CC BY
32
13. Polunina O. S., Aksenov A. I. Rol' belkov-matriksinov i ikh ingibitorov v razvitii serdechno-sosudistoy pa-tologii i remodelirovaniya miokarda [Significance of the system of matrix proteins and their inhibitors in genesis of cardiovascular pathology and myocardial remodeling]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan medical journal], 2016, vol. 11, no. 2, pp. 42-57.
14. Shurygin M. G., Dremina N. N. Vliyanie faktora rosta fibroblastov na mekhanicheskie svoystva levogo zhe-ludochka pri postinfarktnom kardioskleroze [Influence of fibroblast growth factor on the mechanical properties of the post-infarction left ventricular cardiosclerosis]. Byulleten' Vostochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra Sibirskogo ot-deleniya Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk [Bulletin of the East-Siberian Scientific Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences], 2006, no. 6, pp. 178-179.
15. Chistiakov D. A., Orekhov A. N., Bobryshev Y. V. The role of cardiac fibroblasts in post-myocardial heart tissue repair. Exp. Mol. Pathol., 2016, vol. 101, no. 2, pp. 231-240.
16. Colby A. S., Stephanie Bowers L. K., Troy A. B. Cardiac Fibroblast. The Renaissance Cell. Circulation Research, 2009, vol. 105, no. 12, pp. 1164-1176.
17. Dorn G. W. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodeling. Cardiovascular Research., 2009, vol. 81, no. 3, pp. 465-473.
18. Gurrim J. Cardiofibrosis and postinfarction remodeling of cardiac muscule. Lancet., 2007, vol. 87, pp. 180-223.
19. Kalogeropoulos A. S., Tsiodras S., Rigopoulos A. G., Sakadakis E. A., Triantafyllis A., Kremastinos D. T., Rizos I. Novel association patterns of cardiac remodeling markers in patients with essential hypertension and atrial fibrillation. BMC Cardiovasc Disord., 2011, vol. 30, pp. 11-77.
20. Lopez B., Querejeta R., Gonzalez A., Sanchez E., Larman M., Diez J. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J. Amer. Coll. Cardiol., 2004. vol. 43, no. 11, pp. 2028-2035.
21. Pfeffer M. A., Pfeffer J. M., Steinberg C., Finn P. Survival after an experimental myocardial infarction: beneficial effects of long-term therapy with captopril. Circulation, 1985, vol. 72, no. 2, pp. 406-412.
22. Sun G., Liu F., Qu R. Effect of High Thoracic Sympathetic Nerve Block on Serum Collagen Biomarkers in Patients with Chronic Heart Failure. Cardiology, 2016, vol. 3, no. 136 (2), pp. 102-107.
23. Zagorianou A. M., Marougkas M., Drakos S. G., Diakos N., Konstantopoulos P., Perrea D. N., Anastasiou-Nana M., Malliaras K. The effect of long-term amiodarone administration on myocardial fibrosisand evolution of left ventricular remodeling in a porcine model of ischemic cardiomyopathy. Springerplus, 2016, vol. 15, no. 1, pp. 1568.
УДК 577.161.2:616.12-008.331.1:616-018.74 © О.В. Семячкина-Глушковская, Л.В. Янковская, Т.Д. Искра, А.Е.Ш. Шариф, В.М.М. Аль Кассаб, И.М. Агранович, Л.Н. Шорина, 2017
14.03.00 - Медико-биологические науки
ВЛИЯНИЕ ХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛА НА МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Семячкина-Глушковская Оксана Валерьевна, доктор биологических наук, заведующая кафедрой физиологии человека и животных биологического факультета, ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», Россия, 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 83, тел.: + 7-927-115-51-57, e-mail: [email protected].
Янковская Людмила Валерьевна, кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой поликлинической терапии, УО «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Республика Беларусь, 230009, г. Гродно, ул. Горького, д. 80, тел.: 8 (0152) 70-46-31, e-mail: [email protected].
Искра Татьяна Дмитриевна, кандидат биологических наук, доцент, доцент кафедры физиологии человека и животных биологического факультета, ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», Россия, 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 83, тел.: + 7-987-321-89-48, e-mail: [email protected].
Шариф Али Есмат Шариф, аспирант кафедры физиологии человека и животных биологического факультета, ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», Россия, 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 83, тел.: +7-987-317-47-85, e-mail: [email protected].
Аль Кассаб Валид Махди Муслим, магистрант кафедры физиологии человека и животных биологического факультета, ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», Россия, 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 83, тел.: (8452) 51-92-20, e-mail: [email protected].
Агранович Илана Михайловна, аспирант кафедры физиологии человека и животных биологического факультета, ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», Россия, 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 83, тел.: +7-937-245-46-50, e-mail: [email protected].
Шорина Лидия Николаевна, кандидат биологических наук, доцент, доцент кафедры физиологии человека и животных биологического факультета, ФГБОУ ВО «Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», Россия, 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, д. 83, тел.: +7-845-251-92-20, e-mail: [email protected].
