ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(3):298-306.
А.С. Рязанов1, Е.В. Ших1, К.И. Капитонов2, М.В. Макаровская2, А.А. Кудрявцев1
1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация 2 Клинико-диагностический центр № 4, Москва, Российская Федерация
Влияние ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и неприлизина на аортальную
ригидность у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией
выброса
Обоснование. По сравнению с эналаприлом сакубитрил/валсартан снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и количество госпитализаций при сердечной недостаточности у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса. Эти преимущества могут быть связаны с влиянием на гемодинамику иремоделирование сердца. Цель исследования — определить, какое влияние оказывает сакубитрил/валсартан на ригидность аорты и ремоделирование сердца по сравнению с эналаприлом при сердечной 298 недостаточности со сниженной фракцией выброса. Методы. В данном длительном исследовании в амбулаторно-поликлинических условиях 100 пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса получали сакубитрил/валсартан или энала-прил. Первичной конечной точкой было изменение артериального импеданса (характеристики ригидности аорты) в течение 12-месячного наблюдения. Вторичные конечные точки включали изменения N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-проВМР), фракции выброса, индекса объема левого предсердия, индекса E/e', индексов конечного систолического и конечного диа-столического объемов левого желудочка, индекса левожелудочково-артериального сопряжения (Ea/Ees). Результаты. В течение 12 мес наблюдения у 100 пациентов выявлены существенные различия между группами в отношении изменений артериального импеданса, который снизился с 224,0 до 207,9 дин х с/см5 в группе сакубитрил/валсартана и увеличился с 213,5 до 214,1 дин х с/см5 в группе энала-прила (разница между группами: —9,3 дин х с/см5; 95%-й ДИ: от —16,9 до 12,8дин х с/см5;p = 0,69). Также наблюдались межгрупповые различия в изменении фракции выброса левого желудочка и индекса Ea/Ees. Уровень NT-проBNP, индекс конечного диастолического и систолического объемов левого желудочка, индекс объема левого предсердия, индекс E/e' были снижены в группе сакубитрил/валсартана. Заключение. Лечение сакубитрил/валсартаном по сравнению с эналаприлом привело к значительному снижению ригидности аорты при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.
Ключевые слова: антагонисты ангиотензиновых рецепторов, сердечная недостаточность, аортальная ригидность, неприлизин Для цитирования: Рязанов А.С., Ших Е.В., Капитонов К.И., Макаровская М.В., Кудрявцев А.А. Влияние ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и неприлизина на аортальную ригидность у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса. Вестник РАМН. 2021;76(3):298-306. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1526
Обоснование
Лечение сердечной недостаточности (СН) — одна из главных задач здравоохранения. Это обусловлено ее большой распространенностью, высокой частотой повторных госпитализаций, коморбидной патологией, смертностью, снижением качества жизни пациентов [1, 2]. Распространенность СН составляет более 10% у лиц старше 70 лет. В России распространенность СН — 7—10% и доля пациентов с тяжелой хронической СН возрастает [3—5].
Доказана эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина, бета-адреноблокаторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов. Они до недавнего времени составляли основу лечения пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса [6, 7]. По данным исследования PARADIGM-HF (проспективного сравнения сакубитрил/валсартана с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента энала-прилом для определения влияния на общую смертность и заболеваемость при сердечной недостаточности) [8], использование нового комплекса валсартана с ингиби-
тором неприлизина сакубитрилом снижало такие риски. Преимущества сакубитрил/валсартана были очевидны уже на ранних стадиях после рандомизации [8, 9], улучшалось качество жизни, лечение хорошо переносилось и было безопасным. В связи с полученными результатами рекомендации по лечению пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса были обновлены в 2016 г.: сакубитрил/валсартан был одобрен для лечения таких пациентов как в ряде европейских стран и в США, так и в Российской Федерации [1, 10—12].
Механизмы, ответственные за преимущества сакубитрил/валсартана перед ингибированием АПФ, разнообразны. Ингибирование неприлизина повышает циркулирующие в крови уровни биологически активных натрийуретических пептидов и других вазоактивных пептидов, которые могут оказывать благоприятное сосудорасширяющее, антифибротическое действие и препятствовать гипертрофии. При артериальной гипертензии ингибирование неприлизина снижает центральный импеданс аорты — ключевой фактор, определяющий нагрузку на желудочки и сердечную деятельность в целом [13]. Быстрое снижение К-терминального мозгового на-
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1526
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(3):298—306.
ORIGINAL STUDY
трийуретического пропептида (№Г-проБКР) и биомаркеров метаболизма коллагена при лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса са-кубитрил/валсартаном согласуется с прямым влиянием ингибирования неприлизина на напряжение стенки желудочков и сердечно-сосудистую структуру и функцию в целом [14]. Можно предположить, что ингибирование неприлизина одновременно с блокадой рецепторов к ан-гиотензину II может противодействовать прогрессирова-нию артериальной ригидности и более эффективно снижать центральное давление в аорте по сравнению с иАПФ.
В настоящем исследовании были представлены основные результаты по изучению влияния сакубитри-ла/ валсартана по сравнению с эналаприлом на ригидность аорты и ремоделирование сердца у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса.
Методы
Дизайн исследования
Выполнено одноцентровое, контролируемое, проспективное, нерандомизированное амбулаторное исследование.
Критерии соответствия Критериями включения были:
• возраст 50 лет и старше;
• наличие артериальной гипертензии в анамнезе;
• хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка от 35 до < 40%;
• наличие симптомов II или III класса Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA);
• значение систолического артериального давления более 105 мм рт. ст. на фоне антигипертензивной терапии или > 140 мм рт. ст. в случае, если пациент не находился на гипертензивной терапии.
