CC BY
142
УДК 616.127+54:612.014
А.в. дубовая1, г.Э. Сухарева2
1Донецкий национальний медицинский университет им. М. Горького, 83003, г. Донецк, пр. Ильича, д. 16 2Медицинская академия имени С.И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского, 295006, г. Симферополь, бульвар Ленина, д. 5/7
Влияние химических элементов на биоэлектрические процессы в сердечной мышце и возникновение аритмии
дубовая Анна Балериевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии факультета интернатуры и последипломного образования, докторант кафедры педиатрии с курсом детских инфекционных болезней, тел. +3-809-979-033-56, e-mail: dubovaya_anna@mail.ru Сухарева Галина Эриковна — доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии с курсом детских инфекционных болезней, тел. +7-978-762-32-10, e-mail: suchareva@mail.ru
В обзоре литературы представлены данные, подтверждающие негативное влияние избытка токсичных (бария, свинца, кадмия, алюминия), потенциально токсичных (никеля, стронция, мышьяка), дефицита эссенциальных (калия, магния, кальция, марганца, селена, железа, цинка, фосфора, ванадия) химических элементов на биоэлектрические процессы в сердечной мышце. Так, при дефиците магния, вызванном превышением допустимого содержания в организме его антагонистов свинца, кадмия, никеля, алюминия, нарушается работа KVNa^-насоса и стабильность мембраны кардиомиоцита, замедляется наступление фазы деполяризации. Вытеснение ионов кальция из связи с тропонином С под действием его антагонистов кадмия, свинца, стронция, алюминия, никеля приводит к преждевременной поляризации и наступлению фазы диастолы. Блокирование К+-каналов барием, кадмием стронцием приводит к удлинению фазы реполяризации. Вышеизложенные механизмы лежат в основе нарушений сердечного ритма. Ключевые слова; химические элементы, биоэлектрические процессы, кардиомиоцит, аритмия.
A.V. DUB0VAYA1, G.E. SUKHAREVA2
1Donetsk National Medical University named after M. Gorkiy, 16 Prospekt Ilyicha, Donetsk, Ukraine, 83003 2Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University, 5/7 Lenin Av., Simferopol, Republic of Crimea, Russian Federation, 295006
Effects of chemical elements on bioelectric processes in the cardiac muscle and occurence of arrhythmia
Dubovaya A.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor, Department of Pediatrics faculty internships and post-graduate education, tel. +3-809-979-033-56, e-mail: dubovaya_anna@mail.ru
Sukhareva G.E. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Pediatrics with the course of Pediatric Infectious Diseases, tel. +7-978-762-32-10, e-mail: suchareva@mail.ru
The literature review presents data confirming the negative influence of the excess of toxic (barium, lead, cadmium, aluminum), potentially toxic (nickel, strontium, arsenic), deficiency of essential (potassium, magnesium, calcium, manganese, selenium, iron, zinc, vanadium) chemical elements on bioelectric processes in the heart muscle. Thus, in magnesium deficiency caused by exceeding the allowable content of its antagonists - lead, cadmium, nickel, aluminum — the functioning of K+/Na+-pumps is disrupted, as well as cardiomyocyte membrane stability, slowing the onset of depolarization phase. Displacement of the calcium ion out of troponin C connection under the influence of its antagonists — cadmium, lead, strontium, aluminum, and nickel — leads to polarization and premature onset of diastole phase. Blocking of the K+-channels by barium, cadmium, and strontium results in the lengthening of repolarization phase. The studied mechanisms are underlying heart arrhythmias.
Key words: chemical elements, bioelectric processes, cardiomyocyte, arrhythmia.
В последнее десятилетие приобретает актуальность, но остается не решенным вопрос возможного влияния химических элементов (ХЭ), в том числе токсичных (свинец, барий, кадмий, висмут, алюминий, ртуть, бериллий, таллий и др.), потенциально токсичных (стронций, никель, литий, сурьма, мышьяк, ванадий, олово и др.), эссенциальных (кальций, калий, магний, натрий, фосфор, сера, хром, медь, железо, йод, кобальт, марганец, молибден, селен, цинк и др.) и условно эссенциальных (бор, кремний, ванадий и др.) на биоэлектрические процессы в сердечной мышце, приводящие к нарушению ритма сердца (НРС) [1-7].