Изучено содержание 25-гидрокси-витамина D (25(OH)D), оксида азота (NO) в крови крыс, механизмы эндотелийзависимой вазодилатации сосудов в условиях хронической стресс-индуцированной артериальной гипертензии и влияние ежедневного приема холекальциферола на эти показатели. Исследование проведено на 136 половозрелых беспородных белых крысах-самцах. Стресс-индуцированную артериальную гипертензию моделировали методом длительного пребывании в условиях «перенаселения». Сформированы четыре группы крыс: 1) нормотензивные крысы с нормальным артериальным давлением, 2) гипертензивные крысы с высокими значениями среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений, 3) нормотензивные крысы, в течение 4 месяцев получавшие холекальциферол по 2 500 МЕ/сутки, 4) гипертензивные крысы, которые получали тот же препарат в течение того же времени, что и нормотензивные животные из группы 3. У гипертен-зивных крыс повысился уровень среднего артериального давления, снизилось содержание 25(OH)D на 46 % и NO на 56 % по сравнению с контролем. В 4 группе животных уровень среднего артериального давления снижался на 15 % по сравнению с группой гипертензивных крыс, содержание 25(OH)D и NO увеличивались на 29 % и 70 %, соответственно. Сосудистая чувствительность к ацетилхолину не изменилась у нормотензивных крыс, но улучшилась - на 34 % у гипертензивных крыс из 4 группы. Таким образом, применение холекальциферола у гипертензивных крыс в дозе 2 500 МЕ/сутки приводит к снижению среднего артериального давления, улучшению показателей эндотелиальной функции сосудов.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, холекальциферол, оксид азота, эндотелийзависимая вазодилатация, витамин D.
INFLUENCE OF CHOLECALCIFFEROL INTAKE ON MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF STRESS-INDUCED ARTERIAL HYPERTENSION
Semyachkina-Glushkovskaya Oksana V., Dr. Sci. (Biol ), Head of the Department, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov, 410012, Russia, tel.: +7-927-115-51-57, e-mail: [email protected].
Yankovskaya Lyudmila V., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department, Grodno State Medical University, 80 Gorkogo St., Grodno, 230008, Republic of Belarus, tel.: 8 (0152) 70-46-31, e-mail: [email protected].
Iskra Tat'yana D., Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov, 410012, Russia, tel.: + 7-987-321-89-48, e-mail: [email protected].
Sharif Ali Esmat Sharif, post-graduate student, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov, 410012, Russia, tel.: +7-987-317-47-85, e-mail: [email protected].
Al Qassab Walid Mahdi Muslim, graduate student, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov, 410012, Russia, tel.: (8452) 51-92-20, e-mail: [email protected].
Agranovich Ilana M., post-graduate student, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov, 410012, Russia, tel.: +7-937-245-46-50, e-mail: [email protected].
Shorina Lidiya N., Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Saratov State University, 83 Astrakhanskaya St., Saratov, 410012, Russia, tel.: +7-845-251-92-20, e-mail: [email protected].
The aim of the study was to evaluate the quantity of 25-hydroxy-vitamin D (25(OH)D) and nitric oxide (NO) in the blood of rats, mechanisms of endothelium-dependent vasodilatation in rats under the conditions of chronic stress-induced arterial hypertension (AH) and the influence of daily cholecalciferol administration on these indicators. The study covered 136 eugamic, white outbred male rats. Stress-induced arterial hypertension was modeled by a prolonged stay in conditions of "overpopulation". Four groups of rats were formed: 1) normotensive rats with normal blood pressure; 2) hypertensive rats with high values of mean arterial blood pressure and heart rate; 3) normotensive rats receiving
cholecalciferol 2,500 IU/day for 4 months, and 4) hypertensive rats receiving cholecalciferol 2,500 IU/day for 4 months, as normotensive animals from group 3. Hypertensive rats had increased level of mean blood pressure, decreased level of 25(OH)D by 46 % and NO by 56 % compared to the control. In group 4 the level of mean blood pressure decreased by 15 % compared to the hypertensive rats group, the 25(OH)D and NO values increased by 29 % and 70 %, respectively. The vascular sensitivity to acetylcholine did not change in normotensive rats, but it improved by 34 % in hypertensive rats from group 4. Administration of cholecalciferol in hypertensive rats in a dose of 2500 IU/day leads to a decrease of mean arterial blood pressure and to improvement of vascular endothelial function.
Key words: arterial hypertension, cholecalciferol, nitric oxide, endothelium-dependent vasodilatation, vitamin D.
Введение. Артериальная гипертензия (АГ) сегодня - это одно из наиболее распространенных заболеваний, частота встречаемости которого в популяции разных стран составляет 30-45 % и увеличивается с возрастом [16]. Дефицит витамина D рассматривают как новую «эпидемию» в мире, ее частота встречаемости - 60-96 % в группах лиц разного возраста [5, 13]. В последние годы опубликован ряд экспериментальных и клинических исследований, подтверждающих роль витамина D в сложном механизме формирования АГ, а его дефицит рассматривают как фактор риска развития АГ и ее осложнений [10, 14, 25]. Разработаны модели на животных по развитию АГ, вызванной острым дефицитом витамина D [8, 20]. Однако в научных обзорах приведены весьма противоречивые данные относительно роли витамина D в поддержании гипертензивного статуса [23]. Остро дискуссионными остаются вопросы относительно механизмов, лежащих в основе витамин^-зависимых изменений в уровне артериального давления (АД) и развития АГ.
