CC BY
56
БИОТЕРАПИЯ ВЛИЯНИЕ ГЛИКОПЕПТИДНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ... 15
УДК 616-006.81-033.2:616-092.9:615.371
В.С. Мосшнко, В.А. Шляховeнко, Ю.В. Яниш, В.В. Козак, Е.В. Карнаушeнко, А.В. Beрбинeнко,
В.А. Милижвская, О.В. Мазур
ВЛИЯНИЕ ГЛИКОПЕПТИДНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ВАКЦИНЫ НА РОСТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗИРУЮЩИХ ОПУХОЛЕЙ
Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины, Киев
Контактная информация:
Мосиенко Владимир Сергеевич, д-р мед. наук, профессор.
Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого
адрес: 03022, Украина, г. Киев, ул. Васильковская,45; тел. +7 380(44)259-91-95; факс +7 380(44)258-16-56
e-mail: [email protected], www.onconet.kiev.ua
Статья поступила: 04.05.2009 г., принята к печати: 23.09.2009 г.
Резюме
Предложена оригинальная гликопептидная противоопухолевая вакцина, полученная из мембран злокачественных клеток, которая хорошо дозируется по количеству используемых для ее изготовления клеток. Вакцина достаточно долго может сохраняться в стерильных условиях при температуре +4 ^ +6 °С без потери биологической активности.
Целью работы было изучение противоопухолевой активности ГПВ на метастазирующих перевивных опухолях: меланоме В-16 и карциноме легкого Льюис на мышах линии С 57Bl/6. Показано, что ГПВ, вводимая подкожно 4-кратно, с интервалом 1 раз в неделю в дозах, эквивалентных 100 000 и 1 000 000 клеток, увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей с меланомой В-16 на 35,5-42 % по сравнению с мышами контрольной группы. ГПВ, вводимая подкожно, 4-кратно, с интервалом 1 раз в неделю в дозе, эквивалентной 500 000 клеток карциномы легкого Льюис, угнетала процесс метастазирования на 55 % и задерживала рост уже возникших метастазов на 80,4 %. Другие дозы ГПВ обладали меньшим противоопухолевым и антиметастатическим эффектом и слабо влияли на первично перевитую опухоль.
Иммобилизованная на микрочастицах двуокиси кремния в соотношении 1:1 гликопептидная вакцина не повышала противоопухолевых и антиметастатических свойств по сравнению с обычной вакциной.
Ключевые слова: гликопептидная противоопухолевая вакцина, перевивные метастазирующие опухоли, продолжительность жизни, мыши, меланома В-16, иммобилизованная вакцина
V.S. Mosienko, V.A. Shlyakhovenko, Yu.V. Yanish, V.V. Kozak, E.V. Karnaushenko, A.V. Verbinenko, V.A. Milinevskaya, O.V. Mazur
THE INFLUENCE OF GLYCOPEPTIDE CANCER VACCINE ON GROWTH OF EXPERIMENTAL METASTATIC TUMORS
R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology National Academy of Sciences of Ukraine, Kiev
Abstract
An original glycopeptide cancer vaccine from membranes of malignant cells has been developed. Vaccine is well-graduated and calibrated in terms of tumor cells from which it has been manufactured. A vaccine can be saved in sterile ampoules at a temperature of +4 ^ +6 °C long enough without the loss of biological activity. The purpose of investigation was to study the antitumor activity of GPV on metastatic transplantable tumors - melanoma B-l6, and lung carcinoma Lewis in mice. Vaccine injected once a week in doses of 1*105 and 1*106 cell equivalents increases mean life span of animals with melanoma on 35,5-42 % as compared to control mice. GPV injected to mice once a week in dose equivalent 5*105 decreases metastases occurrence on 55 % and detains the growth of metastases on 80,4 %. Other doses of vaccine possessed a less antitumor and antimetastatic effect. A silica immobilized vaccine in a ratio of 1:1 did not promote antitumor and antimetastatic properties as compared to ordinary vaccine
Key words: cancer glycopeptide vaccine, metastatic transplantable tumors, melanoma B-16, silica immobilized vaccine.
