12 15 2,3 ± 1,4 2,2 ± 1,4 0,80

Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-164-167

10

8

GQ CD a

i

ф

T

ro

X

со

6

4

а

•

1

о Í ф *ф • • •

*

о о •

•

*1/*2 *V2

10

8

GQ О a

i

ф

T

ro

X

со

6

4

0

б

¿ •

о Л.

% о о 1 • •

*1/*2 *V2

Original investigations

Генотип

Генотип

Рис. 1. Корреляция генотипа с фенотипом до начала терапии (а) и после 30 дней терапии (б) в 1-й группе.

6

4

ш О Q

х

О) т го

X

со

0

-2

а • ф

•

т

о о Г

¿ •

<*> •

8 •

о •

о

<*>

*1/*2 *1*1

ш

0

S 2

s

X

О)

1 о

со

-2

б

• •

1

О о % J ••

<А> о о •

о

о

*1/*2

Генотип Генотип

Рис. 2. Корреляция генотипа с фенотипом до начала терапии (а) и после 30 дней терапии (б) во 2-й группе.

стороннего р. Значение р < 0,05 считалось статистически значимым. Полученные резу льтаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение.

Результаты и обсуждение

Выявленное генотип-фенотипическое расхо ж-дение для генотипов *1/*1 и *1/*2. В 1-й группе у 1 ОТ пациентов! методом полимеразной цепной реакции выявлен ге нотип*1/*1. 13С-ПДТ выявил фенотип быстрого метаболизма только у 14 пациентов. Таким образом, зафиксировано несовпадение генотипа с фенотипом до начала терапии, которое составило 26%. Через 30 дней терапии ИПП проведён повторный 13С-ПДТ, согласно его результатам пациенты по фенотипу распределились следующим образом: 7 -быстрый метаболизм, 9 - промежу точный и 3 - медленный; следовательно, несовпадение генотипа с фенотипом срсиивило уже 63% (до начула терапии DOB30= 4,7 ± 1,8%о, после 30 дней терапии DOB30 = 2,9 ± 1,5%о). У 8 пациентов выявлен генотип *1/*2. Генотип-фенотипическое расхождение для генотипа *1/*2 до начала терапии ИПП составило 25% (6 - промежуточный метаболизма, 2 - медленный, DOB30 = 2,4 ± 0,9 %), а через 30 дней терапии - 50% (4 - промежуточный метаболизм и 4 - медленный, DOB30 = 1,4 ± 1,0; рис. 1).

Во 2-й группе генотип *1/*1 выявлен у 12 пациентов. Согласно результатам 13С-ПДТ (5 - быстрый метаболизм, 5 - промежуточный и 2 - медленный), несовпадение генотипа с фенотипом до начала терапии ИПП с оставило 58%. После 30 дней терапии генотип-фенотипическое расхождение осталось на исходном уровне (до начала терапии DOB30 = 3,1 ± 1,4%о , после 30 дней терапии DOB30 = 3,1 ± 1,4%о). Для пациентов с генотипом *1'*2 (п = 15) несовпадение генотипа с фенотипом до и после терапии составило 36% (11 - промежуточный, 4 - медленный, DOB30 = 1,7 ± 0,9%о и 11 - промежуточный, 4 - медленный, DOB30 = 1,5 ± 0,9% соотв етственно; рис. 2).

Из изложенроао выше видно, что в 1-й группе среднее значениеВСВ^ после терапии было значительно ниже исходного: ОРОВ30 = 2,4 ± 1,5%«и ООВ30= 4,0 ± 1,9% соответствесро (р < 0,001; рис. 3,а). Напротив, среднее значение DOB30 во 2-й группе не продемонстрировало статистически значимых изменений: до начала терапии DOB30= 2,3 ± 1,4%, после 30 дней терапии DOB30= 2,2 ± 1,4% (р = 0,80; рис. 3, б).

