CC BY
63
УДК 616.146-006-089
ВЛИЯНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАЗЕРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ
© 2011 П.И. Ковчур, И.Е. Бахлаев
Петрозаводский государственный университет
Поступила в редакцию 04.10.2011
Исследование посвящено изучению эффективности изолированного лазерного лечения на аппарате «Ланцет-2» (1 группа) и в комплексе с иммуномодулирующим препаратом аллокин-альфа (2 группа) предопухолевых заболеваний шейки матки у 177 женщин. В 52% наблюдений до начала лечения в соскобах эпителия и биоптатах шейки матки выявлены генотипы вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска, в 48% - ВПЧ не выявлена. Эффективность лазерного лечения патологии шейки матки с ВПЧ-инфекцией составила 95,7%, без ВПЧ - 85,7%. Применение противовирусной терапии позволяет предупредить рецидивы папилломавирусных заболеваний шейки матки.
Ключевые слова: предопухолевые заболевания шейки матки, ВПЧ-инфекция, лазерное лечение, ал-локин-альфа
Ведущим этиологическим фактором возникновения рака шейки матки (РШМ) является персистирующая инфекция вирусом папилломы человека (ВПЧ). При этом развитие опухоли является многоступенчатым процессом, выражающимся в переходе дисплазии шейки матки в преинвазивный и далее инвазивный РШМ, и составляет от 10 до 15 лет [9]. Поэтому своевременное выявление и лечение предо-пухолевых поражений шейки матки является надежной профилактикой РШМ [1]. За последние годы произошли изменения в методах лечения патологии шейки матки. Наряду с диатермохирургическим и криохирургическим методами применяются лазерные технологии [3, 5]. Основными свойствами лазерного излучения являются высокая точность, абластич-ность, асептичность производимых вмешательств, бескровность операций, способность к стимуляции репаративных процессов [10]. По данными N. Janear и соавт. [11] при воздействии хирургического лазера до 90% происходит удаление внутриэпителиальных поражений шейки матки и отмечено снижение вирусной нагрузки [12]. Вместе с тем исследования последних лет показали, что только локальное воздействие не избавляет пациентку от ВПЧ-
Ковчур Павел Иванович, кандидат медицинских наук, доцент курса онкологии кафедры госпитальной хирургии. E-mail: pkovchur@mail.ru Бахлаев Иван Егорович, доктор медицинских наук, заведующий курсом онкологии кафедры госпитальной хирургии. E-mail: bie@sampo.ru
инфекции из-за значительного числа мульти-факториальных поражений [4-6]. Поэтому в программу лечения предопухолевых заболеваний шейки матки предлагается включать противовирусную терапию [2, 7].
Цель исследования: изучить влияние иммуномодулирующего лечения препаратом аллокин-альфа на результаты лазерного лечения предопухолевых заболеваниями шейки матки.
Материалы и методы исследования.
Проведен проспективный анализ 177 наблюдений. Клиническое обследование включало проведение кольпоскопии, цитологического и гистологического исследований, определение инфекций передаваемых половым путем (ИППП), ВПЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), теста «ВПЧ высокого канцерогенного риска без определения типа (16, 18, 31, 33, 35. 39, 45, 51, 56, 59), количественное исследование». Критерии включения в исследование: 1) наличие у женщин патологии шейки матки по данным клинического, коль-поскопического обследований шейки матки, влагалища или вульвы с учетом результатов ПЦР-диагностики на ВПЧ-инфекцию; 2) информированное письменное согласие участия пациентки в исследовании.
Выделено 2 клинические группы (табл. 1): 1 - пациентки с осложненными псевдоэрозиями, кондиломатозом, лейкоплакиями шейки матки и цервикальными интраэпителиальными неоплазиями 1 и 2 степени (CIN) с ВПЧ-инфекцией (n=92); 2 группа - пациентки с патологией шейки матки без ВПЧ-инфекции (n=85).
