CC BY
39
14
Обзоры
ТМЖ, 2016, № 4
УДК 616.33-002.44-085.32: 577.112.5 001: 10.17238/РшД609-1175.2016.4.14-16
Влияние глипролинов на процессы язвообразования в эксперименте
И.В. Толстенок, М.Ю. Флейшман, Е.В. Слободенюк
Дальневосточный государственный медицинский университет (680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35)
Широкий спектр биологической активности регуляторных пептидов семейства глипролинов позволяет считать их перспективными фармагентами. Выявлена способность пептидов глипролинового ряда проявлять противоязвенную активность. Трипептид проглипрол обладает ею в большей степени, что позволяет говорить о возможности создания на его основе нового лекарственного препарата. В работе рассмотрены общие представления о регуляторных пептидах, приведены некоторые литературные данные о влиянии пептидов семейства глипролинов и пептида семакс на процессы язвообразования, а также суммированы возможные механизмы действия олигопептидов. Ключевые слова: регуляторные пептиды, проглипрол, семакс, язвенная болезнь.
В поддержании гомеостаза организма активно участвуют нервная, иммунная и эндокринная системы. Средством коммуникации между ними служат регуляторные пептиды [3]. Эти биологически активные вещества помогают запускать первичную ответную реакцию на внешние и внутренние факторы, воздействующие на организм [7, 28]. Число известных биологически активных олигопептидов природного происхождения на сегодняшний день превышает десять тысяч [11]. Они участвуют в многочисленных биохимических процессах, влияя в том числе на регуляцию, дифференцировку и межклеточные взаимодействия [24, 29, 30]. Наличие эндогенных регуляторных пептидов в организме и разнообразие их функций обусловило возникновение гипотезы о «функционально-непрерывной совокупности (континууме) эндогенных природных олигопептидов», сформулированной И.П. Ашмариным и М.Ф. Обуховой [2, 11]. Предполагается, что основным механизмом их проникновения в клетку служит пиноцитоз [32]. Взаимодействие пептидов с организмом было изучено на разных уровнях организации живого [1, 31]. Глипро-лин проглипрол (PGP - ProGlyPro) взаимодействует с различными типами рецепторов. Этот олигопептид снижает выраженность гиперактивации дофаминовой системы при введении агониста дофаминовых рецепторов апоморфина. Более выраженные эффекты получены при его введении in vitro, чем in vivo [17]. PGP взаимодействует с а-адренорецепторами, ослабляя адренергические влияния. Показано, например, снижение тонуса аорты при предварительном стимулировании его норэпинефрином [5]. Глипролины обладают широким спектром биологической активности, в том числе способны влиять на процессы язвообразования.
Язвенная болезнь - распространенное заболевание желудочно-кишечного тракта, занимающее доминирующее положение среди патологий данной системы [14]. В национальном руководстве по гастроэнтерологии уточняется, что это заболевание часто рецидивирующее, с возможностью хронизации патологического процесса [12]. Большую роль в патогенезе язвенной болезни играет бактериальный фактор - Helicobacter pylori [13]. Среди причин ее развития называют также
Толстенок Иван Владимирович - соискатель Центральной научно-исследовательской лаборатории ДВГМУ; e-mail: [email protected]
и генетическую предрасположенность [18]. Реализуется такая генетическая «программа» при влиянии ряда неблагоприятных факторов, в том числе - нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [8]. Последние служат препаратами выбора при ревматизме и некоторых других заболеваниях. Местным механизмом язвообразования при воздействии НПВП считают запуск процессов перекисного окисления ли-пидов [19, 23]. По мнению А.В. Калинина [13], главным спусковым механизмом язвенной болезни может стать дисбаланс между факторами «агрессии» и «защиты» слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки.
Длительный прием НПВП повышает риск возникновения нежелательных побочных эффектов (язвообразования) в 3-10 раз [33]. В 2004 г. ВОЗ был составлен ранжированный список препаратов этой группы по относительному риску возникновения осложнений при курсовом приеме: индометацин (относительный риск - 2,25), напроксен (относительный риск - 1,83), диклофенак (относительный риск - 1,73), пироксикам (относительный риск - 1,66), теноксикам (относительный риск - 1,43), ибупрофен (относительный риск -1,43) и мелоксикам (относительный риск - 1,24).