Клетки сердечной мышцы, как и любой другой возбудимой ткани, поляризованы. Мембрана кар-диомиоцитов снаружи заряжена положительно, изнутри — отрицательно. Это обусловлено различным содержанием ионов натрия (№+) и калия (К+) по обе стороны мембраны — внутри кардиомиоцита больше К+, а снаружи — Ыа+ (рис. 1) [8]. В покое мембрана кардиомиоцита непроницаема для ионов Ыа+, но частично пропускает ионы К+. В результате процесса диффузии в соответствии с концентрационным градиентом ионы К+ выходят из кардио-миоцита, увеличивая положительный заряд на его поверхности. Внутренняя сторона мембраны при этом становится отрицательной за счет скопления анионов кислот (хлоридов — С1-, сульфатов — SO42-, фосфатов — Р043- и т.д.), для которых мембрана не проницаема. У клеток рабочего миокарда потенциал покоя составляет 90 мВ [9].
Как видно из рис. 1, поддержание разности концентраций калия и натрия по обе стороны мембра-
ны достигается с помощью натрий-калиевого насоса — фермента Ыа+-К+-АТФ-азы. Его белковые молекулы встроены в мембрану. Он расщепляет АТФ и использует высвобождающуюся энергию для противоградиентного выведения натрия из клетки и закачивания калия в нее. За один цикл каждая молекула Ыа+-К+-АТФ-азы выводит 3 иона натрия и вносит 2 иона калия. Так как в клетку поступает меньше положительно заряженных ионов, чем выводится из нее, Ыа+-К+-АТФ-аза на 5-10 мВ увеличивает мембранный потенциал (МП) [8, 10].
В мембране имеются следующие механизмы трансмембранного транспорта ионов и других веществ:
1. Активный транспорт. Он осуществляется с помощью энергии АТФ. К этой группе транспортных систем относятся натрий-калиевый насос, кальциевый насос, хлорный насос.
2. Пассивный транспорт. Передвижение ионов осуществляется по градиенту концентрации без затрат энергии. Например, вход калия в клетку и выход из нее по калиевым каналам.
3. Сопряженный транспорт. Противоградиентный перенос ионов без затрат энергии: натрий-натриевый, натрий-кальциевый, калий-калиевый обмен ионов. Он происходит за счет разности концентрации других ионов [3].
В состоянии покоя открыты только калиевые каналы, обеспечивающие поддержание определенного МП, и закрыты натриевые. Поэтому мембрана избирательно проницаема для калия и очень мало для ионов натрия и кальция, за счет имеющихся неспецифических каналов. Соотношение проница-
Рисунок 1.
Модель биологической мембраны и механизм возникновения потенциала покоя
Рисунок 2.
Биоэлектрические процессы в кардиомиоците
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
емости мембраны для калия и натрия в состоянии покоя составляет 1:0,04 [8, 11]. Важнейшую роль в процессах мембранного транспорта Ыа+, требующего больших энергозатрат, играют ионы Мд2+. Связываясь с клеточными, митохондриальными и другими мембранами, они регулируют их проницаемость для других ионов. Особое значение ионы Мд2+ имеют в поддержании трансмембранного потенциала. Активируя Мд2+-зависимую Ыа+-К+-АТФ-азу, они определяют работу К+/Ыа+-насоса, осуществляющего накопление К+ внутри клетки и выведение Ыа+ в межклеточное пространство, обеспечивая поляризацию мембраны и способствуя ее стабильности (рис. 2) [2, 8].