АГ относится к полифакторным заболеваниям со сложными патогенетическими механизмами регуляции АД. В основе сердечно-сосудистого континуума лежит дисфункция эндотелия, под которой понимают, прежде всего, дисбаланс эндотелиальной выработки вазодилататоров (оксид азота (NO), эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазоконстрикторов (эндотелин, ангиотензин II, простагландин F2a, тромбоксан А2). Среди механизмов, через которые витамин D влияет на АД, выделяют его воздействие на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [15, 24] и функцию эндотелия [18, 26]. Вместе с тем, небольшое число работ и их противоречивость при оценке взаимосвязей биомаркеров витамина D с показателями функции эндотелия и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы указывают на необходимость дальнейшего проведения исследований, углубляющих представление о механизмах влияния витамина D, в частности, на функцию эндотелия, что позволит патогенетически обосновать назначение препаратов витамина D.
Цель: изучить содержание 25-гидрокси-витамина D (25(OH)D), оксида азота (NO) в крови крыс, механизмы эндотелийзависимой вазодилатации сосудов в условиях хронической стресс-индуцированной артериальной гипертензии и влияние ежедневного приема холекальциферола на эти показатели.
Материалы и методы исследования. Обследовано 136 половозрелых беспородных белых крыс-самцов массой 200-250 г. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе. Все экспериментальные процедуры проводили в соответствии с принципами Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным с использованием протокола Н-147 от 17.04.2001 г. Регистрацию гемодинамических параметров - среднего артериального давления (ср. АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у бодрствующих крыс осуществляли на компьютерно-вычислительном комплексе для прямой регистрации кровяного давления у мелких животных PowerLab/400 ML 401 («ADInstruments Ltd.», Австралия) с программным обеспечением Chart 4 («ADInstruments Ltd.», Австралия), оснащенным датчиками кровяного давления MLT0699 («ADInstruments Ltd.», Австралия). С этой целью за сутки до начала экспериментов животным вживляли полиэтиленовый катетер в аорту через левую ветвь сонной артерии под общей нембуталовой анестезией (0,40 мг/кг) [2, 11, 12].
Стресс-индуцированную АГ у экспериментальных животных моделировали методом длительного пребывания в условиях высокой популяционной плотности («перенаселения») [3]. Измерение уровня АД и ЧСС проводили в соответствии со стандартной операционной процедурой прямой регистрации сигналов кровяного давления. Забор крови у экспериментальных животных осуществляли утром натощак. Показатели АД, 25(OH)D и NO оценивали каждый месяц по мере формирования гипертензивного статуса у крыс.
Определение содержания в крови общего 25(OH)D (нг/мл) проводили методом иммунофер-ментного анализа с применением набора Rat 25OH Vitamin D Total ELISA (США).
Определение концентрации NO (мкг/мл) проводили спектрофотометрическим методом с использованием реактива Грисса-Илосвая на спектрофотометре СФ-2000 Био («ОКБ Спектр», Россия)
по интенсивности окраски при длине волны 583 нм [7, 17].
Эндотелийзависимую вазодилатацию у нормотензивных и гипертензивных крыс изучали при внутривенном введении 0,3 мкг/кг ацетилхолина («Chemapol», Чехия) с оценкой максимального отклонения ср. АД в течение первой минуты после болюсной инъекции препарата.
Все экспериментальные животные были разделены на четыре группы: нормотензивные крысы (НК) - с нормальным АД; гипертензивные крысы (ГК) с высокими значениями ср. АД и ЧСС; НК + D3 и ГК + D3 - группы нормотензивных и гипертензивных крыс, которые в качестве фармакологического замещения витамина D ежедневно в течение 4 месяцев получали холекальцифе-рол («Медана Фарма», Польша) в виде водного раствора в дозе 2 500 МЕ. В каждую из указанных групп вошло от 8 до 12 животных.
Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием программы «Statistica 7.0» («StatSoft, Inc.», США). Данные представлены в виде среднего значения и ошибки среднего (M ± m). Сравнение двух групп по количественному признаку проводили при помощи t-критерия Стьюдента. Для оценки взаимосвязи между переменными использовали корреляционный анализ Пирсона (г). Рассчитывали показатель динамики «А» как разность повторного и исходного значений. Нулевая гипотеза отвергалась на уровне значимости p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Как видно из представленных в таблице 1 данных, у экспериментальных крыс через 4 месяца хронического стресса отмечалось развитие АГ, что подтверждается достоверным увеличением ср. АД и ЧСС по сравнению с интактными животными. У ГК произошло достоверное снижение содержания витамина D на 46 % (А 46 ± 1 %; p < 0,05). Аналогичные изменения наблюдались со стороны продукции NO, которая снизилась на 56 % (А 56 ± 1 %; p < 0,05) по сравнению с контролем. Так, содержание NO в крови составило в среднем 0,17 ± 0,01 мкг/мл, что было ниже (р = 0,04) по сравнению с интактными животными, у которых содержание NO было в среднем 0,38 ± 0,02 мкг/мл.