Современная фармакотерапия язвенной болезни предполагает комплексный подход [9], где есть место и регуляторным пептидам. Например, даларгин (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg) является официнальным лекарственным средством. Также имеются данные о влиянии глипролинов, в том числе PGP, на процессы язвообразования. Действие пептидов данного семейства изучено на некоторых моделях язвообразования, в том числе на модели НПВП-индуцируемой гастро-патии [29]. Наибольшую противоязвенную активность здесь проявили PGP и гексапептид GlyProGlyProGlyPro (GPGPGP) [21].
Глипролины воздействуют на гомеостаз слизистой оболочки желудка через несколько факторов защиты. Прежде всего, это влияние через симпатическую нервную систему: усиление крово- и лимфотока в слизистой оболочке, стимуляция секреции бикарбонатов и слизеобразования [10, 13, 20]. PGP уменьшает эффекты агрессивных факторов: кислой секреции (базаль-ной и стимулированной), а также провоспалительной активации тучных клеток [26, 27].
PMJ 2016 No. 4
Reviews
15
З.В. Бакаева и др. [6] сравнивали гастропротектив-ные свойства семакса и его метаболитов, в том числе PGP, на этанольной, стрессорной и водоиммерсионной моделях язвообразования. Пептиды вводились экспериментальным животным внутрибрюшинно. Оказалось, что в дозе 0,37 мкмоль/кг PGP снижал площадь повреждений слизистой оболочки желудка на 40 %, тогда как семакс - на 80 %. В дозе 3,7 мкмоль/кг оба пептида проявляли одинаковый противоязвенный эффект (снижение площади повреждения на 80 %).
К.Е. Багликова и др. [4] исследовали замещение в структуре глипролина аминокислоты пролин (Pro) гидроксипролином (Hyp) на этаноловой модели язво-образования. В эксперименте животным вводили пептиды как внутрибрюшинно, так и внутрижелудочно (3,7 мкмоль/кг и 0,37 мкмоль/кг). Были исследованы глипролины структуры GP, PG, PGP, GPG, PGPG, GPGP, GPGPGP, PGPGP, PGPPGP, а также их аналоги HypG, GHyp, HypGP, PGHyp. Из девяти исследованных соединений повышение устойчивости слизистой оболочки желудка при этаноловой модели язвообразования продемонстрировали только четыре - PG, PGP, GPGP, GPGPGP. Гидроксипролин-содержащие пептиды оказались неэффективны. Замена в пептиде PGP по C- или N-концу на аминокислоту Hyp, не уменьшало площади язв, а наоборот индуцировало ее увеличение.
Влияние PGP и его ацетилированной формы Ac-PGP на экспрессию генов цитокинов изучали на эта-ноловой модели язвообразования [22]. Определяли активность мРНК десяти цитокинов: а-интерферон, интерлейкины 1ß, 2, 4, 6, 8, 10 и 12, фактор некроза опухоли-а. Было установлено, что трипептид PGP в отличие от Ac-PGP снижал площадь язв на 38 %. Через час после его введения увеличивалось число животных с экспрессией гена интерлейкина- 1ß. Также было показано, что Ac-PGP угнетает экспрессию генов а-интерферона и фактора некроза опухоли-а. Авторы предполагают, что эти цитокины освобождают активные формы кислорода, что в свою очередь может вести к нарушению гомеостаза слизистой оболочки желудка. В связи с этим актуальным остается вопрос: почему Ac-PGP не обладает противоязвенным эффектом? Также интересно то, что глипролин PG оказывает ан-тиульцерогенный эффект на моделях язвообразования с периферическим механизмом патогенеза. Пептиды PGP и GPGPGP имеют и центральные, и периферические механизмы действия [15, 16, 25].
Изучение регуляторных пептидов семейства гли-пролинов проходит на протяжении длительного времени и актуально на сегодняшний день по нескольким причинам. Во-первых, глипролины имеют широкую базу экспериментальных исследований, в том числе и на различных моделях язвообразования. Во-вторых, пополняется база данных для изучения новых структур глипролинов; PGP уже рассматривается как перспективное лекарственное средство при язвообразовании. В-третьих, для НПВП-гастропатий - широко распространенной патологии - может быть разработана лекарственная форма, содержащая PGP.
