CC BY
13
© Коллектив авторов, 2022
Ясенявская А.Л.1, Цибизова А.А.1, Андреева Л.А.2, Мясоедов Н.Ф.2, Башкина О.А.1, Самотруева М.А.1
Влияние глипролиновых нейропептидов на уровень интерлейкинов и нейротрофических факторов в условиях стрессогенного воздействия
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 414000, г. Астрахань, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение Институт молекулярной генетики Национального исследовательского центра «Курчатовский институт», 123182, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Введение. В настоящее время особый интерес представляют научные работы, отражающие результаты изучения патологического влияния стрессогенных факторов, в том числе социального характера, на различные системы организма. Стрессогенное воздействие в биохимическом плане проявляется выделением глюкокортикоидов в кровь, относя этот процесс к одному из главных рычагов влияния на иммунную систему посредством изменения секреции иммуноцитами про- и противовоспалительных цитокинов. В настоящее время пристальное внимание уделяется оценке роли интерлейкинов, ней-ротрофических факторов и других цитокинов в реализации стрессовой реакции, а также поиск средств коррекции данных нарушений.
Цель исследования - изучить влияние глипролиновых соединений на уровень интерлейкинов (ИЛ-lß и ИЛ-6) и нейротрофических (NGF и BDNF) факторов в сыворотке крови белых крыс на модели социального стресса.
Материал и методы. Экспериментальные исследования проводили на 90 нелинейных белых крысах-самцах 6-месячного возраста. Содержание лабораторных животных отвечало требованиям международной и отечественной нормативной документации по работе с животными. В процессе моделирования социального стресса все крысы были разделены по типу поведения на агрессоров и жертв. В исследовании формировались экспериментальные группы (n = 10): контрольные животные; животные, в течение 20 дней подвергавшиеся воздействию стресса; группы крыс, получавших внутрибрю-шинно в дозе 100 мкг/кг в сутки, начиная с 1-го дня воздействия стресс-фактора, курсом 20 дней нейропептидные соединения Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (Селанк), Pro-Gly-Pro и Pro-Gly-Pro-Leu. Уровни интерлейкинов и нейротрофических факторов сыворотки крови белых крыс оценивали методом иммуноферментного анализа.
Результаты. По результатам проведенного исследования было установлено, что в условиях социального стресса отмечалось повышение концентрации провоспалительных интерлейкинов и снижение концентрации BDNF и NGF. Введение нейропептидных соединений на фоне стресса способствовало восстановлению уровня исследуемых показателей, что, вероятнее всего, связано с наличием у нейропептидов нейропротекторного действия за счет индукции синтеза нейротрофических факторов.
Заключение. Таким образом, введение глипролиновых соединений Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro и Pro-Gly-Pro-Leu в условиях стрессогенного воздействия способствует восстановлению уровней интерлейкинов и нейротрофических факторов, в результате чего наблюдается стресс- и нейропротекторное воздействие исследуемых соединений.
Ключевые слова: нейропептиды; социальный стресс; нейрогенное воспаление; интерлейкины; нейротрофи-ческий фактор мозга; фактор роста нервов
Статья получена 25.10.2021. Принята в печать 11.01.2022.
Для цитирования: Ясенявская А.Л., Цибизова А.А., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф., Башкина О. А., Самотруева М.А. Влияние глипролиновых нейропептидов на уровень интерлейкинов и нейротрофических факторов в условиях стрессогенного воздействия. Иммунология. 2022; 43 (1): 166-173. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-166-173
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, грант РФФИ № 19-04-00461.
Для корреспонденции
Ясенявская Анна Леонидовна -кандидат медицинских наук, доцент, руководитель Научно-исследовательского центра, доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Российская Федерация E-mail: yasen_9@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2998-2864
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Сбор данных, написание текста, анализ полученных результатов, подготовка черновика рукописи - Ясенявская А. Л.; сбор данных, оценка, обоснование и статистическая обработка полученных данных, подготовка черновика рукописи - Цибизова А. А.; планирование исследования, редактирование рукописи, оценка полученных результатов - Андреева Л.А.; планирование исследования, редактирование рукописи, оценка полученных результатов; окончательное утверждение рукописи для публикации - Мясоедов Н.Ф.; планирование исследования, редактирование рукописи, оценка полученных результатов, окончательное утверждение рукописи для публикации - Башкина О. А.; разработка концепции и дизайна исследования, планирование исследования, проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение для публикации рукописи - Самотруева М.А.