Критерии исключения следующие:
• текущее или предшествующее лечение сакуби-трил/ валсартаном;
• персистирующая или постоянная фибрилляция предсердий при скрининге, наличие ангионевротического отека в анамнезе;
• наличие сахарного диабета в анамнезе;
• ДАД > 100 мм рт. ст. при скрининге;
• рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2;
• уровень калия > 5,2 ммоль/л при скрининге;
• документированная или нелеченая желудочковая аритмия с синкопальными эпизодами в течение 3 мес;
• острый коронарный синдром, инсульт, транзиторная ишемическая атака в анамнезе;
• наличие гемодинамически значимого стеноза/регур-гитации аортального или митрального клапана (кроме регургитации митрального клапана, обусловленной дилатацией ЛЖ).
Условия проведения
Исследование проводилось на базе ГБУЗ «Клинико-диагностический центр» № 4 Департамента здравоохранения г. Москвы.
Продолжительность исследования
Исследование проводилось с декабря 2018 по декабрь 2019 г. включительно.
Описание медицинского вмешательства
Размер выборки определялся с помощью онлайн-калькулятора статистической обработки данных медицинских исследований. Пациенты на группы разделены произвольно исследователем. В работе набраны две максимально одинаковые группы (по половозрастной структуре и степени заболевания). Таким образом, в настоящем исследовании пациенты были разделены на две группы: 51 человек принимал сакубитрил/валсартан (начальная
299
A.S. Ryazanov1, E.V. Shikh1, K.I. Kapitonov2, M.V. Makarovskaya2, A.A. Kudryavtsev1
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation 2 Clinical and Diagnostic Center No. 4, Moscow, Russian Federation
The Effect of Angiotensin Receptor Inhibitors and Neprilysin on Aortic Stiffness in Patients with Heart Failure
and Reduced Ejection Fraction
Background. Compared with enalapril, sacubitril/valsartan reduces mortality from cardiovascular diseases and the number of hospitalizations for heart failure in patients with heart failure and reduced ejection fraction (HFrEF). These benefits may be related to effects on hemodynamics and cardiac remodeling. The aim of the study is to determine the effect of sacubitril/valsartan on aortic stiffness and cardiac remodeling compared with enalapril in HFrEF. Materials and methods. In this long-term outpatient study, 100 patients with HFrEF received sacubitril/valsartan or enalapril. The primary endpoint was the change in arterial impedance (aortic stiffness characteristic) over a 12-month follow-up. Secondary endpoints included changes in N-terminal cerebral natriuretic propeptide (NT-proBNP), ejection fraction, left atrial volume index, E/e' index, left ventricular end-systolic and end-diastolic volumes; left ventricular-arterial index (Ea/Ees). Results. During 12 months of follow-up, 100patients showed significant differences between the groups with respect to changes in arterial impedance, which decreased from 224.0 to 207.9 dynes x s/cm5 in the sacubitrile/valsartan group and increasedfrom 213.5 to 214.1 dyne x s/cm5 in the enalapril group (difference between groups: —9.3 dynes x s/cm5; 95% CI: from —16.9 to 12.8 dynes x s/cm5; p = 0.69). Also, there were intergroup differences in the change in left ventricular ejection fraction and Ea/Ees index. NT-proBNP level, left ventricular end-diastolic and systolic volume index, left atrial volume index, E/e' index were reduced in the sacubitril/valsartan group. Conclusions. Treatment with sacubitril/valsartan compared with enalapril resulted in a significant reduction in aortic stiffness in HFrEF.
Keywords: angiotensin receptor antagonists, heart failure, aortic stiffness, neprilysin
For citation: Ryazanov AS, Shikh EV, Kapitonov KI, Makarovskaya MV, Kudryavtsev AA. The Effect of Angiotensin Receptor Inhibitors and Neprilysin on Aortic Stiffness in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(3):298-306. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1526
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;7б(3):29В—30б.
доза — 24/26 мг 2 раза в день, титруемая до целевой дозы 97/103 мг 2 раза в день); 49 человек — эналаприл (начальная доза — 2,5 мг два 2 в день, титруемая до целевой дозы 10 мг 2 раза в день). Пациентов лечили в течение 12 мес.
Исходы исследования
Основной исход исследования. Первичной конечной точкой исследования была межгрупповая разница в изменении аортального импеданса за 12 мес наблюдения.
Дополнительные исходы исследования. Вторичные конечные точки включали различия между группами за 12 мес в изменении №Г-проБКР, а также изменение фракции выброса левого желудочка, индекса объема левого предсердия, индекса E/e', индексов конечного систолического и конечного диастолического объемов левого желудочка и индекса левожелудочково-артериаль-ного сопряжения (Ea/Ees). Исследовательские конечные точки также включали: разницу между группами в изменении от исходного уровня до 12-го мес в отношении высокочувствительного тропонина T, ST2 и соотношения циклического гуанозинмонофосфата/креатинина в моче; изменение центрального и плечевого артериального давления и пульсового давления по сравнению с исходным уровнем. Учитывалось изменение общего итогового балла по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопа-300 тией (KCCQ) от исходного уровня (по шкале от 0 до 100, в которой более высокие баллы представляют меньшее количество симптомов и физических ограничений, вызванных сердечной недостаточностью).
Анализ в подгруппах
Группы были сформированы на основании приема сакубитрил/валсартана или эналаприла.