1607
Таблица 1. Заболевания шейки матки в группах исследования
Заболевания шейки Группы исследова-
матки ния (n=177)
1 группа -с ВПЧ- 2 группа -без ВПЧ-
инфекцией (n=92) инфекции (n=85)
осложненная псевдо- 63 82
эрозия, эктропион, (68,5%) (96,5%)
кондиломатоз, лейко-
плакия шейки матки
цервикальные интра- 29 3 (3,5%)
эпителиальные не- (90,6%)
оплазиидисплазии 1 и
2 степени (CIN)
Всего (n=177) 92 85
(100%) (100%)
В 1 группе у 92 (52%) пациенток до начала лечения в соскобах эпителия и биоптатах шейки матки выявлены генотипы ВПЧ-инфекции: генотип 16 - 57 (62%), генотип 18 -8 (8,7%), генотип 33 - 8 (8,7%), генотип 31 - 12 (13,0%), генотип 31+33 - 1 (1,1%), генотип 6, 11, 74 - 6 (6,5%). Таким образом, у 86 (93,5%) пациентов найдены высокоонкогенные штаммы (16, 18, 31, 33). Наиболее часто в 62,0% случаев выявлялся 16 тип ВПЧ. В виде моноинфекции - только один тип ВПЧ определялся у 85 (92,4%) пациенток, ассоциация 2-х типов ВПЧ зарегистрирована у 7 пациенток.
Всем 177 женщинам выполнялась лечение шейки матки хирургическим аппаратом «Ланцет-2» по стандартной методике. Использовали импульсно-периодический режим лазерного излучения мощностью 7-10 Вт, диаметр светового пятна 0,5 мм, длительность импульса 0,1-0,3 с, длительность паузы 0,05 с. Плотность энергии, адекватная для испарения и коагуляции тканей, составила 700-100 Дж/см2 В 1 клинической группе после лазеро-деструкции пациенткам с ВПЧ-инфекцией (п=92) дополнительно проведено лечение препаратом аллокин-альфа (1 мг 6 раз через день, подкожно). Оценка эффективности лазерного лечения шейки матки на фоне комплексной терапии проводилась с помощью ПЦР-контроля, цитологического и кольпоскопиче-ского исследований через 3, 6 месяцев и 1 год от начала лечения.
Аллокин-альфа - первый представитель новой группы антивирусных препаратов природного происхождения на основании действующего вещества аллоферон, выделенный из клеток иммунной системы насекомых семейства CaШphoridae. Препарат аллокин-альфа является индуктором синтеза эндогенных
интерферонов и активатором функциональной активности естественных ККТ-лимфоцитов, что связано с непосредственным усилением цитотоксической активности этих клеток [9].
Результаты и их обсуждение. Средний возраст пациенток составил 22,4±2,7 года (от 18 до 44 лет), 80,8% - в возрасте до 30 лет. Возраст начала половой жизни у женщин был 17,5±2,1 года (от 15 до 27 лет), из них 36 (20,3%) вступали в половые контакты до 16 лет. Среди наблюдаемых женщин нерожашие составляли большинство - 153 (86,4%). При изучении гинекологического анамнеза у женщин нарушения менструального цикла выявлены у 22 из 145 (15,2%) и 5 из 32 (15,6%) в 1 и 2 группах исследования. После воздействия СО2-лазера на шейку матки в 7 наблюдениях отмечено восстановление регулярного менструального цикла. Среди обследованных женщин (177) в анамнезе у 26 (14,7%) патология шейки матки рецидивировала после различных методов воздействия, из них у 14 (53,8%) пациенток ранее использовался криохирургический метод, у 7 (26,9%) - химическая коагуляция, у 5 (19,2%) - электрохирургический метод лечения. При обследовании на ИППП и неспецифические заболевания инфекционной патологии выявлены: уреаплазмоз - в 20,9% (37), микоплазмоз - в 15,3% (27), хламидиоз - в 15,8% (28), бактериальный вагиноз - в 21,5% (38), гонорея - в 2,3% (4) и сифилис - в 0,6% (1) наблюдений. Всем пациенткам с учетом данных обследования проведена комплексная противовоспалительная терапия.