Yasenyavskaya A.L.1, Tsibizova A.A.1, Andreeva L.A.2, Myasoedov N.F.2, Bashkina O.A.1, Samotrueva M.A.1
Effect of glyproline neuropeptides on the level of interleukins and neurotrophic factors under stress
1 Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 414000, Astrakhan, Russian Federation
2 Institute of Molecular Genetics of the National Research Center «Kurchatov Institute», 123182, Moscow, Russian Federation
Abstract
Introduction. At present, scientific works are giving special results, reflecting the study of the pathological impact of stress factors, including those of a social nature, on various systems of the body. Stress effect in biochemical terms is manifested by the release of glucocorticoids in the blood, referring this process to one of the main levers of influence on the immune system by changing the secretion of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines by immunocytes. Currently, close attention is paid to the assessment of the role of interleukins, neurotrophic factors and other cytokines in the implementation of the stress response, as well as the search for means of correcting these disorders.
The aim - to study the effect of glyproline compounds on the level of interleukins (IL-1p and IL-6) and neurotrophic (NGF and BDNF) factors in the blood serum of white rats on a model of social stress.
Material and methods. Experimental studies were carried out on 90 nonlinear white male rats of 6 months of age. The maintenance of laboratory animals met the requirements of international and domestic regulatory documentation on working with animals. In the process of modeling social stress, all rats were divided by type of behavior to aggressors and victims. Experimental groups (n = 10) were formed in the study: control animals; animals exposed to stress for 20 days; groups of rats treated intraperitoneally at a dose of 100 mcg/kg in day, starting from the 1st day of stress factor exposure, with a course of 20 days neuropeptide compounds Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (Selank), Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro-Leu. The levels of interleukins and neurotrophic factors in the blood serum of white rats were evaluated by enzyme immunoassay.
Results. According to the results of the study, it was found that under conditions of social stress, there was an increase in the concentration of pro-inflammatory interleukins and a decrease in the concentration of BDNF and NGF. The introduction of neuropeptide compounds against the background of stress contributed to the restoration of the level of the studied indicators, which is most likely due to the presence of neuropeptides of neuroprotective action due to the induction of the synthesis of neurotrophic factors.
Conclusion. Thus, the introduction of glyproline compounds Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro and Pro-Gly-Pro-Leu under stress conditions contributes to the restoration of levels of interleukins and neurotrophic factors, as a result of which the stress- and neuroprotective effect of the studied compounds is observed.
Keywords: neuropeptides; social stress; neurogenic inflammation, interleukins, brain neurotrophic factor; nerve growth factor
Received 25.10.2021. Accepted 11.01.2022.
For citation: Yasenyavskaya A.L., Tsibizova A.A., Andreeva L.A., Myasoedov N.F., Bashkina O.A., Samotrueva M.A. Effect of glyproline neuropeptides on the level of interleukins and neurotrophic factors under stress. Immunologiya. 2022; 43 (1): 166-73. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-166-173 (in Russian)
For correspondence
Anna L. Yasenyavskaya - PhD, Associate Professor, Head of the Research Center, Associate Professor of the Chair of Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology, AstSMU, MOH of Russia, Astrakhan, Russian Federation E-mail: yasen_9@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2998-2864
Funding. The work was carried out with the financial support of the Russian Foundation for Basic Research (RFBR) grant No. 19-04-00461.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Data collection, text writing, analysis of the results, preparation of a draft manuscript -Yasenyavskaya A.L.; data collection, evaluation, substantiation and statistical processing of the obtained data, preparation of a draft manuscript - Tsibizova A.A.; research planning, manuscript editing, evaluation of the results - Andreeva L.A.; research planning, manuscript editing, evaluation of the results, final approval of the manuscript for publication - Myasoedov N.F.; research planning, manuscript editing, evaluation of the results; final approval of the manuscript for publication - Bashkina O.A.; development of the concept and design of the study, research planning, verification of critical intellectual content, final approval of the manuscript for publication -Samotrueva M.A.
Введение
В настоящее время особый интерес представляют научные работы, отражающие результаты изучения патологического влияния стрессогенных факторов, в том числе социального характера, на различные системы организма [1, 2]. Исследования последних лет доказывают, что длительное воздействие стресса способствует формированию иммунных, эндокринных, оксидативных, метаболических, а также неврологических расстройств, патогенез которых часто связан с развитием нейрогенного воспаления [3, 4]. С ним связывают патогенез многочисленных заболеваний, в том числе психоневрологического характера (депрессию, аутизм, болезнь Альцгеймера и др.), отличительным признаком которых является снижение индукции ци-токинов и факторов роста, в том числе нейротрофичес-ких. В связи с этим пристальное внимание уделяется оценке роли различных цитокинов (интерлейкинов, нейротрофических факторов) в реализации стрессовой реакции.