Методы регистрации исходов
Неинвазивная гемодинамическая оценка. Гемодина-мические данные были получены с помощью артериальной тонометрии и эхокардиографии на исходном уровне и через 12 мес. Для каждого исследования после 5 мин отдыха оценивали 3 раза аускультативно-плечевое систолическое и диастолическое артериальное давление в положении лежа на спине. Затем были получены кривые артериального кровотока плечевой, лучевой, бедренной и сонной артерий с последующими двумерными эхо-кардиографическими изображениями выходного тракта левого желудочка по длинной оси парастернального сечения и импульсным допплером. Кривые артериального кровотока были усреднены по сигналу с использованием электрокардиографического зубца R в качестве отправной точки измерения. Пик и впадина кривой усредненного плечевого давления были откалиброваны с использованием систолического и диастолического давления в манжете, полученных во время тонометрии, и среднего артериального давления.
Затем значения артериального давления использовались для калибровки кривых каротидного давления. Скорость каротидно-бедренной пульсовой волны рассчитывалась с учетом расстояния от яремной ямки до бедренной артерии за вычетом расстояния от яремной ямки до места записи кровотока сонной артерии. Правая и левая общие сонные артерии исследовались в продольной плоскости с изображением с центром примерно на 1 см проксимальнее каротидного синуса. Импульсный доп-плеровский поток был измерен в общей сонной артерии. Скорости потока умножали на площадь поперечного сечения сонной артерии, чтобы получить объем
потока. Индекс пульсации сонной артерии был рассчитан для каждой сонной артерии путем деления амплитуды пульса потока (пиковый расход минус расход в начале систолического хода вверх) на средний расход. Значения для правой и левой сонных артерий усреднялись.
Импеданс аорты — мера ригидности аорты и ключевая определяющая напряжения стенки желудочка [15] — был рассчитан как отношение изменения давления в сонной артерии (полученного на основе кривой тонометрии сонной артерии) и изменения потока в проксимальном отделе аорты (полученного на основе допплеровской эхокардиографии выходного тракта левого желудочка) во время ранней систолы. Более высокие значения импеданса аорты представляют большую ригидность и желудочковую нагрузку (эталонное значение для 70-летнего мужчины — 250 дин х с/см5).
Эхокардиография и лабораторные исследования. Структура и функция сердца оценивались с помощью двумерной эхокардиографии во время скрининга на исходном уровне и через 12 мес. Оцениваемые параметры включали фракцию выброса левого желудочка, индекс конечно-систолического и конечно-диастолического объемов левого желудочка, индекс объема левого предсердия, индекс Е/Е' и левожелудочково-артериальное сопряжение (Ea/Ees).
Индекс Е/Е' определялся как отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка Е к максимальной скорости раннего диастолического движения фиброзного кольца митрального клапана Е' [16]. Среднее значение индекса Е/Е' > 15 в состоянии покоя имеет достоверную диагностическую ценность для определения повышенного давления наполнения левого желудочка [17].
Левожелудочково-артериальное сопряжение — это параметр, который оценивает взаимодействие между сердцем и сосудами и отражает достижение максимальной работы левого желудочка по изгнанию (внешней работы) при данной сократимости. Индекс левожелудочково-арте-риального сопряжения определяется как отношение артериальной эластичности (Еа) к желудочковой эластичности (Есв). Показатель Еа отражает интегративную меру артериальной нагрузки, которая включает периферическое сопротивление и артериальный импеданс. Ees — показатель сократимости и систолической жесткости левого желудочка. На Ees влияет инотропное состояние миокарда, а в долгосрочной перспективе — геометрическое ремоде-лирование и биофизические свойства миоцитов и интер-стиция. Артериальную эластичность рассчитывали как отношение конечно-систолического давления к ударному объему, а желудочковую эластичность — как отношение конечно-систолического давления к конечно-систолическому объему. Конечно-систолическое давление было рассчитано по формуле 0,9 х САД (n = 100). Нормальным считается индекс левожелудочково-артериального сопряжения, равный 0,6-1,2 [18].
Эхокардиограммы были получены в соответствии со стандартизованным протоколом. ЭхоКГ-обследование проводили в стандартных проекциях на ультразвуковых аппаратах Logiq 500 и Vivid 3 Expert (GE, США) в серош-кальном и М-режимах, использовались цветовые, непрерывные и импульсно-волновые допплеровские способы количественной и качественной оценки функциональных и органических изменений сердца и магистральных сосудов.
Сердечные биомаркеры, включая ЭТ-проВОТ, высокочувствительный тропонин Т, растворимый ST2 (член семейства рецепторов интерлейкина 1, экспрессируемых
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(3):298—306.
ORIGINAL STUDY
клетками в ответ на напряжение миокарда) и соотношение циклического гуанозинмонофосфата/креатинина в моче, были проанализированы в лаборатории с использованием сохраненных образцов, собранных до введения исследуемого лекарственного средства и через 12 мес. NT-проBNP в плазме измеряли с помощью электрохеми-люминесцентного анализа (proBNP II; Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), плазменный высокочувствительный тропонин T (hsTnT) — анализ пятогого поколения (Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия) и сывороточный sST2 — с помощью иммуноанализа.
Этическая экспертиза
Протокол исследования одобрен совместным этическим комитетом ГБУЗ КДЦ № 4 Департамента здравоохранения г. Москвы — Первого Московского государственного медицинского Университета имени И.М. Сеченова. Номер протокола 90/18. Дата утверждения — 3 декабря 2018 г. Получены все необходимые разрешения. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Исследование проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации.
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки. Предполагая клинически важное изменение артериального импеданса на 30 дин х с/см5 по сравнению с исходным уровнем до 12-го мес, стандартное отклонение изменения артериального импеданса составляет 80 дин х с/см5, что соответствует 20% скорости исследования. По нашим оценкам, размер выборки в 100 пациентов (около 50 на группу) обеспечит 90%-ю достоверность первичной конечной точки.