Таблица 2. Частота выявления аномальных кольпоскопических признаков и других образований шейки матки
Параметры коль- 1 группа 2 группа
поскопии (n= =92) (n= =85)
абс % абс %
ацетобелый эпите- 26 28,3 18 21,2
лий 6
мозаика 19 20,6 7 8,21
пунктуация 27 29,3 12 14,1
атипические сосу- 8 8,7 0 0
ды
эктопия шейки 12 13,0 12 14.1
матки, кондиломы 4
шейки матки +
кондиломы вульвы
эктопия шейки 0 0 36 42,4
матки с зоной 1
трансформации
Всего 92 100 85 100
1608
При осмотре шейки матки при помощи зеркал и расширенной кольпоскопии у пациентов 1 группы в 100% случаев нами выявлены аномальные кольпоскопические образования (АКО) (мозаика, пунктуация, ацетобелый эпителий, атипичные сосуды) и другие образования (кондиломы, лейкоплакии шейки матки),
во 2 группе - у 57,6% (табл. 2). Всем обследуемым проведено цитологическое исследование эпителиальных клеток шейки матки с окраской мазков гематоксилином и эозином по Майеру со сравнительной оценкой по Папани-колау, системе ВОЗ и Bethesda System [13] (табл. 3).
Таблица 3. Результаты цитологических исследований у пациенток с ВПЧ-инфекцией (n=92)
Цитологическая оценка Bethesda System Папаниколау
норма 33 (36,9) 1 класс 33 (36,9)
воспалительные изменения (лейкоцитарная инфильтрация, кокковая флора) 12 (13,04) 2 класс 30 (32,6)
плоскоклеточная атипия неопределенная (ASCUS), полиморфные изменения (дискариоз, метаплазия) 11 (11,95)
HPV изменения (койлоцитоз) 7 (7,6%)
дисплазия легкой степени (CIN 1) LSIL 15 (16,3) 3 класс 29 (31,5)
дисплазия средней степени (CIN 2) HSIL 14 (15,2)
дисплазия тяжелой степени (CIN 3) HSIL 0 4 класс 0
карцинома in situ AIS 0
инвазивная карцинома 0 5 класс 0
адекватный мазок 92 (100) 92 (100)
Примечание: здесь и далее в скобках - показатели в процентах
В результате проведенного цитологического исследования у 30 пациенток (32,6%) выявлены неопределенные полиморфные изменения мазка (2 класс мазка по системе Па-паниколау), у 31,5% (29) отмечен 3 класс мазка по Папаниколау и у 36,9% (33) пациенток изменений в цитологическом составе мазка не
обнаружено (табл. 3). Во 2 группе (п=85) пациентов цитологическая картина представлена в таблице 4. С учетом того, что при расширенной кольпоскопии у 153 (86,4%) женщин отмечены аномальные кольпоскопические образования, то в этих зонах выполнена прицельная биопсия (табл. 5).
