CC BY
20
Нусратов М.И., Сысаков Д.А.. Синицкий Д.А., Саломатова Т.В., Чарная Л.Ф., Маляр К.В., Тимофеева Т.Г.
ВЛИЯНИЕ ИММОБИЛИЗАЦИОННОГО СТРЕССА И ПИРОГЕНАЛА НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
К 2,3,7,8 ТЕТРАХЛОР-Р-БЕНЗДИОКСИНУ ГОУ ВПО « Челябинская государственная медицинская академия Росздрава», г. Челябинск
Как показали наши предыщущие исследования, высокой чувствительностью к повторным стрессорным эпизодам обладает изформа цитохрома Р-450 СУР1А1 . Между тем СУР1А1 является изоформой осуществляющей активацию канцерогенов с планарной структурой, что превращает их из исходно метаболически инертных ксенбиотиков, в чрезвычайно опасные для организма соединения. Механизм стрессорного потенцирования СУР 1А1-зависимого монооксигенирования требует дальнейших исследований. Поэтому, мы посчитали целесообразным изучить влияние хронического анксиогенного стресса на чувствительность печени к индуктору СУР1А1-зависимого моноксигенирования 2,3,7,8 тетрахлор -пара-бенздиоксина (ТХДД).
Материалы и методы
Исследования быши вытолнены на 30 беспородных крысах. Животные были разделены на чегаре группы. Первую группу составили животные, подвергнутые четырехкратному иммобилизационному стрессу (ИС) с интервалом между отдельными воздействиями в 72 часа (группа “ИС”). Вторая группа представлена контрольными животными (группа “контроль”). Животные третьей группы через 24 часа после завершения последнего стрессорного эпизода дополнительно получали индуктор изоформы СУР1А1 ТХДД в дозе путем перорального введения (группа “ИС+ТХДД ”). Четвёртую группу составили животные получавшие ТХДД через 24 часа после инъекции пирогеналла в дозе 6,25мг/кг Пятую группу составили животные, получавшие ТХДД без предврительного стрессорного воздействия (группа “ ТХДД”).. Через 96 часов после введения ТХДД крыс из всех исследуемых групп умерщвляли под эфирным наркозом. В субмитохондриальной фракции гомогенатов печени определяли этоксирезоруфин -О -деэтилазную (ЭРОД) и бензилоксирезоруфин -О-дебензилазную активность (БРОД). О достоверности различий судили с помощью непараметрического критериев Вилкоксона-Манна-Уитни (и) и Вальд-Вольфовица (WW).
Результаты
Через 96 часов после перорального введения ТХДД в печени отмечено возрастание в 5 раз ЭРОД-активности в гомогенатах печени. В меньшей мере диоксин усиливает БРОД-активность, что отражает неизбирательную селективность реакции дебензилирования дибензоилэтоксирезоруфина. Характерной особенностью ТХДД считается гипоплазирующее действие по отношению к
иммунным органам. Однако, как показали наши исследования, введение ТХДД в дозе, обеспечивающей супериндукцию СУР1А1-зависимого монокси-генирования, не привело к инволюции тимуса. Предварительные стрессорные воздействия и введение пирогенала одинаково усиливали ТХДД-зависимую индукцию изоформы СУР1А1. Так, в группе «стресс+ТХДД» уровень ЭРОД активности достоверно превышал таковой в группе «ТХДД».. Кроме того, п стрессорные воздействия с последующим введением ТХДД сопровождались развитием инволюции тимуса.Так чрез 96 часов после введения ксенобиотика у стрессированных животных отмечено более выраженное падение массы тимуса и тимического индекса чем не у нестрессированных. Интересно отметить, что при этом не были обнаружены статистически значимые изменения в содержании апопотических клеток и в группах «ТХДД» и «стресс+ТХДД». Однако введение ТХДД стрессированным животным привело к дополнительному увеличению соотношения между тимоцитами пика М1 и суммарным соддержанием тимоцитов не вступивших в апоптоз (пик М2+пик М3). Механизм стрессорного потенциирования СУР 1А1-зависимого монооксигенирования требует дальнейших исследований. К сожалению, в настоящее время решение этой проблемы столкнулось с объективными затруднениями, связанными с недостаточными знаниями об эндогенных лигандах АИ-рецептора. Немногочисленные иследования показывают, что на эту роль могут претендовать индол-содержащие соединения триптофана. Кроме того, на СУР1А1 обнаружены сайты связывания для гистамина, мелатонина, дофамина, серотонина и норадреналина. Поэтому мы можем преположить, что повторные стрессорные воздействия с резистентной стратегией адаптации сопровождаются либо повышенным синтезом эндогенных лигандов для АИ-рецептора, либо непосредственным связыванием норадреналина или других стрессорных медиаторов с сайтами на гене СУР1А1.