Таблица 1
Показатели ср. АД, ЧСС и содержание 25(OH)D в крови крыс в процессе формирования АГ
Показатели Контроль (n = 10) Модель стресс-индуцированной АГ
1 месяц (n = 10) 2 месяца (n = 10) 3 месяца (n = 10) 4 месяца (n = 10)
Ср. АД, мм рт. ст. 109 ± 3 115 ± 4 112 ± 5 117 ± 3 149 ± 3*
ЧСС, уд/мин 382 ± 14 397 ± 12 394 ± 11 401 ± 12 444 ± 14*
25(OH)D, нг/мл 19,9 ± 1,1 18,2 ± 0,6 19,0 ± 0,6 18,1 ± 0,5 10,8 ± 0,5*
NO, мкг/мл 0,38 ± 0,02 0,34 ± 0,01 0,36 ± 0,05 0,29 ± 0,08 0,17 ± 0,01*
Примечание: * - p < 0,05 относительно контроля
Значения ср. АД на введение ацетилхолина представлены в таблице 2, которая показывает, что у НК введение ацетилхолина привело к снижению ср. АД на 58 ± 5 %, что подтверждает сохранность эндотелийзависимой вазодилатации сосудов у интактных животных. В группе ГК, напротив, не наблюдалось статистически значимых изменений ср. АД в ответ на введение ацетилхолина - динамика составила А 8 ± 1 %, что подтверждает развитие дисфункции эндотелия на фоне хронически высокого АД.
Таблица 2
Значения ср. АД при введении ацетилхолина в группах нормотензивных и гипертензивных крыс
Показатели Нормотензивные крысы (n = 12) Гипертензивные крысы (n = 12)
Базальные уровни ср. АД, мм рт. ст. 99 ± 2 (100 ± 2 %) 162 ± 5* (100 ± 4 %)
Ср. АД после введения ацетилхолина, мм рт. ст. 42 ± 3f (А58 ± 5 %) 158 ± 3 (А8 ± 1 %)
Примечания: * - p < 0,05 относительно контроля; f -p < 0,05 по сравнению с базальным уровнем ср. АД
Результаты влияния фармакологического замещения содержания витамина D на исследуемые показатели в группах НК + D3 и ГК + D3 представлены в таблице 3, которая демонстрирует, что длительное, то есть на протяжении всего срока формирования повышенного АД у крыс, ежедневное применение холекальциферола в дозе 2 500 МЕ оказывало терапевтический эффект на ср. АД, содержание N0 и 25(0Н^ в крови. Так, в группе ГК + D3 уровень ср. АД достоверно снизился на 15 % (р < 0,05), содержание 25(0Н^ и N0 увеличилось на 29 % (р < 0,05) и 70 % (р < 0,05), соответственно. Однако, несмотря на явные улучшения исследуемых показателей, они не достигли нормальных значений. У НК применение холекальциферола не оказывало влияния ни на уровень ср. АД, ни на содержание 25(0Н^ и N0 в крови крыс.
Таблица 3
Показатели ср. АД и содержание 25(РЩР и оксида азота в крови у крыс, получавших холекальциферол
Показатели НК до введения препарата (П = 10) НК + D3 (П = 10) ГК до введения препарата (П = 10) ГК + D3 (П = 8)
Ср. АД, мм рт. ст. 109 ± 3 106 ± 3 149 ± 3* 127±3|*
N0, мкг/мл 0,38 ± 0,02 0,36 ± 0,03 0,17 ± 0,01* 0,29 ± 0,02| *
25(0Н)Б, нг/мл 19,9 ± 1,1 20,3 ± 0,7 10,8 ± 0,5* 13,9 ± 0,3|*
Примечания: * - р < 0,05 относительно нормотензивных крыс (НК), / - р < 0,05 по сравнению с исходными значениями
Исследование эффектов длительного применения холекальциферола на эндотелийзависимую вазодилатацию выявило аналогичные результаты, то есть фармакологическое замещение содержания витамина D оказывало терапевтическое воздействие у гипертензивных, но не у нормотензивных крыс (табл. 4). Как видно из таблиц 2 и 4, сосудистая чувствительность к ацетилхолину не изменилась у НК, но существенно улучшилась у ГК (на 34 % (р < 0,05)), что по выраженности реакции было в 4,3 раза выше (р < 0,05) по сравнению с группой ГК, не принимавших холекальциферол.