Таблица 4. Результаты цитологических исследований у пациенток без ВПЧ-инфекцией (n=85)
Цитологическая оценка Bethesda System Папаниколау
норма 35 (41,2) 1 класс 35 (41,2%)
воспалительные изменения (лейкоцитарная инфильтрация, кокковая флора) 33 (38,8) 2 класс 47 (55,3%)
плоскоклеточная атипия неопределенная (ASCUS), полиморфные изменения (дискариоз, метаплазия) 14 (16,5)
HPV изменения (койлоцитоз) 0
дисплазия легкой степени (CIN 1) LSIL 3 (3,5) 3 класс 3 (3,5)
дисплазия средней степени (CIN 2) HSIL 0
дисплазия тяжелой степени (CIN 3) HSIL 0 4 класс 0
карцинома in situ AIS 0
инвазивная карцинома 0 5 класс 0
адекватный мазок 85 (100) 85 (100)
1609
Таблица 5. Патология шейки матки по данным морфологического исследования (п=177)
Гистологический диагноз 1 группа (n=92) 2 группа (n=85)
абс. % абс. %
стационарный эндоцервикоз 34 36,95 29 47,5
эндоцервикоз с воспалением 5 5,4 2 3,3
эндоцервикоз + кондиломы 12 13,0 12 19,7
шейки матки
лейкоплакия + эндоцервикоз 12 13,0 15 24,6
с паракератозом
интраэпителиальная неопла- 15 16,3 3 4,91
зия шейки матки 1 степени
интраэпителиальная неопла- 14 15,2 0 0
зия шейки матки 2 степени
Всего 92 100 61 100
В 1 группе (п=92) у пациентов через 3 месяца после комплексного лечения (лазерная деструкция + Аллокин-альфа по 1,0 мг 6 раз через день подкожно) отмечено отсутствие ВПЧ и клиническое излечение по данным ПЦР-контроля, цитологического и кольпоско-пического исследований в 95,7% (88) случаев
У пациенток 2 группы без ВПЧ-инфекции (п=85) клиническая эффективность лазерной деструкции без вирусной терапии составила 84,7%. В 13 (15,3%) наблюдениях отмечена неполная эпителизация и йод-негативные зоны, что потребовало повторной лечения шейки матки. В целом, общая эффективность лазерного лечения в группе исследования составила 90,4%. В то же время необходимо отметить, что эффективность комплексного лечения с использованием имунномоду-лирующей терапии у женщин с предопухоле-выми заболеваниями шейки матки и ВПЧ-инфекцией составила 95,7% и 84,7% без их применения.
Выводы: результаты комплексного лечения заболеваний шейки матки с применением лазерной деструкции и препарата аллокина-
(табл. 6). В 4 (4,3%) случаях через 3 месяца была выявлена ВПЧ-инфекция в клинически малозначимых концентрациях вируса (менее 3^ на 105 клеток), через 6 месяцев - в 1 наблюдении, при цитологическом мазке класса 1 и нормальной кольпоскопической картине и продолжено диспансерное наблюдение.
альфа показали целесообразность проведения противовирусного лечения, что позволяет предупредить рецидивы папилломавирусных заболеваний шейки матки.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Ашрафян, Л.А. Возможные пути реорганизации первичной медико-санитарной помощи в гинекологии в аспекте эффективной ранней диагностики рака репродуктивных органов / Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, И.О. Басова и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008. № 4. С. 57-63.
2. Григорьева, И.Н. Противовирусное лечение в комплексной терапии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки / И.Н. Григорьева, А.Г. Кедрова, О.А. Глазкова // Опухоли репродуктивной системы. 2007. № 3. С. 54-57.
Таблица 6. Эффективность лазерного лечения в группах исследования
Группы исследования С ВПЧ-инфекцией (n=92) Без ВПЧ-инфекции (n=85)
полное выздоровление частичное выздоровление полное выздоровление частичное выздоровление
осложненная псевдоэрозия, эктропион, кондило-матоз, лейкоплакия шейки матки (п=145) 61 (96,8) 2 (3,2) 70 (85,4) 12 (14,6)
цервикальные интраэпите-лиальные неоплазиидис-плазии 1 и 2 степени (п=32) 27 (93,1) 2 (6,9) 2 (66,7) 1 (33,3)
Всего (п=177) 88 (95,7) 4 (4,3) 72 (84,7) 13 (15,3)
1610
3. Ежов, В.В. Некоторые биофизические аспекты ИК-лазерной терапии шейки матки / В.В. Ежов, А.М. Торчинов, А.В. Гейниц и др. // Лазерная медицина. 2008. Т. 12, вып. 3. С. 15-17.
