CC BY
8V.V.Zobov, A.V.Lantsova, A.V.Zobov, G.V.Kapanadze, V.D.Akamsin, I.V.Galyametdinova, S.M.Gorbunov, V.S.Reznik
TOXICITY AND THERAPEUTIC RANGE OF SOME ALKYLAMMONIUM DERIVATIVES OF
XANTHINE
A.Ye.Arbuzov Institute for Organic and Physical Chemistry, Kazan Scientific Center of the Russian Academy of Sciences, Kazan
A number o N-[ro-(benzyldiethylammonium) alkyl] derivatives of xanthine which contain 1-3 quaternary ammonium groups with anti-choline esterase type of action are «highly toxic» or «moderately toxic» to mice and «practically non-toxic» to daphnia. Under «treadmill» and «rod rotating» tests (mice, intra-abdominal), substances in which xanthine and ammonium fragments are separated by a penta-or hexamethylene chain are pharmacologically and ecologically much safer than proserine and BW284c51
УДК 615.9:519.18
Л.М.Соседова, Е.А.Капустина*
ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИОННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ВИНИЛХЛОРИДА НА ПОВЕДЕНИЕ БЕЛЫХ КРЫС В ОТДАЛЕННЫЙ ПОСТКОНТАКТНЫЙ ПЕРИОД
Ангарский филиал — НИИ медицины труда и экологии человека ГУ НЦМЭ ВСНЦ СО
Рассматривается влияние ингаляционного воздействия винилхлорида на поведение белых крыс в таких тестах как «открытое поле», «крестообразный лабиринт», «чужак-резидент» в отдаленном постконтактном периоде.
Ключевые слова: винилхлорид, белые крысы, поведенческие реакции.
Введение. Интенсивное внедрение химической продукции во все отрасли народного хозяйства породило потребность в предупреждении, распознавании и лечении последствий разнообразных химических воздействий [7]. В числе приоритетных являются исследования механизмов развития токсических отдаленных эффектов, в том числе и отсроченной нейроток-сичности [4]. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные профессиональным хроническим нейроинтоксикациям, остаются недостаточно изученными основные патогенетические звенья формирования и течения токсических поражений нервной системы [6].
Одним из известных нейротоксикантов, вызывающим поражение ЦНС, является широко используемый в химической промышленности винилхлорид. Установлено, что при длительном, в течение 21 года, изучении состояния здоровья лиц с диагнозом профессионального отравления винилхлоридом наблюдался переход функциональных изменений вегетативной нервной системы в выраженные формы органической патологии центральной и периферической нервной системы [3]. Авторы высказывают предположение о развитии серьезных отдаленных послед-
* — фрагмент диссертационной работы
ствий в результате воздействия винилхлорида. Вместе с тем, до настоящего времени не доказана сама возможность формирования отдаленных последствий нейротоксического действия винилхлорида, и не раскрыты механизмы, лежащие в основе поражения нервной системы в отсроченный постконтактный период.
Получить ответы на поставленные вопросы можно при помощи экспериментального моделирования нейроинтоксикации винилхлоридом. Большое значение, при этом, имеют информативность и доступность методов оценки токсического поражения нервной ткани, неврологического статуса и изменений ВНД лабораторных животных.
Цель работы заключалась в характеристике поведенческих паттернов белых крыс в отдаленном постконтактном периоде после ингаляционного воздействия винилхлоридом.
Материалы и методы исследования. Хроническое ингаляционное воздействие винилхлори-дом проводили в зимний период в 200-литровых газовых камерах на 128-ми белых крысах. Общая продолжительность воздействия ксенобиотика составляла 8 недель, по 4 ч ежедневно, исключая выходные дни (выполнял к.м.н., с.н.с. Г.Д.Хому-ев). Концентрации винилхлорида в затравочных камерах определяли на протяжении всего срока
хронического воздействия ежедневно через 60 и 200 мин после начала подачи газа в камеры, применяя газохроматографический метод (выполняли м.н.с. О.М.Журба, к.б.н., с.н.с. Н.А.Тара-ненко). Всего при подборе условий ингаляций и в ходе выполнения затравок проанализировано 165 проб воздуха. Средняя концентрация винил-хлорида в период ингаляционной затравки животных составляла 1224,00+99,49 мг/м3.
Контрольная группа животных в том же режиме воздействия находилась в затравочных камерах, в которые подавался воздух без винил-хлорида.
Крыс обеих групп содержали в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и пище в соответствии с требованиями «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к Приказу Минздрава СССР от 12.08.1977 г. № 755).
Обследование экспериментальных животных проводили спустя 9 недель после окончания экспозиции. Ориентировочно-исследовательскую деятельность, двигательную активность и эмоциональность оценивали по широко используемому методу «открытое поле» [2].
Рабочую память животных и тревожно-депрессивное состояние изучали при помощи приподнятого «крестообразного лабиринта». Тест «крестообразный лабиринт» основан на естественной боязни открытого пространства и падения с высоты [2]. Идентификацию в этографе «открытое поле» и «крестообразном лабиринте» отдельных поведенческих паттернов проводили при помощи специально разработанной математической программы на основании вероятности появления и времени выполнения того или иного акта [2, 5].