Методы статистического анализа данных. Анализ изменений от исходного уровня во всех первичных и вторичных конечных точках эхокардиографии проводился с использованием модели ковариационного анализа, скорректированной с учетом исходных значений и назначения лечения без изменения отсутствующих значений. Результаты анализа вторичных конечных точек следует интерпретировать как гипотезу из-за возможности ошибки по причине множественных сравнений. Для сердечных биомаркеров пропорциональное изменение от исходного уровня выражается как отношение геометрических средних и анализируется с использованием модели ковариационного анализа, скорректированной на исходные значения. Для Канзасского опросника для больных кар-диомиопатией изменение общего итогового балла и оценок компонентов по сравнению с исходным уровнем было проанализировано на основе модели ковариационного анализа с повторными измерениями. В данной модели лечение, месяц и взаимодействие лечения х месяц были включены как факторы фиксированного эффекта и исходного значения как независимой переменной с общей неструктурированной ковариацией для каждой группы лечения. В апостериорном анализе изменение плечевого и центрального артериального давления по сравнению с исходным уровнем анализировалось в моделях ковариационного анализа с поправкой на исходные значения. Кроме того, корреляция между изменениями эхокардио-графических параметров, биомаркеров и показателей качества жизни оценивалась с помощью линейной регрессии с поправкой на соответствующие исходные значения каждого параметра. Все анализы проводились с помощью
Stata версии 14.1 (StataCorp), двусторонний p < 0,05 считался статистически значимым.
Результаты
Объекты (участники) исследования
В исследование было включено 100 пациентов: 51 пациент получал сакубитрил/валсартан и 49 — эна-лаприл. Исследовательские группы были хорошо сопоставимы по основным исходным характеристикам (табл. 1). В общей популяции исследования средний возраст — 67,3 (±9,1) года, 24 (23,5%) составляли женщины, 68 (67,4%) сообщили о функциональном статусе класса II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (КУНА) и 85 (84,3%) ранее принимали ингибитор АПФ или бло-катор рецепторов ангиотензина (табл. 2).
Основные результаты исследования
В течение 12 мес наблюдения первичная конечная точка артериального импеданса снизилась с 224,0 до 207,9 дин х с/см5 в группе сакубитрил/валсартана и увеличилась с 213,5 до 214,1 дин х с/см5 в группе энала-прила. Таким образом, выявлена статистически значимая разница между группами по изменению от исходного уровня (разница между группами: —9,3дин х сек/см5; 95%-й ДИ: от -16,9 до 12,8 дин х сек/см5;р = 0,69).
Дополнительные результаты исследования
Также наблюдалось снижение плечевого систолического артериального давления на 6,5 мм рт. ст. в группе сакубитрила/валсартана и на 1,5 мм рт. ст. в группе эна-лаприла (разница между группами: -5,0 мм рт. ст.; 95%-й ДИ: от -7,7 до -2,21 мм рт. ст.; р = 0,001) и центрального систолического артериального давления на 4,8 мм рт. ст. и 2,4 мм рт. ст. соответственно (табл. 3). У участников, получавших сакубитрил/валсартан, наблюдалось более значительное снижение индекса конечного диастоличе-ского объема левого желудочка по сравнению с участниками, получавшими эналаприл (с 74,9 до 70,4 мл/м2 для сакубитрил/валсартана и с 78,9 до 75,2 мл/м2 для эна-лаприла; разница между группами: -1,8 мл/м2; 95%-й ДИ: от -3,0 до -0,2 мл/м2; р = 0,02), индекса конечного систолического объема левого желудочка (от 51,6 до 47,0 мл/м2 с сакубитрил/валсартаном и с 54,2 до 51,0 мл/м2 с эна-лаприлом); индекса объема левого предсердия (от 29,8 до 27,7 мл/м2 в группе сакубитрил/валсартана и с 29,3 до 30,1 мл/м2 с эналаприлом и индекса Е/е' (от 13,7 до 12,5 для сакубитрил/валсартана и с 13,0 до 13,3 для эна-лаприла) (табл. 4). Фракция выброса увеличилась на 7,8% в группе сакубитрила/валсартана и на 1,2% в группе эналаприла, наблюдались значительные межгрупповые различия в изменении фракции выброса левого желудочка от исходного уровня до 1 года, а также в параметрах левожелудочково-артериального сопряжения Еа/Еез (см. табл. 4).
Уровни ЭТ-проБОТ, растворимого 8Т2 и высокочувствительного тропонина Т были снижены в большей степени через 12 мес в группе сакубитрил/валсартана, чем в группе эналаприла, в то время как соотношение циклического гуанозинмонофосфата/креатинина в моче увеличивалось в группе сакубитрил/валсартана (табл. 5). Изменения №Г-проБКР в значительной степени коррелировали с изменениями объема левого желудочка.
Общий суммарный балл для Канзасского опросника для больных кардиомиопатией (KCCQ) улучшился
301
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(3):298-306.
Таблица 1. Основные характеристики пациентов, включенных в исследование
Характеристика Сакубитрил/валсартан (n = 51) Эналаприл (n = 49)
Возраст, годы 66,8 ± 8,9 66,5 ± 8,5
Пол, п (%):
• мужчины 36 (70) 38 (77)
• женщины 15 (30) 11 (23)
АД, мм рт. ст.:
• САД 133 ± 14 131 ± 13
• ДАД 76 ± 9 77 ± 10
ЧСС, уд./мин 67 ± 9 68 ± 10
Индекс массы тела, кг/м2 29,3 ± 5,8 30,0 ± 5,7
Курение, п (%) 12 (23) 9 (18)
СКФ, мл/мин/1,73 м2 70 ± 21 71 ± 20
Фракция выброса, % 33 ± 9 34 ± 10
Ж-проБОТ, пг/мл 565 ± 99 586 ± 88
ИБС, п (%) 29 (57) 29 (60)
Госпитализация из-за СН в анамнезе, п (%) 28 (54) 24 (48)
МУНА ФК, п (%):
II 34 (67) 32 (66)
III 17 (33) 14 (27)
302
Примечание. АД — артериальное давление; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; МТ-проБМР — М-терминальный мозговой натрийуретический пропептид; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СН — сердечная недостаточность; МУНА — Нью-Йоркская ассоциация сердца; ФК — функциональный класс.