При рассмотрении нейротрофиновой гипотезы развития различных патологических нарушений таким нейротрофическим факторам, как фактор роста нервов (МвБ) и нейротрофический фактор мозга (ВБ№), обладающим выраженной нейроспецифичностью, отводится важная роль в проявлении нейропротектор-ного действия [5]. Фактор роста нервов привлекает внимание ученых в качестве перспективного средства лечения различных психоневрологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и депрессия [6, 7]. Установлено, что уровень экспрессии нейротро-фического фактора головного мозга отражает эффективность лечения гипоксически-ишемических, травматических и токсических поражений центральной нервной системы. Доказано также, что уровень сывороточного ВБОТ имеет отрицательную корреляционную связь со степенью выраженности тревожных расстройств и даже в ряде случаев определяет развитие нейродегене-ративных процессов [8-10]. Таким образом, нейротро-фические факторы играют роль активных участников в реализации механизмов адаптации к стрессовым воздействиям различного генеза, что определяет перспективность их рассмотрения в качестве мишеней для фармакологических средств со стрессопротекторной активностью [10].
Особый интерес вызывают нейропептидные соединения, на основе которых синтезируется большое количество высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов, обладающих разносторонней фармакологической активностью, в том числе стрессо-протекторной [11]. Нейропептиды способны проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать фармакологическое действие в минимальных концентрациях [12, 13]. Установлено, что данный класс пептидов способен предотвращать атеросклеротические процессы и уменьшать тромбообразование за счет активации фиб-ринолитического и антикоагулянтного механизма [14]. Результаты экспериментальных исследований показали гипогликемическую и гиполипидемическую активность указанных соединений. Доказана иммунотропная активность нейропептидов [15], которая подтверждается их участием в индукции различных нейротрофических факторов, про- и противовоспалительных цитокинов. Вышеописанные свойства актуализируют необходимость детального изучения фармакологического действия нейропептидных соединений.
Цель исследования - изучить влияние глипролино-вых соединений на уровень интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1Р и ИЛ-6 и нейротрофических факторов МвБ и ВБ№ в сыворотке крови белых крыс на модели социального стресса.
Материал и методы
Лабораторные исследования. Исследование проводили на 90 белых крысах-самцах 6-месячного возраста. Содержание лабораторных животных отвечало требованиям нормативной документации и протоколу Этического комитета ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России № 8 от 24 ноября 2015 г.
Экспериментальная модель. Модель социального стресса реализовывалась путем обеспечения условий проживания крыс при сенсорном контакте и отсутствии физического контакта с последующим формированием агрессивного и субмиссивного типов поведения при размещении животных попарно в клетках, разделенных прозрачной перегородкой. С целью наблюдения за меж-самцовыми конфронтациями ежедневно на 10 мин снимали перегородку, по результатам чего были сформированы группы крыс агрессоров и жертв. Агрессивность крыс оценивали по наличию вертикальных и боковых
«Социальный стресс» + Pro-Gly-Pro-Leu
«Социальный стресс» + Pro-Gly-Pro
«Социальный стресс» + Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro
«Социальный стресс»
Контроль
180
200
80 100 120 Уровень ИЛ-1Р, пг/мл
I Животные с субмиссивным типом поведения ■ Животные с агрессивным типом поведения
Рис.1. Уровень ИЛ-1 в в сыворотке крови белых крыс в условиях экспериментального социального стресса под влиянием глипро-линов
Здесь и на остальных рисунках: ** - р < 0,01 - относительно контроля; ## - р < 0,01 - относительно группы «социальный стресс».
стоек и атаки, а субмиссивность - по наличию неподвижности, обнюхивания, аутогруминга, вертикальных защитных стоек.
Экспериментальные группы. В исследовании формировались экспериментальные группы (n = 10): контрольные животные; крысы, подвергавшиеся воздействию стресса путем формирования ежедневных, в течение 20 дней, межсамцовых конфронтаций («социальный стресс»); группы особей, получавших внутри-брюшинно в дозе 100 мкг/кг в сутки, начиная с 1-го дня воздействия стресс-фактора, курсом 20 дней глипроли-новые нейропептидные соединения Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (Селанк), Pro-Gly-Pro и Pro-Gly-Pro-Leu.