Таблица 4
Значения ср. АД при введении ацетилхолина в группах нормотензивных и гипертензивных крыс,
принимавших холекальцеферол в течение 4 месяцев
Показатели Нормотензивные крысы (П = 12) Гипертензивные крысы (П = 12)
Базальные уровни ср. АД, мм рт. ст. 98 ± 1 (100 ± 2 %) 135 ± 5* (100 ± 4 %)
Ср. АД после введения ацетилхолина, мм рт.ст. 45 ± 3 | (Д46 ± 5 %) 90 ± 2 | (Д34 ± 1 %)
Примечания: * р < 0,05 относительно контроля; / - р < 0,05 по сравнению с базальным уровнем ср. АД
Результаты исследования показали, что развитие стресс-индуцированной АГ сопровождается подавлением эндотелиальной функции сосудов, что выражалось в снижении как содержания N0 в крови, так и эндотелийзависимой вазодилатации при введении ацетилхолина. Полученные научные данные согласуются с сформировавшейся концепцией о нарушении эндотелиального механизма расслабления сосудов при формировании гипертензивного статуса [9, 17]. В предыдущих клинических и экспериментальных исследованиях авторы также показали снижение активности N0-ергической системы, а также сосудистой чувствительности к ацетилхолину при АГ [4, 6, 7, 18, 19, 27].
Для исследования роли витамина D в развитии АГ, были проделаны эксперименты, разделенные на две стадии. На первом этапе выполнения экспериментальных исследований произведена оценка содержания и изменения уровня витамина D в крови половозрелых крыс на фоне формирования гипертензивного статуса. Результаты наглядно показали, что высокие значения АД, соответствующие АГ, сопровождаются развитием дефицита витамина D (табл. 1). Эти результаты органично согласуются с литературными данными ряда авторов, в которых показано снижение витамина D у гипертензивных объектов [1, 8, 9, 14, 20, 21, 22, 25, 26]. На других моделях АГ, в частности, на спонтанно гипертензивных крысах, показано, что на фоне развития АГ у животных формируется дефицит продукции основного активного метаболита витамина D, что сопровождается подавлением эндотелийзависимого сокращения аорты за счет снижения концентрации свободного кальция в цито-золе эндотелиальных клеток [26].
Второй этап экспериментов был направлен на поиск ответа на вопрос: «Возможно ли фармакологическим замещением витамина D провести коррекцию его дефицита и ассоциированных с этим сосудистых нарушений?». Решение второй задачи реализовывалось за счет определения таких показателей, как ср. АД, содержание 25(0Н^ и N0 в крови крыс на фоне ежедневного длительного применения холекальциферола в дозе 2 500 МЕ, что, по данным ряда исследований, является наиболее эффективной дозой для вспомогательной терапии АГ [6, 10, 14, 25]. Дополнительный прием холе-кальциферола осуществляли в течение 4 месяцев, то есть на протяжении всего срока формирования гипертензивного статуса у крыс. Показано, что в условиях нормы холекальциферол не оказывал каких-либо эффектов на указанные показатели. Напротив, у гипертензивных крыс данная терапия приводила к снижению ср. АД, улучшению эндотелийзависимой вазодилатации и повышению продукции N0 (табл. 2-4). Это согласуется с существующими экспериментальными данными, свидетельствующими о том, что антигипертензивные эффекты витамина D проявляются за счет улучшения функции эндотелия (путем повышения активности эндотелиальной N0-синтазы, снижения
эндотелиальных молекул адгезии, через противовоспалительные свойства), а также подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, оксидативного стресса и ряда геномных механизмов его влияния [8, 15, 21, 22, 24, 26].
Однако фармакологического замещения дефицита витамина D у гипертензивных крыс недостаточно для эффективного лечения АГ, несмотря на значительные терапевтические эффекты в отношении ср. АД и показателей эндотелиальной функции сосудов.
Заключение. Применение холекальциферола у гипертензивных крыс в дозе 2 500 МЕ/сутки приводит к снижению среднего артериального давления, улучшению показателей эндотелиальной функции сосудов и можем быть важным вспомогательным инструментом в антигипертензивной терапии, что требует более детальных исследований.
Исследования поддержаны грантом РНФ № 17-15-01263.
Список литературы
1. Дудинская, Е. Н. Роль витамина D в развитии артериальной гипертензии / Е. Н. Дудинская, О. Н. Ткачева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - Т. 11, № 3. - С. 77-81.
2. Семячкина-Глушковская, О. В. Механизмы регуляции кардиоваскулярной стресс-реактивности и их вклад в развитие артериальной гипертензии : дис. ... д-ра биол. наук / О. В. Семячкина-Глушковская. -Астрахань, 2011. - 273 с.
3. Семячкина-Глушковская, О. В. Пат. 2472231 Рос. Федерация, МПК G09B 23/28 (2006.01), Способ экспериментального моделирования стресс-индуцированного развития острого язвенного кровотечения / О. В. Семячкина-Глушковская, В. А. Бедникова, А. В. Кузнецова, И. А. Фролов, И. А. Семячкин-Глушковский, С. В. Капралов, Т. Г. Анищенко, О. А. Бибикова, В. В. Тучин, Ю. Г. Шапкин; Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского». - № 2011124711; заявл. 16.06.2011; опубл. 10.01.2013; Бюл. № 1.
4. Семячкина-Глушковская, О. В. Роль стресса в развитии артериальной гипертензии / О. В. Семячкина-Глушковская, Т. Г. Анищенко. - Germany, Saarbrücken : LAP Lambert Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2012. - 220 с.