Таблица 2. Данные о лекарственной терапии пациентов, включенных в исследование
Терапия, n (%) Сакубитрил/валсартан (n = 51) Эналаприл (n = 49)
Ингибиторы АПФ/БРА 42 (82) 43 (87)
|3-блокаторы 43 (84) 42 (86)
Петлевые диуретики 27 (52) 26 (53)
Антагонисты альдостерона 11 (22) 11 (21)
Примечание. АПФ — ангиотензин-превращающий фермент; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина. Таблица 3. Достигнутые гемодинамические изменения у завершивших исследование пациентов
Характеристика Исходные данные Результаты через 12 мес Достигнутые изменения
Сакубитрил/валсартан (n = 51) Эналаприл (n = 49) Сакубитрил/вал-сартан (n = 51) Эналаприл (n = 49) Сакубитрил/вал-сартан (n = 51) Эналаприл (n = 49) Разница (95%-й ДИ) Р
Первичные конечные точки
АИ, дин х с/см5 224,0 ± 110,9 213,5 ± 103,0 207,9 ± 110,7 214,1 ± 96,1 -9,9 (от -13,7 до 7,9) -0,6 (от -10,9 до 9,7) -9,3 (от -16,9 до 12,8) 0,69
Другие достигнутые изменения
Центральное аортальное давление, мм рт. ст.
Систолическое 131,5 ± 22,6 127,8 ± 20,7 125,4 ± 22,7 125,4 ± 19,8 -4,8 (от -7,1 до -2,8) -2,4 (от -4,6 до -0,2) -2,4 (от -5,7 до 0,7) 0,09
Пульсовое давление 57,9 ± 20,8 56,8 ± 21,0 50,9 ± 22,0 55,4 ± 18,0 -4,1 (от -3,8 до -0,3) -1,2 (от -3,0 до 0,4) -3,9 (-3,2 до 1,7) 0,46
Плечевое артериальное давление, мм рт. ст.
Систолическое 133,1 ± 20,9 129,1 ± 17,9 126,0 ± 20,2 127,6 ± 18,8 -6,5 (от -8,3 до -4,3) -1,5 (от -3,3 до 0,2) -5,0 (от -7,7 до -2,2) 0,02
Диастолическое 71,8 ± 10,9 70,9 ± 10,5 67,9 ± 11,2 70,1 ± 11,2 -3,3 (от -4,1 до -1,9) -1,2 (от -2,1 до 0,2) -2,1 (от -3,7 до -0,3) 0,012
Пульсовое давление 59,8 ± 18,9 57,9 ± 16,8 50,3 ± 17,8 57,6 ± 16,1 -8,2 (от -9,5 до -1,8) -0,6 (от -1,8 до 0,8) -6,6 (от -4,6 до -0,5) 0,06
Примечание. АИ — артериальный импеданс.
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(3):298-306. ORIGINAL STUDY
Таблица 4. Достигнутые эхокардиографические изменения у завершивших исследование пациентов, а также достигнутые изменения по качеству жизни
Характеристика Исходные данные Результаты через 12 мес Достигнутые изменения
Сакубитрил/вал-сартан (n = 51) Эналаприл (n = 9) Сакубитрил/вал-сартан (n = 51) Эналаприл (n = 49) Сакубитрил/вал-сартан (n = 51) Эналаприл (n = 49) Разница (95%-й ДИ) Р
Вторичные конечные точки
Фракция выброса, % 33 ± 10 32 ± 10 41 ± 10 34 ± 10 7,8 (от 1,3 до 2,5) 1,2 (от 0,5 до 1,9) 5,6 (от -0,3 до 6,5) 0,31
Индекс КДО, мл/м2 74,9 ± 25,8 78,9 ± 24,8 70,4 ± 23,8 75,2 ± 23,5 -4,9 (от -6,7 до -3,5) -3,3 (от -4,2 до -1,9) -1,8 (от -3,0 до -0,2) 0,03
Индекс КСО, мл/м2 51,6 ± 21,9 54,2 ± 21,9 47,0 ± 19,9 51,0 ± 19,7 -4,7 (от -6,1 до -3,6) -3,2 (от -4,3 до -2,3) -1,5 (от -3,2 до -0,02) 0,06
Индекс ОЛП, мл/м2 29,8 ± 9,6 29,3 ± 8,8 27,7 ± 8,9 30,1 ± 8,9 -2,1 (от -3,2 до -1,5) 0,5 (от -0,1 до 1,4) -2,6 (от -3,9 до -1,7) 0,02
Е/Е' 13,7 ± 7,7 13,0 ± 6,9 12,5 ± 5,5 13,3 ± 7,1 -1,3 (от -2,0 до -0,6) 0,2 (от -0,3 до 0,9) -1,5 (от -2,7 до -0,7) 0,002
Ea/Ees 0,83 ± 0,19 0,88 ± 0,21 0,69 ± 0,19 0,90 ± 0,25 -0,14 (от -0,21 до 0,04) 0,02 (от -0,002 до 0,05) -0,12 (от -0,14 до 0,03) 0,6
Другие достигнутые изменения
KCCQ, общий балл опросника 65,0 ± 22,9 66,8 ± 20,7 84,1 ± 21,5 71,4 ± 21,2 18,0 (от 6,5 до 10,9) 4,0 (от 2,3 до 6,3) 14,6 (от 1,6 до 17,2) 0,003
303
Примечание. КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; ОЛП — объем левого предсердия; Е — максимальная скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка; Е' — максимальная скорость раннего диастоли-ческого движения фиброзного кольца митрального клапана; Ба/Без — индекс левожелудочково-артериального сопряжения; KCCQ — Канзасский опросник для больных кардиомиопатией.