Выбор дозы нейропептидных соединений основан на предварительном изучении выраженности психомо-дулирующего эффекта. Исследования проводили при введении соединений в дозах 25, 50, 100 и 200 мкг/кг в сутки. Было установлено, что наиболее активные дозы нейропептидов - 100 и 200 мкг/кг в сутки. В связи с этим в качестве экспериментальной дозы в дальнейшем была выбрана наименьшая - 100 мкг/кг в сутки.
Лабораторные исследования. Влияние нейропептидов на уровень интерлейкинов, NGF и BDNF в сыворотке крови белых крыс оценивали методом им-муноферментного анализа с использованием иммунологического анализатора «Multiscan FC» с применением высокочувствительных наборов ELISA Kit for Interleukin 1 Beta (IL-1b) (США); ELISA Kit for Interleukin 6 (IL-6) (США); ELISA Kit for Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) (США) и ELISA Kit for Nerve Growth Factor (NGF) (США).
Статистическая обработка. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью
пакета Ехсе1 и программного обеспечения ВЮ8ТАТ, с учетом критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми различия считали прир < 0,05.
Результаты
На рис. 1 показаны результаты оценки влияния глипролиновых нейропептидов на уровень ИЛ-1Р в сыворотке крови белых крыс в условиях социального стресса.
При формировании социального стресса уровень ИЛ-1Р увеличился на 59 % (р < 0,01) и 42 % (р < 0,01) в группах животных с агрессивным и субмиссивным типом поведения в сравнении с контролем. Введение соединений Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-G1y-Pro, Рго-в1у-Рго и Рш^^-Рю-Ьеи привело к снижению данного показателя в группе агрессоров в среднем на 45 % (р < 0,01) по отношению с группой «социальный стресс»; в группе животных с субмиссивным типом поведения - на 35 % (р < 0,01), 61 % (р < 0,01) и 64 % (р < 0,01) соответственно.
На рис. 2 показаны результаты оценки влияния глипролиновых нейропептидов на уровень ИЛ-6 в сыворотке крови белых крыс в условиях социального стресса.
Развитие социального стресса привело к увеличению концентрации ИЛ-6 на 30 % (р < 0,05) и 26 % (р < 0,05) в группах животных с агрессивным и субмис-сивным типом поведения в сравнении с контролем. При введении глипролиновых соединений Thr-Lys-Pro-А^-Рш^1у-Рш, Pro-G1y-Pro и Pro-G1y-Pro-Leu наблюдалась тенденция к снижению уровня ИЛ-6 по отношению к стрессированным животным в среднем на 15 % как в группе крыс-агрессоров, так и в группе крыс с субмиссивным типом поведения.
«Социальный стресс» + Pro-Gly-Pro-Leu
«Социальный стресс» + Pro-Gly-Pro
«Социальный стресс» + Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro
«Социальный стресс»
Контроль
0 20 40 60 80 100 120
Уровень ИЛ-6, пг/мл
■ Животные с субмиссивным типом поведения ■ Животные с агрессивным типом поведения
Рис. 2. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови белых крыс в условиях экспериментального социального стресса под влиянием глипро-линов
На рис. 3 показаны результаты, отражающие влияние нейропептидов на уровень МвБ в сыворотке крови белых крыс в условиях социального стресса.
В группе животных с агрессивным типом поведения, находящихся в условиях социального стресса, наблюдалось снижение уровня МвБ на 40 % (р < 0,01) в сравнении с интактными животными. При введении ТЬг-ЬуБ-Рго-А^-Рго-01у-Рго, Рго-01у-Рго и Рго-01у-Рго-Ьеи было отмечено повышение уровня исследуемого фактора на 40 % (р < 0,01); 20 % (р < 0,05) и 17 % (р < 0,05) соответственно в сравнении с группой «социальный стресс».
Формирование социального стресса в группе животных с субмиссивным типом поведения привело
к снижению уровня МвБ на 36 % (р < 0,01) в сравнении с контрольной группой. На фоне введения животным с субмиссивным типом поведения ТЬт-ЬуБ-Рго-А^-Рго-01у-Рго, Рго-в1у-Рго и Рго-в1у-Рго-Ьеи отмечено повышение уровня фактора роста нервов на 56 % (р < 0,01), 36 % (р < 0,01) и 29 % (р < 0,01) соответственно по сравнению с группой «социальный стресс».
На рис. 4 представлены результаты, отражающие влияние нейропептидов на уровень ВБОТ в сыворотке крови белых крыс в условиях социального стресса.