Тест «чужак-резидент» позволяет оценить зоосоциальное поведение животных. «Рези-
дент», животное из опытной или контрольной групп, помещался в отдельную клетку на 40 мин, после чего к нему подсаживали другое животное, не относящееся ни к одной из этих групп. В течении 5 мин учитывали количество общений (груминг), инцидентов агрессии (атаки), угрожающих поз резидента (стойки).
Статистическую обработку полученных результатов проводили общепринятыми непараметрическими методами с использованием программы «Статистика».
Результаты и обсуждение. Как показали полученные результаты, у опытных животных в постконтактном периоде наблюдалось изменение структуры поведения, определяемое в «открытом поле» и «крестообразном лабиринте», по сравнению с контрольной группой.
При изучении целостного поведения белых крыс через 9 недель после окончания воздействия винилхлорида у животных с интоксикацией выявлено достоверное увеличение количества актов локомоций, стоек, тенденция к возрастанию суммарного числа всех двигательных актов, норок и обнюхиваний (табл. 1).
Увеличение в поведении животных данных актов свидетельствовало о повышенной ориентировочно-исследовательской активности белых крыс в отдаленном периоде интоксикации ви-нилхлоридом. Неспецифическая активация поведения характеризовалась достоверным уменьшением количества актов «сидит». Достоверно меньшая длительность акта локомоции у животных опытной группы связана с большим ее количеством, превышающим аналогичный показатель в контрольной группе в 1,9 раза.
В общей структуре поведения животных опытной группы выявлялись негативно-эмоциональные компоненты в виде достоверного увеличения количества переходов: стойка — об-
Таблица 1
Количество и длительность отдельных актов в открытом поле, M±m
Акт Количество Длительность, сек
контроль, n = 60 опыт, n = 68 контроль, n = 60 опыт, n = 68
Локомоции 4,5±0,9 8,6±1,7* 3,2±0,5 2,1±0,1*
Обнюхивания 14,7±1,8 21,1±3,2 4,2±0,4 3,5±0,4
Движение на месте 6,6±1,0 8,9±1,2 1,7±0,1 1,6±0,05
Грумминг 0,9±0,03 0,9±0,1 6,3±1,1 3,6±1,5
Стойка 2,0±0,4 7,1±1,7* 1,7±0,2 3,2±0,8
Норка 2,0±0,2 3,4±0,7 2,2±0,2 2,7±0,6
Сидит 4,6±0,5 3,2±0,4* 15,1±2,6 13±4,2
Суммарное количество актов 37,3±4,4 52,2±7,6
Здесь и в табл. 2 * — отличие от контроля достоверно, р < 0,05; п — число наблюдений
Рис. 1. Поведение животных опытной группы в открытом поле через 9 недель после окончания воздействия винилхлоридом
нюхивание, кроме того обнаруживалась комбинация актов, называемая треугольником страха (сидит — движение на месте — обнюхивание) (рис. 1) [5].
Таким образом, поведение крыс по результатам теста «открытое поле» через 9 недель после окончания воздействия винилхлорида характеризовалось следующими проявлениями: увеличением общей двигательной активности, повышенной ориентировочно-исследовательской деятельностью и негативно-эмоциональным состоянием.
Оценка двигательной активности белых крыс в «крестообразном лабиринте» также показала в целом значительные нарушения поведения животных (табл. 2)
В отдаленный период обследования у белых крыс с интоксикацией винилхлоридом выявлено достоверное увеличение числа и длительности актов свешивания, числа переходов между темными и светлыми рукавами, а также суммарного количества актов. Крысы опытной группы находились в темном и светлом рукавах меньше времени. Особенно значительная разница (в 26,5 раз) отмечалась по времени нахождения в светлом рукаве, что свидетельствовало о высокой тревожности животных данной группы в отдаленный период интоксикации. На фоне усиления неспецифической активации поведения у
груминг атаки стойки
акты
■ контроль □ опыт
Рис. 2. Показатели зоосоциального поведения
* - отличие от контроля достоверно, р < 0,05
белых крыс наблюдали усиление ориентировочно-исследовательской деятельности. Возрастание в 2,4 раза количества переходов между светлыми и темными рукавами демонстрировало как повышение общей активности, так и снижение рабочей памяти.
Результаты изучения зоосоциального поведения белых крыс по результатам теста «чужак-резидент» представлены на рис. 2. Через 9 недель после окончания ингаляционного воздействия особи из опытной группы продемонстрировали достоверно большее число завершенных атак на чужака, являющихся показателем выраженной внутривидовой агрессивности [2]. Имелась тенденция к увеличению в этой же группе и количества взаимных стоек и акта груминг.