Таблица 5. Достигнутые изменения сердечных биомаркеров
Характеристика Исходные данные Результаты через 12 мес
Сакубитрил/валсартан (n = 51) Эналаприл (n = 49) Сакубитрил/валсартан (n = 51) Эналаприл (n = 49)
Вторичные конечные точки
NT-про BNP, пг/мл 575 ± 115 568 ± 98 367 ± 101 542 ± 111
Другие достигнутые изменения
Растворимый ST2, нг/мл 27,7 ± 1,1 25,7 ± 1,8 26,3 ± 1,6 26,4 ± 1,5
Т, нг/мл 0,016 ± 0,002 0,017 ± 0,001 0,014 ± 0,003 0,018 ± 0,001
Мочевой цГМФ/креатинин, ммоль/моль 66,8 ± 4,5 60,2 ± 4,1 88,2 ±4,4 58,1 ±4,7
Примечание. NT-про BNP — N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид; ST2 — подтип интерлейкинов 1 семейства, экспрессирующийся в ответ на миокардиальный стресс; Т — высокочувствительный тропонин Т; цГМФ — циклический гуанозин-монофосфат.
на 18,0 балла в группе сакубитрил/валсартана и на 4,0 балла в группе эналаприла. Доля пациентов, у которых наблюдалось улучшение общего суммарного балла КССО на 5 баллов или более, была аналогичным образом выше в группе сакубитрила/валсартана (55 против 40%; р = 0,002). Изменения качества жизни коррелировали с улучшениями ЭТ-ргоБКР.
Нежелательные явления
Нежелательные явления, возникшие в ходе проведения исследования, отсутствовали.
Обсуждение
Резюме основного результата исследования
В данном исследовании участников с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса терапия сакубитрилом/валсартаном привела к снижению пер-
вичной конечной точки исследования — артериального импеданса — через 12 мес по сравнению с ингибитором АПФ эналаприлом. Также при приеме сакубитрил/валсартана наблюдалось значительное снижение вторичных эхокардиографических конечных точек, включая конечный диастолический и конечный систолический объемы левого желудочка, объем левого предсердия и индекс E/e', что свидетельствует об улучшении ремоделирования сердца и расчетного давления наполнения. Были отмечены различия в показателях сократительной функции (фракция выброса левого желудочка) и индекса желу-дочково-артериального сопряжения (Ea/Ees). Благоприятные структурные изменения сердца сопровождались снижением №Г-проБКР и улучшением общего качества жизни, оцениваемого по общему сводному баллу Канзасского опросника для больных кардиомиопатией (KCCQ). Эти данные предполагают, что клинические преимущества сакубитрил/валсартана по сравнению с эналаприлом у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;7б(3):29В-30б.
фракцией выброса связаны с изменениями ригидности аорты и пульсирующей нагрузкой. Нужно также отметить благоприятные эффекты ингибирования неприлизина на ремоделирование миокарда и напряжение стенки левого желудочка.
Обсуждение основного результата исследования
Известно, что ригидность аорты увеличивается при сердечной недостаточности и является ключевым фактором пульсирующей нагрузки и напряжения стенки левого желудочка [15]. Ранее было показано, что комбинированное ингибирование АПФ и неприлизина ома-патрилатом снижает аортальный импеданс у пациентов с артериальной гипертензией. В данном исследовании эффект от сакубитрил/валсартана также наблюдался. Импеданс был не ниже, чем ожидалось на исходном уровне, базовая активация натрийуретической пептидной системы при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса по сравнению с гипертензией была достаточной, чтобы не уменьшать эффект дополнительной выработки вазоактивных пептидов с ингибированием неприлизина. Даже возможные высокие уровни предварительной обработки ингибиторами АПФ / блокаторами рецепторов ангиотензина (> 80%), которые могли способствовать предшествующему ремоделированию аорты, 304 не уменьшали возможность дополнительного улучшения при эффективной медикаментозной терапии. 12 мес было достаточным временем как для наблюдения эффекта ре-моделирования аорты, так и для снижения артериального импеданса. Полученные данные предполагают, что существенные клинические преимущества ингибирования неприлизина при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса опосредуются влиянием на ригидность аорты или пульсирующую нагрузку.
Среди других полученных результатов лечение саку-битрил/валсартаном было связано с улучшением ремо-делирования предсердий и желудочков, более низким уровнем МТ-проБМР и более низким давлением наполнения, полученным при допплеровском исследовании. Хотя эти изменения были незначительными, они произошли раньше, чем обычно наблюдались после начала фармакологического лечения, среди исследуемых пациентов без значительного ремоделирования сердца на исходном уровне и отслеживались с помощью изменений сердечных биомаркеров и показателей качества жизни. Уменьшение объемов предсердий и желудочков (кроме наблюдаемого влияния на нагрузку и фракцию выброса) предполагает возможное влияние на давление наполнения, связанное с увеличением венозной емкости или натрийуреза. Эта гипотеза подтверждается ранним и устойчивым снижением сердечных биомаркеров напряжения стенки левого желудочка, наблюдавшимся в PARADIGM-HF [14, 19], и предполагается, что уменьшение застойных явлений или благоприятных эффектов ремоделирования может объяснять раннее снижение частоты сердечной недостаточности при приеме сакуби-трил/валсартана, наблюдаемое в недавних исследованиях [8, 20].