В группе стрессированных животных с агрессивным типом поведения отмечено снижение уровня ВБ№ на 40 % (р < 0,01) в сравнении с контрольной группой.
«Социальный стресс» + Pro-Gly-Pro-Leu
«Социальный стресс» + Pro-Gly-Pro
«Социальный стресс» + Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro
«Социальный стресс»
Контроль
##
##
## I ##
## ##
100
600
700
200 300 400 500
Уровень фактора роста нервов, пг/мл ■ Животные с субмиссивным типом поведения ■ Животные с агрессивным типом поведения
Рис. 3. Уровень фактора роста нервов (NGF) в сыворотке крови белых крыс в условиях экспериментального социального стресса под влиянием глипролинов
«Социальный стресс» + Рго-С1у-Рго-Ьеи
«Социальный стресс» + Рго-С1у-Рго
«Социальный стресс» + ТЬг-Ьу8-Рго-А^-Рго-С1у-Рго
«Социальный стресс»
Контроль
##
I ##
## I ##
##
##
50
450
500
100 150 200 250 300 350 400 Уровень нейротрофического фактора мозга, пг/мл I Животные с субмиссивным типом поведения ■ Животные с агрессивным типом поведения
Рис. 4. Уровень нейротрофического фактора мозга (ВБОТ) в сыворотке крови белых крыс в условиях экспериментального социального стресса под влиянием глипролинов
В условиях введения животным с агрессивным типом поведения соединений ТЬг-Ьу8-Рго-А^-Рго-01у-Рго, Рго-01у-Рго и Рго-01у-Рго-Ьеи отмечено увеличение уровня ВБ№ по отношению к стрессированной группе на 45 % (р < 0,01), 26 % (р < 0,05) и 24 % (р < 0,05) соответственно.
В группе крыс с субмиссивным типом поведения в условиях стрессогенного воздействия было отмечено снижение уровня ВБ№ на 45 % (р < 0,01) в сравнении с контрольными животными. При введении нейро-пептидных соединений также отмечались изменения уровня исследуемого нейротрофического фактора в виде его статистически значимого повышения (р < 0,01): на фоне ТЬг-Ьу8-Рго-А^-Рго-01у-Рго -на 52 %, Рго-01у-Рго - 35 % и Рго-01у-Рго-Ьеи -на 32 % по отношению к группе животных, подверженных воздействию социального стресса.
Кроме этого, нами проведен анализ взаимосвязи уровней ИЛ-1Р и нейротрофических факторов, который показал умеренную отрицательную корреляционную связь между уровнями провоспалительного цитокина ИЛ-1Р и ШЕ (г = -0,57), а также ВБ№ (г = -0,53). Полученные данные подтверждают наличие взаимосвязи нарушений со стороны нервной и иммунной системы в условиях социального стресса.
Обсуждение
В ходе исследования было установлено, что социальный стресс сопровождается снижением уровней ВБ№ и N0^ что связано с изменением нейропластич-ности с последующим угнетением нейрогенеза. В ряде экспериментальных работ доказано, что ВБ№ обладает выраженными нейропротекторными свойствами, способствуя угнетению клеточного апоптоза, препятствуя, в свою очередь, гибели нейронов и стимулируя рост холинергических нервных волокон [16]. Снижение
экспрессии нейротрофических факторов в результате стрессогенных воздействий различной природы и восстановление его уровня продолжительным введением средств коррекции привели к созданию нейротрофи-ческой гипотезы развития стресс-индуцированной депрессии, согласно которой изменение уровня нейро-трофических факторов является ключевым механизмом формирования и разработки подходов к лечению подобных нарушений [17]. Данный факт подтверждается установленным снижением уровней фактора роста нервов и нейротрофического фактора мозга при формировании депрессивного состояния и его повышением в процессе фармакотерапии, а также положительной корреляцией уровней со степенью улучшения состояния [18]. Доказано, что эффективность антидепрессивной и стрессопротекторной терапии достигается за счет их воздействия на интенсивность процессов ней-рогенеза и нейрональную пластичность. Установленная в данном исследовании корригирующая активность нейропептидов в отношении уровня нейротрофических факторов при социальном стрессе свидетельствует о проявлении исследуемыми соединениями выраженных антистрессорных и нейропротекторных эффектов, что сопровождается восстановлением уровней NGF и ВБ№ [19].