5. Янковская, Л. В. Взаимосвязь уровня витамина D с возрастом, полом, диагнозом и факторами сердечно-сосудистого риска / Л. В. Янковская, В. А. Снежицкий, В. В. Поворознюк, А. Г. Мойсеенок, Н. П. Егорченко // Медицинский журнал Белорусского государственного медицинского университета. - 2017. -№ 2. - С. 78-84.
6. Янковская, Л. В. Влияние приема холекальциферола на активность ренина плазмы и функцию эндотелия у лиц с артериальной гипертензией / Л. В. Янковская, Л. В. Кежун, Н. С. Слободская // Рецепт. - 2016. -№ 5. - С. 542-553.
7. Anishenko, T. G. Effect of age and sex on renal hypertension and concentration of nitric oxide in the blood of albino rats / T. G. Anishenko, O. V. Semyachkina-Glushkovskaya, V. A. Berdnikova // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2010. - Vol. 149, № 1. - Р. 1-4.
8. Argacha, J. F. Vitamin D deficiency-induced hypertension is associated with vascular oxidative stress and altered heart gene expression / J. F. Argacha, D. Egrise, S. Pochet, D. Fontaine, A. Lefort, F. Libert, S. Goldman, P. van de Borne, G. Berkenboom, R. Moreno-Reyes // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2011. - Vol. 58, № 1. - Р. 65-71.
9. Brandes, R. P. Endothelial Dysfunction and Hypertension / R. P. Brandes // Hypertension. - 2014. - Vol. 64, № 5. - Р. 924-928.
10. Burgaz, A. Blood 25-hydroxyvitamin D concentration and hypertension : a meta-analysis / A. Burgaz, N. Orsini, S. C. Larsson, A. Wolk // J. Hypertens. - 2011. - Vol. 29, № 4. - Р. 636-645.
11. Dworkin, B. R. A chronic arterial catheter and low compliance system for recording blood pressure and heart rate from the rat / B. R. Dworkin, R. J. Filewich, J. Da Costa, E. Eissenberg, N. E. Miller // Am. J. Physiol. -1980. - Vol. 239. - Р. H137-H141.
12. Fejes-Toth, G. Chronic arterial and venous catheterization of conscious, unrestrained rats / G. Fejes-Toth, A. Naray-Fejes-Toth, D. Ratge, J. C. Frölich // Hypertension. - 1984. - Vol. 6, № 6 (Pt. 1). - Р. 926-930.
13. №lick, М. F. Vitamin D deficiency / М. F №lick // N. Engl. J. Med. - 2007. - № 357. - Р. 266-281.
14. Kunutsor, S. K. Vitamin D and high blood pressure: causal association or epiphenomenon? / S. K. Kunutsor, S. Burgess, P. B. Munroe, H. Khan // Eur. J. Epidemiol. - 2014. - Vol. 29, № 1. - Р. 1-14.
15. Li, Y. C. Vitamin D : a negative endocrine regulator of the rennin-angiotensin system and blood pressure / Y. C. Li, G. Qiao, M. Uskokovic, W. Xiang, W. Zheng, J. Kong // J. Ster. Biochem. Molec. Biol. - 2004 -Vol. 89-90 (1-5). - Р. 387-392.
16. Mancia, G. Task Force Members. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension : the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz, J. Redon, A. Zanchetti, M. Böhm, T. Christiaens, R. Cifkova, G. De Backer, A. Dominiczak, M. Galderisi, D. E. Grobbee, T. Jaarsma, P. Kirchhof, S. E. Kjeldsen, S. Laurent, A. J. Manolis, P. M. Nilsson, L. M. Ruilope, R. E. Schmieder, P. A. Sirnes, P. Sleight, M. Viigimaa, B. Waeber, F. Zannad // J. Hypertens. - 2013. - Vol. 31, № 7. - P. 1281-1357.
17. Puddu, P. Endothelial dysfunction in hypertension / P. Puddu, G. M. Puddu, F. Zaca, A. Muscari // Acta Cardiol. - 2000. - Vol. 55, № 4. - P. 221-232.
18. Semyachkina-Glushkovskaya, O. Activity of Vasorelaxation and Vasoconstriction Mechanisms in Rats With Early and Established Stress-Induced Hypertension / O. Semyachkina-Glushkovskaya, V. Berdnikova, Y. A. Kuznecova, I. Semyachkin-Glushkovskij, S. Syndeev, O. Bibikova, A. Sjestnova, A. Vinogradov // Journal of Hypertension. - 2011. -Vol. 29, № 318. - P. 93.
19. Semyachkina-Glushkovskaya, O. V. Sex differences in cardiovascular control by nitric oxide in normoten-sive and hypertensive rats at rest and during stress / O. V. Semyachkina-Glushkovskaya, T. Anishchenko, S. Kapralov, R. Novikov, K. Skvorcov, Y. Kuznecova, A. Kuznecova // Health. - 2010. - Vol. 2, № 8. - P. 897-905.
20. Stavenuiter, A. W. A novel rat model of vitamin D deficiency : safe and rapid induction of vitamin D and calcitriol deficiency without hyperparathyroidism / A. W. Stavenuiter, M. V. Arcidiacono, E. Ferrantelli, E. D. Keuning, M. Vila Cuenca, P. M. ter Wee, R. H. Beelen, M. G. Vervloet, A. S. Dusso // BioMed Research International. - 2015. - Article ID 604275.