Введение
Значительные достижения хирургии, трансплантологии, молекулярной биологии, генетики и других областей биологии и медицины к существенным успехам в лечении опухолевой болезни не привели [5; 7; 20]. Цитотоксическая противоопухолевая химиотерапия, лучевые и хирургические методы лечения до настоящего времени не дали желаемых результатов, за исключением некоторых системных заболеваний крови и рака кожи. Из более чем 120 противоопухолевых препаратов, которые сейчас используются в клинике, нет достаточно специфических вы-
сокоэффективных противоопухолевых средств. Практически все они высокотоксичны, кроме того, их невозможно доставить в достаточной концентрации в опухолевую ткань из-за дефектности капиллярного кровотока [7; 21]. Более 60 % злокачественных опухолей имеют первичную, а остальные - приобретенную устойчивость к цитостатикам, что не дает возможности провести успешное противоопухолевое лечение. Не дает оптимизма и таргетная терапия со своим подходом: «Новая мишень - новое средство -новое лечение». Противоопухолевая цитотоксическая терапия не учитывает законы саморегуляции организма, на которых основывается вся его жизнь.
Именно из этих позиций необходимо исходить при разработке новых методов и средств лечения. Известно [3; 9; 12; 16], что иммунная недостаточность способствует возникновению злокачественных опухолей и сопровождает в большинстве случаев опухолевую болезнь, особенно при лечении химио- и лучевой терапией. Именно такие изменения иммунного статуса онкологических больных стали основой интенсивного изучения иммуномодуляторов и вакцин, с целью активизировать иммунные механизмы противоопухолевой защиты и существенно улучшить эффективность комбинированного лечения [1; 8; 10; 17].
В последнее время наблюдается повышенный интерес к использованию вакцин, изготовленных из компонентов аутологичных раковых или дендритных клеток [2; 4; 6]. На основе гликопептидов, полученных из мембран злокачественных клеток, были созданы вакцины, которые в эксперименте и клинике активизировали различные звенья иммунного ответа, и позитивно влияли на опухолевый рост [6; 13; 15]. Необходимо отметить, что до этого времени во всем мире не существует четких критериев конструирования эффективных противоопухолевых вакцин, отсутствуют принципы активной иммунизации вакцинами как способа лечения опухолевой болезни. Не разработаны показания к вакцинотерапии: дозы, режимы их введения при самостоятельном и комбинированном лечении, т.е. вакцинотерапия опухолей в большинстве случаев не вышла за рамки лабораторных исследований [6; 8; 19].
Целью работы было изучить противоопухолевую эффективность разработанной нами гликопеп-тидной аутовакцины, вводимой в разных дозах животным с перевивными метастазирующими опухолями - меланомой В-16 и карциномой легкого Льюис.
Материалы и методы
Эксперименты проводились на 150 линейных мышах С57В1/6 и Б1 весом от 18 до 22 г обоих полов, разводки вивария Института, выдержанных в условиях вивария в течение 14 суток в качестве карантина.
Гликопептидная противоопухолевая аутовакцина, разработана в Институте проф. В. Шляховенко на основе комплекса гликопептидов, полученных из мембран злокачественных клеток [12].
Вакцину получали путем контролируемого ферментного гидролиза, после чего удалялись фрагменты нуклеиновых кислот, нуклеотиды, аминокислоты и другие низкомолекулярные соединения, проводили хроматографическое разделение, а затем концентрировали фракцию пептидов, содержащих углеводные остатки, с молекулярной массой 50 кДа. Известно, что белки, имеющие углеводные остатки, являются структурами с выраженными антигенными свойствами [11; 14].
Получение ГПВ проводится в стерильных условиях. Гликопептид хорошо стандартизуется по количеству клеток, из которых она готовится, и по содержанию белка. Полученная вакцина разливалась в ампулы и сохранялась при +4 + 6 °С в условиях холодильника на протяжении 2 лет без потери активности.
ГПВ хорошо растворяется в воде и физиологическом растворе. Важной особенностью разработанной нами аутовакцины является возможность приготовления ее на несколько курсов введения. ГПВ вводилась подкожно в область верхней трети позвоночника мышей в различных дозах в объеме 0,1 мл через 1 сутки после перевивки опухоли, на 7; 14 и 21 сутки один раз в неделю в количестве 4 инъекций.