Оценивая полученные результаты экспериментального моделирования винилхлоридной нейроинтоксикации можно заключить, что в отдаленном постконтактном периоде у животных опытных групп выявлялись нарушения целостности врожденного поведения. Следует заметить, что в отечественных работах, посвящен-
Таблица 2
Количество и длительность отдельных актов в крестообразном лабиринте, М±т
Акт Количество Длительность, сек
контроль, n = 60 опыт, n = 68 контроль, n = 0 опыт, n = 68
Свешивание 1,5±0,3 5,9±0,9* 0,9±0,4 3,0+0,3*
Выглядывание 3,0±0,2 3,4±0,5 1,8±0,2 4,8+1,1
Темный рукав 3,7±0,6 3,7±0,3 39,3±7,8 14,1+1,4*
Светлый рукав 1,6±0,5 2,4±0,5 69,1+15,2 2,6+0,6*
Переходы 2,2±0,3 5,3±1,3* - -
Суммарное количество актов 16±2,3 38,7±4,5* - -
ных экспериментальному изучению воздействия винилхлорида, изменение двигательной активности и общетоксическое действие исследовалось непосредственно после окончания воздействия. Поражению нервной системы в отдаленный постконтактный период в экспериментальных исследованиях внимания не уделялось.
Отравление винилхлоридом вызывало нарушение нормального соотношения между процессами возбуждения и торможения в коре головного мозга, с ослаблением в первую очередь тормозных процессов. Структура поведения белых крыс, получивших ингаляционное воздействие винилхлоридом, в отдаленном постконтактном периоде характеризовалась следующими проявлениями: увеличением общей двигательной активности, повышенной ориентировочно-исследовательской деятельностью и негативно-эмоциональным состоянием с преобладанием реакции страха. Увеличение двигательной активности и исследовательского поведения свидетельствовали о сниженной способности животных к адаптации к меняющимся условиям окружающей среды.
Зоосоциальное поведение белых крыс выявило значительную агрессивность в отдаленном постконтактном периоде, которое, наряду с выраженной реакцией страха, представляет собой резкое нарушение видоспецифических форм поведения, связанных, по-видимому, с нарушениями регуляторных функций специализированных структурных образований сенсомо-торных систем. Данная тенденция к изменениям в эмоциональной сфере может косвенно свидетельствовать о вовлечении в патологический процесс лимбико-ретикулярных структур и может быть обусловлена нарушением взаимосвязанной системы корково-подкорковых взаимоотношений [1].
Таким образом, в отдаленном периоде после длительного ингаляционного воздействия ви-нилхлоридом у экспериментальных животных выявлялись нарушения, характерные для поражения ЦНС. Учитывая результаты собственных экспериментальных исследований и данные литературы, можно предположить, что после пре-
кращения производственного контакта с винил-хлоридом у работающих могут формироваться нарушения, свидетельствующие об органических изменениях в ЦНС.
Выводы. 1. Длительное ингаляционное воздействие винилхлоридом вызывает в отдаленном постконтактном периоде обследования у белых крыс изменения двигательной активности.
2. Структура поведения характеризуется увеличением общей двигательной активности, повышенной ориентировочно-исследовательской деятельностью и негативно-эмоциональным состоянием, агрессивностью и сниженной способностью животных к адаптации.
Список литературы
1. Антонюженко В.А. Винилхлоридная бо-
"Л "Л Т"7
лезнь — углеводородный нейротоксикоз. — Горький: Волго-Вятское кн. изд-во, 1980. — 183 с.
2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. — М.: Высшая школа, 1991. — 390 с.
3. Быховский А.В., Дюбанкова Э.Н. Об опасности винилхлорида при алиментарном поступлении в организм человека // Гигиена и санитария, 1977. — № 3. — С. 70-73.
4. Курляндский Б.А. Об основных тенденциях развития профилактической токсикологии// Токсикологический вестник, 2002. — № 5. — С. 2-5.
5. Авалиани Т.В., Огурцов Р.П., Пузырева В.П. и др. Латерализация травмы мозга у крыс-самок (Вистар) определяет иммунный и неврологический статус потомства // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова, 2000. — № 12. — С. 1565-1522.
6. Лахман О.Л., Колесов В.Г., Катаманова Е.В. Диагностические критерии профессиональных неврологических заболеваний как элемент управления качеством медицинской помощи // Бюллетень научного совета «Медико-экологические проблемы работающих», 2005. — № 3. — С. 42-47.
7. Саноцкий И.В., Уланова И.П., Халепо А.И. Перспективы развития профилактической токсикологии в XXI веке // Медицина труда и промышленная экология, 1998. — № 6. — С. 21-26.
Материал поступил в редакцию 10.01.08.
L.M.Sosedova, Ye.A.Kapustina
INHALATION IMPACT POSED BY VINYL CHLORIDE ON THE BEHAVIOR OF WHITE RATS
IN A DISTANT POST-CONTACT PERIOD
Angarsk Branch-Research Institute of Occupational Health and Human Ecology, Angarsak
Consideration is given to inhalation impact by vinyl chloride on the behavior of white rats in such tests as « open field», «cross-shaped labyrinth», «alien-resident» in a distant post-contact period.