21. Sugden, J. A. Vitamin D improves endothelial function in patients with Type 2 diabetes mellitus and low vitamin D levels / J. A. Sugden, J. I. Davies, M. D. Witham, A. D. Morris, A. D. Struthers // Diabet Med. - 2008. -Vol. 25, № 3. - P. 320-325.
22. Talmor, Y. Calcitriol blunts the deleterious impact of advanced glycation end products on endothelial cells / Y. Talmor, E. Golan, S. Benchetrit, J. Bernheim, O. Klein, J. Green, G. Rashid // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2008. - Vol. 294, № 5. - P. 1059-1064.
23. Tamez, H. Does Vitamin D Modulate Blood Pressure? / H. Tamez, S. Kalim, R. I. Thadhani // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2013. - Vol. 22, № 2. -P. 204-209.
24. Tomaschitz, A. Independent association between 1,25-dihydroxyvitamin D, 25-hydroxyvitamin D and the renin-angiotensin system The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study / A. Tomaschitz, S. Pilz, E. Ritz, T. Grammer, C. Drechsler, B. O. Boehm, W. März // Clinica Chimica Acta. - 2010. - Vol. 411, № 17-18. -P. 1354-1360.
25. Witham, M. D. Effect of vitamin D on blood pressure : a systematic review and meta-analysis / M. D. Witham, M. A. Nadir, A. D. Struthers // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27, № 10. - P. 1948-1954.
26. Wong, M. S. Vitamin D derivatives acutely reduce endothelium-dependent contractions in the aorta of the spontaneously hypertensive rat / M. S. Wong, R. Delansome, R. Y. Man, P. M. Vanhoutte / Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 295, № 1. - P. 289-296.
27. Yankouskaya, L. Relationship between vascular endothelial function and vitamin D and parathyroid hormone levels in women with arterial hypertension / L. Yankouskaya, V. Snezhitskiy // Polskie Archiwum Medycyny Wewn^trznej. - 2014. - Vol. 124, № 10. - P. 532-539.
References
1. Dudinskaya E. N., Tkacheva O. N. Rol' vitamina D v razvitii arterial'noy gipertenzii [Vitamin D role in arterial hypertension development] Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention], 2012, vol. 11, no. 3, pp. 77-81.
2. Semyachkina-Glushkovskaya O. V. Mekhanizmy regulyatsii kardiovaskulyarnoy stress-reaktivnosti i ikh vklad v razvitie arterial'noy gipertenzii: dissertatsiya doktora biologicheskikh nauk [Mechanisms of regulation of cardiovascular stress-reactivity and their role in hypertension development. Thesis of Doctor of Biological Sciences]. Astrakhan, 2002, 273 p.
3. Semyachkina-Glushkovskaya O. V., Bednikova V. A., Kuznetsova A. V., Frolov I. A., Semyachkin-Glushkovskiy I. A., Kapralov S. V., Anishchenko T. G., Bibikova O. A., Tuchin V. V., Shapkin Yu. G. Sposob eksperimental'nogo modelirovaniya stress-indutsirovannogo razvitiya ostrogo yazvennogo krovotecheniya[The method of experimental modeling of stress-induced development of acute ulcer bleeding]. Patent RF, no. 2472231, 2013.
4. Semyachkina-Glushkovskaya O. V., Anishchenko T. G. Rol' stressa v razvitii arterial'noy gipertenzii [The role of stress in development of arterial hypertension]. Germany, Saarbrücken, LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2012, 220 p.
5. Yankovskaya L. V., Snezhitskiy V. A., Povoroznyuk V. V., Moyseenok A. G., Egorchenko N. P. Vzaimos-vyaz' urovnya vitamina D s vozrastom, polom, diagnozom i faktorami serdechno-sosudistogo riska [Interrelation of vitamin D level with age, sex, diagnosis and cardiovascular risk factors]. Meditsinskiy zhurnal Belorusskogo gosu-darstvennogo meditsinskogo universiteta [Medical Journal of the Belorussian State Medical University], 2017, no. 2, pp. 78-84.
6. Yankovskaya L. V., Kezhun L. V., Slobotskaya N. S. Vliyanie priema kholekal'tsiferola na aktivnost' renina plazmy i funktsiyu endoteliya u lits s arterial'noy gipertenziey [Effect of supplemental intake of cholecalciferol on the plasma renin activity and endothelial function in patients with arterial hypertension]. Retsept [Prescription], 2016, vol. 5, pp. 542-553.
7. Anishenko T. G., Semyachkina-Glushkovskaya O. V., Berdnikova V. A. Effect of age and sex on renal hypertension and concentration of nitric oxide in the blood of albino rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2010, vol. 149, no. 1, pp. 1-4.
8. Argacha, J. F., Egrise D., Pochet S., Fontaine D., Lefort A., Libert F., Goldman S., van de Borne P., Berkenboom G., Moreno-Reyes R. Vitamin D deficiency-induced hypertension is associated with vascular oxidative stress and altered heart gene expression. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2011, vol. 58, no. 1, pp. 65-71.