Карциному легкого Льюис и меланому В-16 перевивали внутримышечно в область правого бедра в количестве 500 000 клеток в объеме 0,2 мл изотонического раствора №С1.
Противоопухолевый эффект изучали по динамике объема роста опухоли, количеству и объему метастазов легких, а также по средней продолжительности жизни мышей.
Основные результаты исследований обрабатывались статистически с использованием 1-критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение
В первой серии опытов изучалось влияние гликопептидной противоопухолевой аутовакцины в различных дозах, эквивалентных 100 000; 500 000 и
1 000 000 клеток меланомы на динамику роста перевивной опухоли и продолжительность жизни мышей линии С 57В1/6 с меланомой В-16.
В опыт взяты 50 мышей линии С57В1/6, которым суспензией клеток в количестве 500 000 перевита внутримышечно в правое бедро меланома В-16. После перевивки опухоли животные разбивались на
4 группы, по 12 мышей в каждой.
Первая группа была контрольной.
Второй группе мышей вводилась аутологичная противоопухолевая вакцина через 1; 7 и 14 дней после перевивки меланомы В-16 в количестве трех инъекций подкожно, в дозе, эквивалентной 100 000 клеток меланомы В-16.
Третьей группе мышей вводилась аутологичная ГПВ в дозе, эквивалентной 500 000 клеток меланомы В-16, по схеме и в режиме второй группы.
Четвертой группе мышей вводилась аутологичная ГПВ в дозе, эквивалентной 1 000 000 ме-ланомных клеток, по схеме и в режиме второй группы мышей.
Первый замер опухолей в двух измерениях начинали на 10-й день после перевивки, когда опухоли появлялись у всех животных; в дальнейшем измерения производили через каждые 6 дней.
При изучении влияния ГПВ на динамику роста перевивной меланомы оказалось, что в начальном периоде наиболее выраженное торможение темпа роста опухолей (почти на 30 %) отмечалось у мышей 3-й группы, которым вводилась ГПВ в дозе, эквивалентной 500 000 раковых клеток. Однако на 20-й день, когда прекращали иммунизацию животных, темп роста опухоли мало чем отличался в различных группах исследуемых животных и по абсолютным величинам приближался к значениям контрольной группы. В группе мышей, которым вводилась доза, эквивалентная 100 000 меланомных клеток, размер опухоли даже несколько превышал размер опухоли мышей в контрольной группе, хотя эта разница не была статистически достоверной (р>0,05).
Средняя продолжительность жизни с меланомой В-16 была максимальной в группе мышей, леченых ГПВ в дозах, эквивалентных 1 000 000 и 100 000 меланомных клеток, и достигала соответственно 32,0±6,1 и 30,5±3,0 сут по сравнению с таковой животных контрольной группы (в среднем 22,5±2,9 сут). Динамика продолжительности жизни мышей с меланомой В-16, леченных ГПВ в различных дозах, показана на рис. 1. Максимальная продолжительность жизни отмечалась в группе мышей, иммунизированных дозой, эквивалентной 100 000 опухолевых клеток (72 сут). Несколько меньшей максимальная продолжительность жизни была в группе мышей, иммунизированных дозой 1 млн. клеточных эквивалентов.
Меньше прожили животные 3-й группы, получившие дозу, эквивалентную 500 000 меланом-ных клеток, где продолжительность жизни всего на 11,1 % увеличилась по сравнению с контрольной группой (рис. 1).
Дни после перевивки опухши
Рис. 1. Влияние различных доз ГПВ на продолжительность жизни мышей с меланомой В-16:
*клеточный эквивалент
Можно сделать вывод, что при использовании разных доз ГПВ наиболее эффективными оказались дозы, эквивалентные 1 000 000 и 100 000 меланом-ных клеток, т.е. в действии гликопептидной вакцины линейная зависимость эффекта от дозы не выявлена. При лечении ГПВ также отсутствует корреляция между СПЖ и размерами перевитой опухоли. ГПВ оказывает слабое влияние на первичную перевивную меланому В-16.
В следующей серии опытов изучалось влияние различных доз обычной и иммобилизованной на двуокиси кремния ГПВ на динамику роста перевивной карциномы легкого Льюис и ее метастазирование у мышей линии С57В1/6. Иммобилизация ГПВ проводилась на микрочастицах двуокиси кремния, в весовом отношении 1:1, с целью пролонгирования действия аутовакцины и активации неспецифических механизмов противоопухолевой защиты [18].