Как видно из рис. 2, при дефиците магния, вызванном превышением допустимого содержания в организме его антагонистов — токсичных и потенциально токсичных ХЭ свинца, кадмия, никеля, алюминия, нарушается работа К+/Ыа+-насоса и стабильность мембраны кардиомиоцита, замедляется наступление фазы деполяризации, что может привести к возникновению НРС. При обследовании нами 198 детей с аритмией путем проведения спектрального многоэлементного анализа волос методами атомно-эмиссионной спектрометрии в индуктивно-связанной плазме, атомно-абсорбционной спектрометрии с электротермической атомизацией было установлено, что дефицит магния достоверно чаще имели пациенты с НРС в сравнении со здоровыми сверстниками (82,3 ± 2,7% и 63,2 ± 6,4% соответственно, р<0,05). При этом у 57,1 ± 3,9% больных с дефицитом магния выявили превышение допустимого содержания свинца, у 37,4 ± 3,8% больных — никеля, у 19,0 ± 3,1% пациентов — кадмия, у 9,2 ± 2,3% детей с НРС — алюминия [12].
При действии какого-либо раздражителя (электрические импульсы, гуморальные факторы и т.д.) кардиомиоциты приходят в состояние возбуждения, внешним выражением которого является развитие на поверхности их мембраны потенциала действия (ПД). Нарушение образования или проведения ПД, согласно современным представлениям, лежит в основе НРС [10]. Возникновение ПД обусловлено изменением ионной проницаемости мембраны при возбуждении (рис. 3).
Как представлено на рис. 3, предшествует развитию ПД фаза быстрой деполяризации (фаза 0).
Во время этой фазы МП быстро уменьшается и достигает нулевого уровня. Под воздействием внешнего импульса открываются медленные натриевые каналы, а быстрые остаются закрытыми, возникает временная самопроизвольная деполяризация [8]. Уровень деполяризации растет выше 0, поэтому мембрана приобретает противоположный заряд — внутри она становится положительной, а снаружи отрицательной. Явление смены заряда мембраны называется реверсией мембранного потенциала. Когда МП достигает критического уровня, закрытые активационные ворота натриевых каналов открываются и ионы натрия лавинообразно устремляются в клетку, вызывая нарастающую деполяризацию (вследствие разности внутри- и внеклеточной концентраций) и переносят туда свой положительный заряд. В эту фазу открываются быстрые и медленные натриевые каналы, т. е. натриевая проницаемость мембраны резко возрастает (рис. 4) [3]. Продолжительность фазы составляет 1-2 мсек [9].
Обязательным условием для возникновения ПД является наличие кальция в кардиомиоцитах. В нашем исследовании снижение допустимого содержания кальция статистически значимо чаще имели больные с НРС (83,3 ± 2,6%), чем здоровые сверстники (66,7 ± 6,2%, р<0,05). Вход Са2+ в кардиомиоциты происходит при непосредственном участии двухвалентных катионов Мп2+, Fe2+, Zn2+, Р2+ и V2+ [13, 14], дефицит которых мы выявляли статистически значимо чаще у пациентов с аритмиями в сравнении со здоровыми детьми. Так, дефицит марганца установлен у 79,8 ± 2,9% больных с НРС (у здоровых сверстников — 47,4 ± 6,6%, р<0,001), железа — у 70,2 ± 3,3% пациентов с аритмией (у здоровых — 38,6 ± 6,4%, р<0,001), цинка — у 59,1 ± 3,5% детей с НРС (у здоровых — 36,8 ± 6,4%, р<0,01), фосфора — у 65,2 ± 3,4% больных (у здоровых — 29,8 ± 6,1%, р<0,001). Дефицит ванадия имели только пациенты с НРС (10,6 ± 2,2%, р<0,001). Поступление в клетку Са2+ замедляется при дефиците этих ХЭ, возникающем при превышении допустимого содержания в организме их антагонистов — токсичных и потенциально токсичных свинца, алюминия, кадмия, стронция, никеля и мышьяка (рис. 2), избыток которых мы выявляли статистически значимо чаще у детей с аритмиями в сравнении со здоровыми сверстниками. Так, превышение
Рисунок 3.