В условиях стресса, в частности хронического, наряду с нейротрофическими факторами активное участие принимают провоспалительные цитокины и медиаторы воспаления, на определенном уровне которых запускается воспалительный процесс, который в свою очередь приводит к развитию конкретной соматической патологии. Ранее было доказано наличие антиоксидант-ного действия и способность нейропептидов влиять на уровень про- и противовоспалительных цитокинов. Установлено, что нейропептидные соединения в условиях социального стресса вызывают выраженное инги-
бирование процессов свободнорадикального окисления и снижают концентрацию провоспалительных цитоки-нов, таких, как ИЛ-ip, ИЛ-6 и ФНОа [17].
Регуляция апоптотических и нейротрофических процессов сложна, в ней задействованы различные цитокины в рамках большого количества сигнальных каскадов, что требует дальнейшего детального изучения [12].
Заключение
Таким образом, в настоящее время пристальное внимание уделяется оценке роли интерлейкинов и нейро-трофических факторов в реализации стрессовой реакции. В связи с этим указанные цитокины (интерлей-
■ Литература
1. Benham G., Charak R. Stress and sleep remain significant predictors of health after controlling for negative affect. Stress Health. 2019; 35 (1): 59-68. DOI: https://doi.org/10.1002/smi.2840
2. Cohen S., Gianaros A.P.J., Manuck S.B. Stage model of stress and disease. Perspect. Psychol. Sci. 2016; 11 (4): 56-63. DOI: https://doi. org/10.1177/1745691616646305
3. Зайцева Н.С., Сизякина Л.П. Роль факторов врожденного иммунитета в формировании адаптационных реакций при стрессе. Иммунология. 2021; 42 (3): 270-6. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-270-276
4. O'Connor D.B., Thayer J.F., Vedhara K. Stress and health: a review of psychobiological processes. Annu. Rev. Psychol. 2021; 72: 663-88. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-psych-062520-122331
5. Кузник Б.И., Давыдов С.О., Ланда И.В. Фактор роста нервов (NGF) и его роль в условиях нормы и патологии. Успехи физиологических наук. 2019; 50 (4): 64-80.
6. Santucci D., Racca A., Alleva E. When nerve growth factor met behavior. Adv. Exp. Med. Biol. 2021; 1331: 205-14. DOI: https://doi. org/10.1007/978-3-030-74046-7_13
7. Крыжановская С.Ю., Запара М.А., Глазачев О.С. Нейротро-фины и адаптация к средовым стимулам: возможности расширения «терапевтического потенциала» (краткий обзор). Вестник международной академии наук (русская секция). 2020; 1: 36-43.
8. Левчук Л.А., Вялова Н.М., Михалицкая Е.В. и др. Роль BDNF в патогенезе неврологических и психических расстройств. Современные проблемы науки и образования. 2018; 6: 58. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28267
9. Острова И.В., Голубева Н.В., Кузовлев А.Н. и др. Прогностическая значимость и терапевтический потенциал мозгового ней-ротрофического фактора BDNF при повреждении головного мозга (обзор). Общая реаниматология. 2019; 15 (1): 70-86. DOI: https://doi. org/10.15360/1813-9779-2019-1-70-86
■ References
1. Benham G., Charak R. Stress and sleep remain significant predictors of health after controlling for negative affect. Stress Health. 2019; 35 (1): 59-68. DOI: https://doi.org/10.1002/smi.2840
2. Cohen S., Gianaros A.P.J., Manuck S.B. Stage model of stress and disease. Perspect. Psychol. Sci. 2016; 11 (4): 56-63. DOI: https://doi. org/10.1177/1745691616646305
3. Zaytseva N.S., Sizyakina L.P. The role of innate immunity factors in the formation of adaptive reactions under stress. Immunologiya. 2021; 42 (3): 270-6. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-270-276 (in Russian)
4. O'Connor D.B., Thayer J.F., Vedhara K. Stress and health: a review of psychobiological processes. Annu. Rev. Psychol. 2021; 72: 663-88. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-psych-062520-122331
5. Kuznik B.I., Davydov S.O., Landa I.V. Nerve growth factor (NGF) and its role in the conditions of norm and pathology. Uspekhi fizio-logicheskikh nauk. 2019; 50 (4): 64-80. (in Russian)
кины, МвБ и ВБОТ) активно изучаются как мишени действия стрессопротекторных препаратов нейро-пептидной структуры при различных патологических состояниях, в том числе вызванных длительным воздействием стрессогенных факторов, с последующим развитием нейрогенного воспаления. Проведенное исследование установило наличие у нейропептидных соединений выраженного стрессопротекторного действия за счет восстановления уровня провоспалительных ин-терлейкинов и нейротрофических факторов мозга, что актуализирует дальнейшее детальное изучение опосредованного нейротрофическими факторами механизма антистрессорного эффекта нейропептидов.