Потенциальная клиническая значимость этих ранних гемодинамических изменений подтверждается исследовательскими анализами, предполагающими устойчивые и согласованные улучшения качества жизни. Выявляемая межгрупповая разница в 14,6 балла в изменении общего итогового балла KCCQ по сравнению с исходным уровнем до 12 мес больше, чем указанная через 8 мес в PARADIGM-HF [21]. В совокупности эти
данные из выборки с низким риском сердечной недостаточности обеспечивают дополнительную поддержку для текущих рекомендаций по замене ингибиторов АПФ / блокаторов рецепторов ангиотензина на сакубитрил/валсартан даже в условиях очевидной клинической стабильности.
Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов. В частности, отмечается, что на фоне 12-месячной терапии сакубитрил/валсартаном у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса снизился индекс лево-желудочково-артериального сопряжения, уменьшилась артериальная ригидность [22]. Было проведено также рандомизированное исследование, сравнивающее эналаприл с сакубитрил/валсартаном у пациентов с СНсФВ, — EVALUATE-HF [23], где подтверждаются полученные нами данные по вторичным конечным точкам. Исследование EVALUATE-HF ограничивалось 12 нед в отличие от проведенного нами 12-месячного наблюдения.
Ограничения исследования
Исследуемая выборка отражает умеренно симптоматичную сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса без персистирующей фибрилляции предсердий, и результаты могут быть не обобщаемы для пациентов с сердечной недостаточностью в клинической практике. Также, поскольку это исследование не было направлено на изучение клинических исходов, вклад наблюдаемых изменений в структуре сердца и биомаркерах в клинические преимущества, наблюдаемые в PARADIGM-HF, не может быть непосредственно оценен.
Заключение
Среди пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса лечение сакубитрил/вал-сартаном по сравнению с эналаприлом приводит к значительному снижению ригидности аорты.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Работа выполнена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторского коллектива.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Участие авторов. Е.В. Ших — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, интерпретация результатов, написание и утверждение итогового варианта текста рукописи; А. С. Рязанов — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, интерпретация результатов, написание и утверждение итогового варианта текста рукописи; К.И. Капитонов — концепция и дизайн исследования, редактирование текста, интерпретация результатов, написание и утверждение итогового варианта текста рукописи; М.В. Макаровская — сбор и обработка материала, статистическая обработка результатов исследования, анализ данных, написание текста; А.А. Кудрявцев — разработка исследования. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 3. — С. 298-306. НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(3):298-306. ORIGINAL STUDY
ЛИТЕРАТУРА
1. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., и др. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) // Сердечная недостаточность. — 2017. — № 1 (18). — С. 3-40. [Mareev VYu, Fomin IV, Ageev FT, et al. Chronic heart failure (CHF). Russian Heart Failure Journal. 2017; 1(18):3-40. (In Russ.)]. doi: https://doi.Org/10.18087/rhfj.2017.1.2346
2. Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Асташкин Е.И., и др. Острая декомпенсированная сердечная недостаточность. Согласованная позиция российских экспертов // Сердечная недостаточность. — 2014. — № 15 (5). — С. 321-336. [Mareev VYu, Arutyunov GP, Astashkin EI, et al. Acute decompensated heart failure. Consensus of Russian experts. Russian Heart Failure Journal. 2014;15 (5): 321-336. (In Russ.)]
3. Поляков Д.С., Фомин И.В., Валикулова Ф.Ю., и др. Эпидемиологическая программа ЭПОХА—ХСН: декомпенсация хронической сердечной недостаточности в реальной клинической практике (ЭПОХА-Д-ХСН) // Сердечная недостаточность. —
2016. — № 17 (5). — С. 299-305. [Polyakov DS, Fomin IV, Vali-kulova FYu, et al. The EPOCH-CHF epidemiological program: decompensated chronic heart failure in real — life clinical practice (EPOCH-D-CHF). Russian Heart Failure Journal. 2016;17(5):299-305. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.18087/RHFJ.2016.5.2239
4. Савина Н.М., Сеничкина А.А. Острая декомпенсация сердечной недостаточности. Современное состояние проблемы // Кремлевская медицина. Клинический вестник. —
2017. — № 2. — С. 107-121. [Savina NM, Senichkina AA. Acute decompensation of cardiac insufficiency. Modern state-of-art. Review. Kremljovskaya Medicina. Klinichesky Vestnik. 2017;2:107-121. (In Russ.)]
5. Фомин И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать // Российский кардиологический журнал. — 2016. — № 8 (136). — С. 7-13. [Fomin IV. Chronic heart failure in Russian Federation: what do we know and what to do. Russ J Cardiol. 2016;8(136):7-13. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2016-8-7-13
6. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Острая сердечная недостаточность. Руководство. — М.: Медицинское информационное агентство, 2012. — С. 181-183. [Moiseev VS, Kobalava ZhD. Ostraya serdechnaya nedostatochnost'. Moscow: MIA; 2012. Р. 181— 183. (In Russ.)]
7. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Кочетов А.Г., и др. «Новые» классы препаратов в лечении хронической сердечной недостаточности и их доказательная база // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2012. — № 2 (8). — С. 211-219. [Tereshchenko SN, Zhirov IV, Kochetov AG, et al. The "new" drug classes in the treatment of chronic heart failure and their evidence base. Rational Pharmacother Card. 2012;8(2):211-219. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2012-8-2-211-219
8. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1409077
9. Böhm M, Young R, Jhund PS, et al. Systolic blood pressure, cardiovascular outcomes and efficacy and safety of sacubitril/valsartan (LCZ696) in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction: results from PARADIGM-HF. EurHeart J. 2017;38(15):1132-1143. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw570
10. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation. 2017;136(6):e137-e161. doi: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000509
11. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., и др. Клинические рекомендации ОССН-РКО-РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН) // Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. — 2018. — № 58 (S6). — С. 50-52. [Mareev VYu, Ageev FT, Arutyunov GP, et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology. Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiia. 2018;58(S6):50-52. (In Russ.)] doi: https://doi.org/ 10.18087/cardio.2475
12. Мареев Ю.В., Мареев В.Ю. Характеристика и лечение пациентов с ХСН, госпитализированных в стационар // Кардиология. — 2017. — № 57 (S4). — С. 20-30. [Mareev YuV, Mareev VYu. Haracteristics and treatment of hospitalized patients with CHF. Kardiologiia. 2017;57(S4):20-30. (In Russ.)] doi: https://doi.org/ 10.18087/cardio.2433
13. Williams B, Cockcroft JR, Kario K, et al. Effects of sacu-bitril/valsartan versus olmesartan on central hemody-namics in the elderly with systolic hypertension: the PARAMETER study. Hypertension. 2017;69(3):411-420. doi: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSI0NAHA.116.08556
14. Zile MR, O'Meara E, Claggett B, et al. Effects of sacubitril/ valsartan on biomarkers of extracellular matrix regulation in 305 patients with HFrEF. J Am Coll Cardiol. 2019;73(7):795-806.
doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.11.042
15. Chirinos JA, Segers P, Gillebert TC, et al. Asklepios Investigators. Arterial properties as determinants of time-varying myocardial stress in humans. Hypertension. 2012;60(1):64-70. doi: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSI0NAHA.112.190710
16. Чевплянская О.Н., Дударев М.В., Мельников А.В. Продольная деформация левого желудочка и состояние коронарного кровотока у пациентов с высоким нормальным артериальным давлением // Артериальная гипертензия. — 2016. — № 22 (3). — С. 282-290. [Chevplyanskaya ON, Dudarev MV, Mel'nikov AV. Strain rate and the coronary blood flow in patients with high normal blood pressure. Arterial Hypertension. 2016;22(3):282-290. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2016-22-3-282-290
17. Драпкина О.М., Джиоева О.Н. Современные эхокарди-ографические критерии сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса; не только диастолическая дисфункция // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2020. — № 19 (2). — С. 2454. [Drapkina OM, Dzhio-eva ON. Modern echocardiography criteria for heart failure with preserved ejection fraction: not only diastolic dysfunction. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(2):2454. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2454
18. Лукина О.И. Левожелудочково-артериальное сопряжение и параметры артериальной ригидности у пациентов с сердечной недостаточностью. Эффекты сакубитрил/валсартана: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2018. — 138 с. [Lukina OI. Left ventricular-arterial coupling and parameters of arterial stiffness in patients with heart failure. The effects of sacubitril/valsartan. Thesis. PhD in medical science. M.; 2018. 138 p. (In Russ.)]
19. Packer M, McMurray JJ, Desai AS, et al. PARADIGM-HF Investigators and Coordinators.Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation. 2015;131(1):54—61. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748
20. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al. PIONEER-HF Investigators. Angiotensin-neprilysin inhibition in acute decom-pensated heart failure. N Engl J Med. 2019;380(6):539-548. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812851
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(3):298-306.
21. Lewis EF, Claggett BL, McMurray JJV, et al. Health-related quality of life outcomes in PARADIGM-HF. Circ Heart Fail. 2017;10(8):e003430. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003430
22. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Мерай И.А., и др. Эффекты сакубитрил/валсартана на параметры артериальной ригидности и левожелудочково-артериального сопряжения у пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2018. — № 14 (2). — С. 210-216. [Kobalava ZD, Villevalde SV,
Meray IA, et al. Effects of Sacubitril/Valsartan on the Arterial Stiffness and Left Ventricular-Arterial Coupling in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2018;14(2):210—216. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2018-14-2-210-216 23. Akshay SD, Scott DS, Amil MS, et al. Effect of Sacubitril-Valsartan vs Enalapril on Aortic Stiffness in Patients with Heart Falure and Reduced Ejection Fraction. JAMA. 2019;322(11):1077-1084. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2019.12843
306
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Макаровская Мария Владимировна, врач [Mairya V. Makarovskaiya, MD]; адрес: 121609, Москва,
ул. Крылатские холмы, д. 3 [address: 3 Krylatskie holmy str., 121609, Moscow, Russia];
e-mail: marja.makarovska@mail.ru, SPIN-код: 4937-9454, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2313-2159
Рязанов Алексей Сергеевич, д.м.н., профессор [Alexey S. Ryazanov, MD, PhD, Professor];
e-mail: alexeydoc72@yandex.ru, SPIN-код: 5273-4570, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2823-7774
Ших Евгения Валерьевна, д.м.н., профессор [Evgenia V. Shikh, MD, PhD, Professor]; e-mail: chih@mail.ru, SPIN-код: 2397-8414, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Капитонов Константин Иванович, к.м.н. [Konstantin I. Kapitonov, MD, PhD]; e-mail: kapitonov_k.i@rambler.ru, SPIN-код: 6331-4986, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2750-0852
Кудрявцев Алексей Афанасьевич, ассистент [Alexey A. Kudryavtsev, Assistant]; e-mail: Firstfield@mail.ru, SPIN-код: 4403-2229, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8294-5136