Литература
1. Акимов М.Г., Грецкая Н.М., Синицына И.А. [и др.]. Синтез нового флуоресцентного аналога проглипрола и исследование механизмов его транспорта в культивируемые клетки феохро-моцитомы крысы // Доклады АН. 2015. Т. 460, № 2. С. 224-227.
2. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. Т. 51, № 4. С. 3.
3. Ашмарин И.П. Каменский А.А., Ляпина Л.А. [и др.]. Гли-пролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2002. № 1. С. 24.
4. Багликова К.Е. Труфанова А.В., Бакаева З.В. [и др.]. Влияние гидроксипролин- и пролинсодержащих глипролинов на этаноловое язвообразование // Вестник Московского ун-та. Серия 16. Биология. 2009. № 1. С. 9-13.
5. Бакаева З.В., Бадмаева К.Е., Сергеев И.Ю., Самонина Г.Е. Влияние глипролинов на норадреналиновый тонус изолированного кольцевого сегмента аорты крысы // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. Т. 135, № 4. С. 390-393.
6. Бакаева З.В., Багликова К.Е., Климова П.А. [и др.]. Сопоставление гастропротекторных свойств семакса и его метаболитов // Вестник Московского ун-та. Серия 16. Биология. 2009. № 4. С. 3-7.
7. Болдырева Ю.В. Олигопептиды как важнейшие регуляторы живого // Мед. наука и образование Урала. 2012. Т. 13, № 2. С. 72-75.
8. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь: патогенез, современная стратегия диагностики и лечения // Практическая медицина. 2003. № 4. С. 56-60.
9. Володина М.А., Мерчиева С.А., Себенцова Е.А [и др.]. Эффекты неонатального введения флувоксамина белым крысам и их коррекция препаратом Семакс // Известия РАН. Серия биологическая. 2014. № 4. С. 391-397.
10. Жуйкова С.Е. Влияние некоторых пролинсодержащих пептидов на гомеостаз слизистой оболочки желудка в экспериментах на животных: дис. ... д-ра биол. наук. М., 2003. 240 с.
11. Замятнин А.А., Воронина О.Л. Фрагменты пищевых белков - регуляторные олигопептиды // Биохимия. 2012. Т. 77, № 5. С. 622-632.
12. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 480 с.
13. Калинин А.В. Язвенная болезнь: от патогенеза к лечению // Фарматека. 2002. № 9. С. 64-73.
14. Климов А.Е., Лебедев Н.В., Малкаров М.А. [и др.]. Тактика лечения больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями // РМЖ. 2007. № 2. С. 16-18.
15. Копылова Г.Н., Смирнова Е.А., Санжиева Л.Ц. [и др.]. Гли-пролины и семакс уменьшают стрессогенные нарушения микроциркуляции в брыжейке // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. Т. 136, № 11. С. 497-499.
16. Курзанов А.Н. Роль пептидергической передачи информации в объемной регуляции жизнедеятельности // Фундаментальные исследования. 2011. № 10-3. С. 590-592.
17. Мешавкин В.К., Батищева Е.Ю. Кост Н.В. [и др.]. Влияние трипептида Pro-Gly-Pro на дофаминовую систему // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2011. Т. 151, № 4. С. 410-413.
18. Полянцев A.A., Боско О.Ю. Тактика лечения язвенной болезни в хирургической клинике // Областной клинической - 100: науч.-практ. сб. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2005. С. 68-74.
19. Рогова Л.Н., Шестернина Н.В., Замечник Т.В., Фастова И.А. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2011. Т. 18, № 2. С. 86-89.
20. Самонина Г.Е., Копылова Г.Н., Сергеев В.И. [и др.]. Коррекция кровотока желудка как один из возможных механизмов противоязвенных эффектов коротких пролинсодержащих пептидов // Рос. физиол. журн. 2001. Т. 87, № 11. С. 1488-1492.
21. Сангаджиева А.Д. Бакаева З.В., Самонина Г.Е. [и др.]. Изменение цитокинового профиля крыс при протекторных язвенных эффектах глипролинов. Влияние глипролинов