Фазы потенциала действия кардиомиоцита: 0 — быстрой деполяризации, 1 — ранней быстрой реполяризации, 2 — медленной реполяризации (фаза «плато»), 3 — поздней быстрой реполяризации, 4 — потенциала покоя, 5 — порог возбуждения_
Рисунок 4.
Способы активации ионных каналов: А — ионные каналы, активируемые изменением мембранного потенциала или растяжением мембраны. Б — ионные каналы, активируемые химическими агентами (лигандами) с внеклеточной или с внутриклеточной стороны (из et а1., 2003 с изменениями)
допустимого содержания в организме свинца нами установлено у 40,9 ± 3,5% детей с НРС (у здоровых сверстников — 21,1 ± 5,4%, р<0,01), кадмия — у 15,7 ± 2,6% больных с аритмиями (у здоровых — 10,5 ± 4,1%), никеля — у 30,8 ± 3,3% пациентов (у здоровых — 7,0 ± 3,4%, р<0,001), стронция — у 43,9 ± 3,5% детей с НРС (у здоровых — 12,3 ± 4,3% соответственно, р<0,001). Превышение допустимого содержания в организме алюминия и мышьяка нами выявлено только у детей с НРС (17,6 ± 1,9% и 3,0 ± 1,2% соответственно) [12].
Взаимодействие между белками сократительного аппарата кардиомиоцита начинается после поступления в клетку Са2+, играющего роль инициатора в образовании актомиозина из актина и миозина. Количество миозина снижается при дефиците селена [15]. В нашем исследовании дефицит селена статистически значимо чаще имели дети с НРС (76,3 ± 3,0%), чем здоровые сверстники (56,1 ± 6,6%, р<0,05). Актомиозин, обладая АТФ-азной активностью, в присутствии Са2+ и Мд2+ гидролизует АТФ и обеспечивает энергией сокращение мышцы, то есть систолу сердца. Высвобождаясь из комплекса с АТФ по мере потребления энергии, Мд2+ вытесняет Са2+ из связи с тропонином С, в результате чего прекращается взаимодействие актина и миозина, и наступает диастола. АТФ-азная активность актомиозина исчезает, а Са2+ с использованием энергии, высвобождающейся под влиянием Са2+-Мд2+-зависимой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума, ре-абсорбируется в полость его продольных канальцев (против градиента концентрации), а оттуда по градиенту концентрации — в цистерны [16, 17].
Вытеснять Са2+ из связи с тропонином С способны двухвалентные катионы Cd2+, РЬ2+, Sr2+, А12+, ЫР+, являющиеся антагонистами Са2+ (рис. 2) [18-20]. Это приводит к преждевременной поляризации и наступлению фазы диастолы и, как следствие, к возникновению аритмии.
В физиологических условиях вся наружная поверхность кардиомиоцита приобретает отрицательный заряд вследствие преобладания там анионов, а внутренняя — положительный, т. е. происходит об-ратнаяполяризация. Регистрируемаякриваяприэтом возвращается к изоэлектрической линии (рис. 3). В конце периода возбуждения клеточная мембрана становится менее проницаемой для катионов Ыа+, но более проницаемой для катионов К+, которые устремляются из клетки (вследствие разности вне- и внутриклеточной концентрации). Затрудняют выход К+ из цитоплазмы на наружную поверхность мембраны двухвалентные катионы Ва2+, cd2+, Sr2+, которые могут блокировать калиевые каналы [1]. Современная классификация К+-каналов основана на учете последовательности аминокислот в субъединицах, определяемой генами, поэтому ее называют генетической. При этом принимается во внимание субъединичная организация, функции каналов и выделяют три их структурных типа [2]: каналы с шестью трансмембранными сегментами и одной порой, с двумя трансмембранными сегментами и одной порой, с четырьмя трансмембранными сегментами и двумя порами (рис. 5).
Блокирование К+-каналов катионами Ва2+, Cd2+, Sr2+ приводит к удлинению фазы реполяризации и, как следствие, к аритмии [1]. В нашем исследова-
СО
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
Рисунок 5.