В опыт взяты 50 мышей линии С 57В1/6, которым суспензией клеток в количестве 500 000 была перевита внутримышечно в правое бедро задней конечности карцинома легкого Льюис. После перевивки животные разбивались на 5 групп по 10 мышей в каждой группе.
Первая группа была контрольной.
Вторая группа - мыши, которым вводилась обычная аутологическая вакцина на 1-е; 7-е; 14-е и 21-е сут после перевивки карциномы подкожно, в дозе, эквивалентной 100 000 клеток карциномы легкого Льюис.
Мыши третьей группы получали ГПВ аналогично второй группе, в дозе, эквивалентной 500 000 раковых клеток.
Мышам четвертой группы по той же схеме, что и во второй группе, вводилась иммобилизованная на микрочастицах двуокиси кремния ГПВ в дозе, эквивалентной 100 000 клеток карциномы легкого Льюис.
Мышам пятой группы, как и 4-й, вводилась иммобилизованная вакцина в дозе, эквивалентной 500 000 клеток карциномы легкого Льюис.
Животных забивали на 29-е сутки после перевивки и учитывали количество метастазов и их размер в легких у каждого животного.
Наименьшее количество метастазов и наименьший их объем в легких оказались в 3-й группе животных, которые получали обычную ГПВ в дозе, эквивалентной 500 000 раковых клеток, и составляли соответственно 12,0±6,5 и 81,2 мм3 и статистически значимо отличались от показателей контрольной группы (р<0,05), где составляли соответственно 22,9±6,1 и
414,3 мм3 (рис. 2; 3).
ш
О
ЭТ
сЗ
Н
О
СЗ
н
(и
о
ю
н
о
(и
К
Ч
О
м
25
20
15
10
5
0
1 2 3 4 5
Группы мышей
Рис. 2. Влияние ГПВ на количество метастазов карциномы легкого Льюис мышей:
1 - контроль;
2 - ГПВ 100 000 кл. экв.*;
3 - ГПВ 500 000 кл. экв.;
4 - ИГПВ 100 000 кл. экв.**;
5 - ИГПВ 500 000 кл. экв.
*клеточный эквивалент
“иммобилизованная на двуокиси кремния ГПВ
450
(О
ю
О
400
350
300
250
200
150
100
50
0
1 2 3 4 5
Группы мышей
Рис. 3. Влияние ГПВ на объем метастазов карциномы легкого Льюис мышей:
1 - контроль;
2 - ГПВ 100 000 кл.экв.*;
3 - ГПВ 500 000 кл.экв.;
4 - ИГПВ 100 000 кл.экв.**;
5 - ИГПВ 500 000 кл.экв.
*клеточный эквивалент
“иммобилизованная на двуокиси кремния ГПВ
ГПВ, изготовленная из 500 000 раковых клеток, действовала не только на процесс метастазирова-ния, что видно по уменьшению количества метастазов, но и на размер метастазов в легких (см. рис. 3). Объем их был в 5 раз меньше, чем объем метастазов в легких мышей контрольной группы. По-видимому, такая доза и режим введения ГПВ являются оптимальными в случае карциномы легкого Льюис.
Иммобилизованная на двуокиси кремния ГПВ была менее эффективна в 4-й группе, где количество метастазов составляло 14,7±4,1, объем
210,0 мм3, в 5 группе - 14,2 3,8 и 309,6 мм3 соответственно, имела место также тенденция к задержке роста карциномы легкого Льюис.
При изучении темпа роста перевитой внутримышечно карциномы противоопухолевый эффект выявлялся вначале только у мышей тех групп, в которых при иммунизации животные получали дозу, эквивалентную 100 000 раковых клеток, и сохранялся до конца опыта, когда размеры опухолевых узлов у мышей леченных групп были на 6-12 % меньше размера первичной опухоли у мышей контрольной группы (рис. 4).
Следует отметить, что наибольшая разница в размерах опухолевых узлов у вакцинированных мышей по сравнению с животными группы контроля отмечалась между 15 и 25 сутками опыта.