10. Duman R.S., Deyama S., Fogaja M.V. Role of BDNF in the pathophysiology and treatment of depression: activity-dependent effects distinguish rapid-acting antidepressants. Eur. J. Neurosci. 2021; 53 (1): 126-39. DOI: https://doi.org/10.1111/ejn.14630.
11. Carr R., Frings S. Neuropeptides in sensory signal processing. Cell Tissue Res. 2019; 375 (1): 217-25. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00441-018-2946-3
12. Kanunnikova N.P. Neuroprotective properties of neuropeptides. J. Grodno State Med. Univ. 2017; 15 (5): 492-8. DOI: https://doi. org/10.25298/2221-8785-2017-15-5-492-498
13. Samotrueva M.A., Yasenyavskaya A.L., Murtalieva V.K. et al. Experimental Substantiation of application of semax as a modulator of immune reaction on the model of «social» stress. Bull. Exp. Biol. Med. 2019; 166 (6): 754-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
14. Vyunova T.V., Andreeva L.A., Shevchenko K.V. et al. An integrated approach to study the molecular aspects of regulatory peptides biological mechanism. J. Labelled Comp. Radiopharm. 2019; 62 (12): 812-22. DOI: https://doi.org/10.1002/jlcr.3785
15. Avgustinovich D.F., Kovalenko I.L., Kudryavtseva N.N. A model of anxious depression: persistence of behavioral pathology. Neurosci. Behav. Physiol. 2005; 35 (9): 917-24. DOI: https://doi.org/10.1007/s11055-005-0146-6
16. Koolhaas J.M., De Boer S.F., Buwalda B. et al. Social stress models in rodents: Towards enhanced validity. Neurobiol. Stress. 2017; 6: 10412. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ynstr.2016.09.003
17. Ясенявская А.Л., Самотруева М.А., Мясоедов Н.Ф. и др. Влияние семакса на уровень интерлейкина-1 ß в условиях «социального» стресса. Медицинский академический журнал. 2019; 9 (S): 192-4. DOI: https://doi.org/10.17816/MAJ191S1192-194
18. Fricker L.D. Carboxypeptidase E and the identification of novel neuropeptides as potential therapeutic targets. Adv. Pharmacol. 2018; 82: 85-102. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.09.001
19. Thiele T.E. Neuropeptides and addiction: an introduction. Int. Rev. Neurobiol. 2017; 136: 1-3. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.irn.2017.07.001
6. Santucci D., Racca A., Alleva E. When nerve growth factor met behavior. Adv. Exp. Med. Biol. 2021; 1331: 205-14. DOI: https://doi. org/10.1007/978-3-030-74046-7_13
7. Kryzhanovskaya S.Yu., Zapara M.A., Glazachev O.S. Neurotroph-ins and adaptation to environmental stimuli: possibilities of expanding the «therapeutic potential» (a brief overview). Vestnik mezhdunarodnoy aka-demii nauk (Russkaya sektsiya). 2020; 1: 36-43. (in Russian)
8. Levchuk L.A., Vyalova N.M., Mikhalitskaya E.V., et al. The role of BDNF in the pathogenesis of neurological and mental disorders. Sovre-mennye problemy nauki i obrazovaniya. 2018; 6: 58. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28267 (in Russian)
9. Islands I.V., Golubeva N.V., Kuzovlev A.N., et al. Prognostic significance and therapeutic potential of brain neurotrophic factor BDNF in brain damage (review). Obshchaya reanimatologiya. 2019; 15 (1): 70-86. DOI: https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-1-70-86 (in Russian)
10. Duman R.S., Deyama S., Fogaja M.V. Role of BDNF in the pathophysiology and treatment of depression: activity-dependent effects distinguish rapid-acting antidepressants. Eur. J. Neurosci. 2021; 53 (1): 126-39. DOI: https://doi.org/10.1111/ejn.14630.