Схема структурной классификации К+ — каналов трех типов и их субъединичный состав [2]: А — субъединицы каналов с 6 трансмембранными сегментами ^1^6), одной порой, образуемой соединением (Р) между S5 и S6 с датчиком напряжения S4. В — субъединицы с 2 трансмембранными сегментами и одной порой. С — субъединицы с 4 трансмембранными сегментами и двумя порами
нии превышение допустимого содержания бария в 2 раза чаще имели дети с НРС, чем здоровые сверстники (29,8 ± 3,3% и 14,0 ± 4,6% соответственно, р<0,05) [12]. В физиологических условиях МП начинает быстро возвращаться к потенциалу покоя, длительность фазы реполяризации составляет 3-5 мсек (рис. 3) [8].
Когда вся наружная поверхность кардиомиоцита вновь приобретает положительный заряд, а внутренняя — отрицательный, мембранный потенциал возвращается к потенциалу покоя, фиксируется изоэлектрическая линия (рис. 3), что соответствует диастоле. Во время диастолы происходит медленное обратное движение ионов К+ и Ыа+, которое мало влияет на заряд клетки, поскольку ионы Ыа+ выходят из клетки, а ионы К+ входят в нее одновременно, и эти процессы уравновешивают друг друга [9, 10].
Описанные процессы относятся к возбуждению единичного волокна миокарда. Следует отметить, что чем выше скорость распространения ПД по мембране кардиомиоцита, тем выше ее проводимость. Возникающий при деполяризации импульс вызывает возбуждение соседних участков миокарда, оно постепенно охватывает весь миокард, развиваясь по типу цепной реакции [8].
Скорость развития деполяризации регулируется вегетативной нервной системой. В случае влияния симпатической части медиатор норадреналин активирует медленные кальциевые каналы, вследствие чего скорость диастолической деполяризации увеличивается и ритм спонтанной активности возрастает. В случае влияния парасимпатической части медиатор АХ повышает калиевую проницаемость мембраны, что замедляет развитие диастолической деполяризации или прекращает ее, а также гиперполяризует мембрану. По этой причине происходит урежение ритма или прекращение автоматии [9].
Таким образом, в обзоре литературы представлены данные, подтверждающие негативное влияние избытка токсичных (бария, свинца, кадмия, алюминия), потенциально токсичных (никеля, стронция, мышьяка), дефицита эссенциальных (калия, магния, кальция, марганца, селена, железа, цинка, фосфора, ванадия) ХЭ на биоэлектрические процессы в сердечной мышце. Так, при дефиците магния, вызванном превышением допустимого содержания в организме его антагонистов свинца, кадмия, никеля, алюминия, нарушается работа K+/ Na+-насоса и стабильность мембраны кардиомиоци-та, замедляется наступление фазы деполяризации. Вытеснение ионов кальция из связи с тропонином С под действием его антагонистов кадмия, свинца, стронция, алюминия, никеля приводит к преждевременной поляризации и наступлению фазы диастолы. Блокирование К+-каналов барием, кадмием стронцием приводит к удлинению фазы реполяри-зации. Вышеизложенные механизмы лежат в основе нарушений сердечного ритма.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бокерия О.Л. Ионные каналы и их роль в развитии нарушений ритма сердца / О.Л. Бокерия, А.А. Ахобеков // Анналы аритмо-логии. — 2014. — Т. 11, № 3. — С. 176-184.
2. Мельников К.Н. Калиевые ионные каналы клеточных мембран / К.Н. Мельников, А.И. Вислобоков, М.Э. Колпакова и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2009. — Т. 7, № 1. — С. 3-27.
3. Зефиров А.Л. Ионные каналы возбудимой клетки (структура, функция, патология) / А.Л. Зефиров, Г.Ф. Ситдикова. — Казань: Арт-кафе, 2010. — 270 с.
4. Prozialeck W.C. The vascular endothelium as a target of cadmium toxicity/ W.C. Prozialeck, J.R. Edwards, J.M. Woods // Life Sci. — 2006. — Vol. 79, № 16. — P. 1493-1506.