Выводы

1. Генетическое тестирование не позволяет точно предсказать фенотип цитохрома Р450 2С19 вследствие

2

2

Клиническая медицина. 2018; 96(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-164-167 167

Оригинальные исследования

Рис. 3. Изменение активности СУР2С19, выявленное с помощью 13С-ПДТ.

а — значения DOB30 у пациентов 1-й группы до начала терапии и после 30 дней терапии; б—значения DOB30 у пациентов 2-группы до начала терапии и после 30 дней терапии.

наличия исходного (до терапии ингибиторами протонной помпы) генотип-фенотипического рассогласования.

2. Генотип цитохрома Р450 2C19 не всегда совпадает с фенотипом (от 33 до 66% случаев) за счёт влияния негенетических факторов.

3. Омепразол и эзомепразол, мощные ингибиторы фермента цитохрома Р4502С19, приводят к возникновению лекарственно-индуцированной феноконверсии, а пантопразол и рабепразол являются слабыми ингибиторами цитохрома Р4502С19, приём которых фенокон-версии не вызывает.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Л И Т Е РАТ У РА/REFERENCES

1. El-Serag H.B., Sweet S., Winchester C.C., Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review.

Gut. 2014; 63(6): 871-80.

2 . Goldstein J. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the hu-

man CYP2C subfamily. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52(4): 349-55.

3 . Desta Z., Zhao X., Shin J., Flockhart D. Clinical significance of the

cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism . Clin. Pharmacoki-

net. 2002; 41(12): 913-58.

4 . Scott S . Personalizing medicine with clinical pharmacogenetics .

Genet. Med.. 2011; 13(12): 987-95.

5 . Klieber M., Oberacher H., Hofstaetter S., Beer B., Neururer M.,

Amann A. et al. Cytochrome P450 2C19 phenoconversion by rou-

tinely prescribed proton pump inhibitors omeprazole and esomepra-zole: clinical implications for personalized medicine . J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015; 354(3): 426-30.

6 . Harvey A., Modak A., Déry U., Roy M., Rinfret S., Bertrand 03 et

al. Changes in CYP2C19 enzyme activity evaluated by the [ C]-pantoprazole breath test after co-administration of clopidogrel and proton pump inhibitors following percutaneous coronary intervention and correlation to platelet reactivity. J. Breath Res. 2016; 10(1): 017104. doi: 10.1088/1752-7155/10/1/017104.

7 . IshizawaY., Yasui-Furukori N., Takahata T., Sasaki M., Tateishi T.

The effect of aging on the relationship between the cytochrome P450 2C19 genotype and omeprazole pharmacokinetics . Clin. Pharmaco-kinet. 2005; 44(11): 1179-89.

8 . McGready R . , Stepniewska K Seaton E . , Cho T. , Cho D . , Gins-

berg A. et al. Pregnancy and use of oral contraceptives reduces the biotransformation of proguanil to cycloguanil Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003; 59(7): 553-7.

9 . Frye R.F., Zgheib N.K., Matzke G.R., Chaves-Gnecco D., Rabino-

vitz M., Shaikh O.S. et al. Liver disease selectively modulates cytochrome P450-mediated metabolism . Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 80(3): 235-45.

10 . Ventola C. Role of pharmacogenomic biomarkers in predicting and

improving drug response: part 1and part 2: the clinical significance of pharmacogenetic variants . P&T. 2013; 38(9): 545-51; 558-60.

11 Shah R. Addressing phenoconversion: the Achilles heel of personalized medicine BJCP. 2014; 79(2): 222-40.

12 Furuta T., Kodaira C., Nishino M., Yamade M., Sugimoto M., Iku-ma M . et al . [13C]-pantoprazole breath test to predict CYP2C19 phenotype and efficacy of a proton pump inhibitor, lansoprazole. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 30(3): 294-300.

13 . Desta Z., Modak A., Nguyen P., Lemler S.M., Kurogi Y., Li L. et

al. Rapid identification of the hepatic cytochrome P450 2C19 activity using a novel and noninvasive [13C]-pantoprazole breath test J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329(1): 297-305.

Поступила 17.10.17 Принята в печать 17.10.17