4. Захирова, Н.Н. Мониторинг женщин - носительниц вируса папилломы человека с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки / Н.Н. Захирова, Н.Э. Атаханова, Б.К. Ирисбаев, Н.Н. Гаппарова // Опухоли женской репродуктивной системы. 2010. № 1. С. 55-58.
5. Лапцевич, Т.П. Фотодинамическая терапия фотолоном цервикальных интраэпителиальных не-оплазий II-III степени / Т.П. Лапцевич, Ю.П. Истомин, В.Н. Чалов // Лазерная медицина. 2009. Т. 13, вып. 3. С. 30-35.
6. Baseman, J.G. The epidemiology of human papillomavirus infections / J.G. Baseman, L.A. Koutsky // Journal of Clinical Virology. 2005. Vol. 32. (Suppl. 1). P. 16-24.
7. Carcia-Hernandes, E. Regression of papilloma highgrade lesion (CIN2 and CIN3) is stimulated by therapeutic vaccination with MVA E2 recombinant vaccine / E. Carcia-Hernandes, J.L. Gonsales-Sanches, A. Andrade-Manzano et al. // Cancer Gen. Ther. 2006. Vol. 13. P. 592-597.
8. Chernysh, S.I. Antiviral and antitumor peptides from insects / S.I. Chernysh, S.I. Kim, G. Bekker et al. // Proceedings of National academy of science of USA. 2002. Vol. 9, № 20. P. 12628-12632.
9. Doorbar, J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer // Clinical Science. 2006. Vol. 110. P. 525-541.
10. Fambrini, M. CO2 lazer cylindrical excision or standard re-conization for persistent high-grade cervical intraepithelial neoplasia (HG-CIN) women of fertile age / M. Fambrini, C. Penna, A. Pieralli et al. // Anticancer Res. 2008. Vol. 28, № 6b. P. 3871-3875.
11. Jancar, N. Efficacy of three surgical procedures in eliminating high-risk human papillomavirus infection in women with precancerous cervical lesions / N. Jancar, S. Rakar, M. Poljak et al. // Eur. J. Gy-naec. Oncol. 2006. Vol. 27. P. 239-242.
12. Klobucar, A. The treatment of cervical dysplasia with laser / A. Klobucar, Z. Hrgovic, D. Bukovic et al. // Med. Arh. 2004. Vol. 58, № 6. P. 355-357.
13. Solomon, D. The 2001 Bethesda System. Termnolo-gy for reporting results of cervical cytology / D. Solomon, D. Davey, R. Kurman et al. // Jama. 2002. Vol. 287, № 16. P. 2114-2119.
INFLUENCE OF IMMUNE MODULATING THERAPY ON RESULTS OF LASER TREATMENT OF UTERUS NECK PRETUMORAL DISEASES
© 2011 P.I. Kovchur, I.E. Bakhlaev Petrozavodsk State University
Research is devoted to studying the efficiency of isolated laser treatment on device "Lancet-2" (1 group) and in a complex with immune modulating preparation of allokin-alpha (2 group) of uterus neck pretu-moral diseases at 177 women. In 52% of supervision before the beginning of treatment in epithelium scrapes and uterus neck bioptates are revealed genotypes of human papilloma virus (HPV) of high cance-rogenic risk, in 48 % - HPV isn't revealed. Efficiency of laser treatment the uterus neck pathology with HPV-infection has made 95,7 %, without HPV - 85,7 %. Application of antiviral therapy allows to warn relapses of uterus neck HPV-diseases.
Key words: uterus neckpretumoral diseases, HPV-infection, laser treatment, allokin-alpha
Pavel Kovchur, Candidate of Medicine, Associate Professor of the Oncology Course at the Hospital Surgery Department. E-mail: pkovchur@mail.ru
Ivan Bakhlaev, Doctor of Medicine, Chief of the Oncology Course at the Hospital Surgery Department. E-mail: bie@sampo.ru
1611