5. Li W. Atrial dysfunction as a marker of iron cardiotoxicity in thalassemia major / W. Li, T. Coates, J.C. Wood // Haematologica. — 2008. — Vol. 93, № 2. — P. 311-312.
6. Masironi R. Trace Elements and Cardiovascular Diseases / R. Masironi I Occup. Environ. Med. — 2007. — Vol. 47, № 12. — P. 776-780.
7. Wei Zhein-lin. Effects of hair dyeing on heavy metals content in hair I Zhein-lin Wei, Yu-kui Rui, lin Shen // Spectroscop. and Spectral Anal. — 2008. — Vol. 28, № 9. — Р. 2187 — 2188.
8. Дощицин В.Л. Руководство по практической электрокардиографии I В.Л. Дощицин. М.: МЕДпресс, 2015. — 416 с.
9. Физиология человека / под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Ко-ротько — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: 2003. — 656 с.
10. Глебов А.Н. Патофизиология нарушений ритма сердца : учеб.-метод. пособие / А.Н. Глебов, Ф.И. Висмонт. — Минск: БГМУ, 2014. — 39 с.
11. Патофизиология сердечно-сосудистой системы / под ред. Л. Лилли; пер. с англ. 3-е изд., испр. и перераб. — М. : БИНОМ, Лаборатория знаний, 2010. — 672 с.
12. Дубовая А.В. Токсичные и потенциально токсичные химические элементы в волосах у детей с нарушениями ритма сердца / А.В. Дубовая, Г.Э. Сухарева // Практическая медицина. — 2016. — № 9 (101). — С. 100-104.
13. Решетняк О.А. Корреляционные связи между содержанием кадмия, калия и кальция в организме и показателями сердечнососудистой системы спортсменов / О.А. Решетняк // Педагогика, психология и медико-биологические проблемы физического воспитания и спорта. — 2013. — № 10. — С. 68-72.
14. Ugarte A. Evaluation of the bioaccumulation of trace elements in tuna species by correlation analysis between their concentrations in muscle and first dorsal spine using microwave-assisted digestion
ременные вопросы диагностики
and ICP-MS / A. Ugarte, Z. Abrego, N. Unceta et al. // International Journal of Environmental Analytical Chemistry. — 2011. — Vol. 92 (15). — P. 1761-1775.
15. Окунева Г.Н. Химические элементы и структурно-молекулярные особенности кардиомиоцитов у пациентов раннего возраста с транспозицией магистральных артерий / Г.Н. Окунева, Е.Э. Кливер, А.М. Караськов // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 2012. — № 3. — С. 13-17.
16. Шилов А.М. Препараты магния (Магнерот) и сердечно-сосудистые заболевания в практике врача первичного звена здравоохранения / А.М. Шилов, А.О. Осия // Трудный пациент. — 2013. — Т. 11, № 12. — С. 12-14.
17. Петухов В.И. Об оправданности экстраполяций данных элементного анализа волос человека на весь организм / В.И. Петухов,
А.Н. Щуков // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2015. - № 6 (181). - С. 165-171.
18. Зербино Д.Д. Свинец — этиологический фактор поражения сосудов: основные доказательства / Д.Д. Зербино, Т.И. Соломен-чук, Ю.А. Поспишиль // Искусство лечения. — 2009. — № 8 (64). — С. 12-14.
19. Муквич Е.Н. Зависимость между содержанием токсичных металлов в тканях сердечно-сосудистой системы и других биосубстратах детей с кардиоваскулярными мальформациями / Е.Н. Муквич, А.П. Коваль, А.В. Дубовая // Перинатология и педиатрия. — 2015. — №1 (61). — С. 50-53.
20. Оберлис Д. Биологическая роль макро- и микроэлементов у человека и животных / Д. Оберлис, Б. Харланд, А. Скальный // Санкт-Петербург, 2008. — 544 с.
подписной индекс журнала «практическая медицина»
в каталоге «пресса россии»
агенства «книга-сервис» 37140
РЕМЕННЫЕ вопросы ДИАГНОСТИКИ