9. Brandes R.P. Endothelial Dysfunction and Hypertension. Hypertension, 2014, vol. 64, no. 5, pp. 924-928.
10. Burgaz A., Orsini N, Larsson SC, Wolk A. Blood 25-hydroxyvitamin D concentration and hypertension: a meta-analysis. J Hypertens, 2011, vol. 29, no. 4, pp. 636-645.
11. Dworkin, B. R., Filewich R. J., Da Costa J., Eissenberg E., Miller N. E. A chronic arterial catheter and low compliance system for recording blood pressure and heart rate from the rat. Am. J. Physiol, 1980, vol. 239, pp. H137-H141.
12. Fejes-Toth G., Naray-Fejes-Toth A., Ratge D., Frölich J. C. Chronic arterial and venous catheterization of conscious, unrestrained rats. Hypertension, 1984, vol. 6, no. 6 (Pt. 1), pp. 926-930.
13. Holick M. F. Vitamin D deficiency. N Engl. J.Med, 2007, no. 357, pp. 266-281.
14. Kunutsor S. K., Burgess S., Munroe P. B., Khan H. Vitamin D and high blood pressure: causal association or epiphenomenon? Eur. J. Epidemiol., 2014, vol. 29, no. 1, pp. 1-14.
15. Li Y. C., Qiao G., Uskokovic M., Xiang W., Zheng W., Kong J. Vitamin D: a negative endocrine regulator of the reninangiotensin system and blood pressure. J. Ster. Biochem. Molec. Biol., 2004, vol. 89, no. 90, pp. 387-392.
16. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., Zanchetti A., Böhm M., Christiaens T., Cifkova R., De Backer G., Dominiczak A., Galderisi M., Grobbee D. E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S. E., Laurent S., Manolis A. J., Nilsson P. M., Ruilope L. M., Schmieder R. E., Sirnes P. A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F. Task Force Members. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens, 2013, vol. 31, no. 7, pp. 1281-1357.
17. Puddu P., Puddu G. M., Zaca F., Muscari A. Endothelial dysfunction in hypertension. Acta Cardiol., 2000, vol. 55, no. 4, pp.221-232.
18. Semyachkina-Glushkovskaya O., Berdnikova V., Kuznecova Y., Semyachkin-Glushkovskij I., Syndeev S., Bibikova O., Sjestnova A., Vinogradov, A. Activity of Vasorelaxation and Vasoconstriction Mechanisms in Rats With Early and Established Stress-Induced Hypertension. Journal of Hypertension, 2011, vol. 29, no. 318, pp. 93.
19. Semyachkina-Glushkovskaya O., Anishchenko T. G., Kapralov S., Novikov R., Skvorcov K., Kuznecova Y., Kuznecova A. Sex differences in cardiovascular control by nitric oxide in normotensive and hypertensive rats at rest and during stress. Health, 2010, vol. 2, no. 8, pp. 897-905.
20. Stavenuiter A. W., Arcidiacono M. V., Ferrantelli E., Keuning E. D., Vila Cuenca M., ter Wee P. M., Beelen R. H., Vervloet M. G., Dusso A. S. A Novel Rat Model of Vitamin D Deficiency: Safe and Rapid Induction of Vitamin D and Calcitriol Deficiency without Hyperparathyroidism. BioMed Research International, 2015, Article ID 604275.
21. Sugden J. A., Davies J. I., Witham M. D., Morris A. D., Struthers A. D. Vitamin D improves endothelial function in patients with Type 2 diabetes mellitus and low vitamin D levels. Diabet Med, 2008, vol. 25, no. 3, pp. 320-325.
22. Talmor Y., Golan E., Benchetrit S., Bernheim J., Klein O., Green J., Rashid G. Calcitriol blunts the deleterious impact of advanced glycation end products on endothelial cells. Am. J. Physiol. Renal Physiol, 2008, vol. 294, no. 5, pp. 1059-1064.
23. Tamez H., Kalim S., Thadhani R. I. Does Vitamin D Modulate Blood Pressure? Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2013. - Vol. 22, № 2. -P. 204-209.
24. Tomaschitz A., Pilz S., Ritz E., Grammer T., Drechsler C., Boehm B. O., März W. Independent association between 1,25-dihydroxyvitamin D, 25-hydroxyvitamin D and the renin-angiotensin system The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study. Clinica Chimica Acta, 2010, vol. 411, no. 17-18, pp. 1354-1360.
25. Witham M. D., Nadir M. A., Struthers A. D. Effect of vitamin D on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. Hypertens, 2009, vol. 27, no. 10, pp.1948-1954.
26. Wong M. S., Delansorne R., Man R. Y., Vanhoutte P. M. Vitamin D derivatives acutely reduce endothelium-dependent contractions in the aorta of the spontaneously hypertensive rat. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 2008, vol. 295, no. 1, pp. 289-296.
27. Yankouskaya L., Snezhitskiy V. Relationship between vascular endothelial function and vitamin D and parathyroid hormone levels in women with arterial hypertension. Polskie Archiwum Medycyny Wewn^trznej, 2014, vol. 124, no. 10, pp. 532-539.