11. Carr R., Frings S. Neuropeptides in sensory signal processing. Cell Tissue Res. 2019; 375 (1): 217-25. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00441-018-2946-3
12. Kanunnikova N.P. Neuroprotective properties of neuropeptides. J. Grodno State Med. Univ. 2017; 15 (5): 492-8. DOI: https://doi. org/10.25298/2221-8785-2017-15-5-492-498
13. Samotrueva M.A., Yasenyavskaya A.L., Murtalieva V.K., et al. Experimental Substantiation of application of semax as a modulator of immune reaction on the model of «social» stress. Bull. Exp. Biol. Med. 2019; 166 (6): 754-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y
14. Vyunova T.V., Andreeva L.A., Shevchenko K.V., et al. An integrated approach to study the molecular aspects of regulatory peptides biological mechanism. J. Labelled Comp. Radiopharm. 2019; 62 (12): 812-22. DOI: https://doi.org/10.1002/jlcr.3785
Сведения об авторах
Ясенявская Анна Леонидовна - канд. мед. наук, доцент, руководитель Научно-исследовательского центра, доцент каф. фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Российская Федерация E-mail: yasen_9@mail.ru https://orcid.org/ 0000-0003-2998-2864
Цибизова Александра Александровна - канд. фарм. наук, доцент каф. фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Российская Федерация E-mail: sasha3633@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9994-4751
Андреева Людмила Александровна - руководитель сектора регуляторных пептидов, ФГБУ Институт молекулярной генетики НИЦ «Курчатовский институт», Москва, Российская Федерация E-mail: landr@img.ras.ru https://orcid.org/0000-0002-3927-8590
Мясоедов Николай Федорович - д-р хим. наук, проф., акад. РАН, руководитель отдела, ФГБУ Институт молекулярной генетики НИЦ «Курчатовский институт», Москва, Российская Федерация E-mail: nfm@img.ras.ru https://orcid.org/0000-0003-1294-102X
Башкина Ольга Александровна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской педиатрии, ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Российская Федерация E-mail: bashkina1@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4168-4851
Самотруева Марина Александровна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Российская Федерация E-mail: ms1506@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5336-4455
15. Avgustinovich D.F., Kovalenko I.L., Kudryavtseva N.N. A model of anxious depression: persistence of behavioral pathology. Neurosci. Be-hav. Physiol. 2005; 35 (9): 917-24. DOI: https://doi.org/10.1007/s11055-005-0146-6
16. Koolhaas J.M., De Boer S.F., Buwalda B., et al. Social stress models in rodents: Towards enhanced validity. Neurobiol. Stress. 2017; 6: 104-12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2016.09.003
17. Yasenyavskaya A.L., Samotrueva M.A., Myasoedov N.F., et al. The effect of semax on the level of interleukin-16 in conditions of «social» stress. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal. 2019; 9 (S): 192-4. DOI: https://doi.org/10.17816/MAJ191S1192-194 (in Russian)
18. Fricker L.D. Carboxypeptidase E and the identification of novel neuropeptides as potential therapeutic targets. Adv. Pharmacol. 2018; 82: 85-102. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.09.001
19. Thiele T.E. Neuropeptides and addiction: an introduction. Int. Rev. Neurobiol. 2017; 136: 1-3. DOI: https://doi.org/10.1016/ bs.irn.2017.07.001
Authors' information
Anna L. Yasenyavskaya - PhD, Associate Prof., Head of the Research Center, Associate Prof. of the Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology Chair, AstSMU of the MOH of Russia, Astrakhan, Russian Federation
E-mail: yasen_9@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2998-2864
Alexandra A. Tsybizova - PhD, Associate Prof., Head of the Research Center, Associate Prof. of the Pharmaco-gnosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology Chair, AstSMU of the MOH of Russia, Astrakhan, Russian Federation
E-mail: sasha3633@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9994-4751
Lyudmila A. Andreeva - Head of the Sector of regulatory peptides, Inst. of Molecular Genetics of the NRC «Kurcha-tov Institute», Moscow, Russian Federation E-mail: landr@img.ras.ru https://orcid.org/0000-0002-3927-8590
Nikolay F. Myasoedov - Dr. Chem. Sci, Prof., Acad. of RAS, Head of Department, Institute of Molecular Genetics of the NRC «Kurchatov Institute», Moscow, Russian Federation
E-mail: nfm@img.ras.ru https://orcid.org/0000-0003-1294-102X
Olga A. Bashkina - MD, Prof., Head of the Faculty Pediatrics Chair, AstSMU of the MOH of Russia, Astrakhan, Russian Federation E-mail: bashkina1@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4168-4851
Marina A. Samotrueva - MD, Prof., Head of the Pharma-cognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology Chair, AstSMU of the MOH of Russia, Astrakhan, Russian Federation
E-mail: ms1506@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5336-4455