Сутки после перевивки опухоли
Рис. 4. Влияние ГПВ на рост перевивной карциномы легкого Льюис:
*клеточный эквивалент
“иммобилизованная на двуокиси кремния ГПВ
Разработанная нами гликопептидная аутовакцина была использована в терапевтических опытах по изучению ее противоопухолевого и ан-тиметастатического действия и влияния на среднюю продолжительность жизни мышей с перевивной меланомой В-16.
При исследовании влияния ГПВ на динамику роста перевивной меланомы В-16 и продолжительность жизни мышей оказалось, что аутовакцина в начале лечения задерживает темп роста перевивной опухоли, причем больше всего замедлялся рост у животных в группе получавших дозу, эквивалентную 1 000 000 опухолевых клеток. К 20-м суткам опыта темп роста опухолей выравнивался во всех группах и отличался от роста опухолей у животных контрольной группы в пределах 5-7 % по объему опухолевого узла.
СПЖ мышей оказалась наибольшей в группах животных, леченых ГПВ в дозах, эквивалентных 100 000 и 1 000 000; чья средняя продолжительность жизни на
42,0 и 35,5 % соответственно превышала продолжительность жизни животных контрольной группы.
При изучении влияния различных доз обычной ГПВ и вакцины, иммобилизованной на микрочастицах двуокиси кремния в соотношении 1 : 1, на рост первичной перевивной карциномы легкого Льюис и ее метастазирование в легкие обнаружено, что темп роста перевивной опухоли в группах мышей, которые получали обычную и иммобилизованную на микрочастицах двуокиси кремния вакцину, почти не отличались между собой.
Учитывая данные ряда авторов о повышении эффективности противоопухолевых вакцин, иммобилизованных на частицах двуокиси кремния [18], можно полагать, что усиление противоопухолевого эффекта будет выявлено при других соотношениях композита вакцина/двуокись кремния.
Изучение влияния различных доз ГПВ на метастазирование показало, что наиболее эффективной оказалась обычная аутовакцина в дозе, эквивалентной 500 000 опухолевых клеток. Количество метастазов и их объем в легких мышей 3-й группы составили 12,0±6,5 и 81,2 мм3 по сравнению с таковыми животных контрольной группы, у которых данные показатели равнялись 22,9±6,1 и
413,3 мм3 соответственно.
Изучение изменения массы тела животных и селезенки при лечении различными дозами ГПВ при различных режимах введения вакцины показало, что в конце опыта они мало отличалась у мышей исследуемых групп и почти не отличалась от массы тела мышей контрольной группы.
Выводы
1. Разработан новый вариант гликопептидной противоопухолевой вакцины, полученной из мембран опухолевых клеток. Аутовакцина хорошо дозируется по количеству клеток, из которых она изготовлена, может долго сохраняться в стерильных условиях, не теряя своей биологической активности.
2. ГПВ в дозах, эквивалентных 100 000 -1 000 000 опухолевых клеток, увеличивает продолжительность жизни мышей с меланомой В-16 на 35,5-42,0 % по сравнению со средней продолжительностью жизни мышей контрольной группы и оказывает слабое влияние на рост первичного узла перевитой внутримышечно опухоли.
3. ГПВ, вводимая подкожно в дозе, эквивалентной 500 000 раковых клеток карциномы легкого Льюис, угнетает процесс мета-стазирования на 55 % и задерживает рост уже возникших метастазов на 80,4 %. Другие дозы, а также иммобилизованная на двуокиси кремния в соотношении 1 : 1 вакцина обладает меньшим антиметастати-ческим эффектом.
4. Гликопептидная противоопухолевая вакцина обладает выраженными антиметаста-тическими свойствами по отношению к перевивной карциноме легкого Льюис и незначительно влияет на первичную перевитую опухоль.
5. ГПВ, иммобилизованная на микрочастицах двуокиси кремния в соотношении 1 : 1, в использованном режиме применения не выявила заметного противоопухолевого и антиметастатического действия.
Литература
1. Балуева И.А. Противоопухолевые вакцины // Практич.онкология. - 2003. - Т. 3, № 4. - C. 157-бб.
2. Барышников А.Ю., Демидов Л.В., Михайлова И.Н., Петенко Н.Н. Вакцинатерапия рака: от эксперимента к клинике // Вестник РАМН. - 2007. - № 10. - С. 4б-8.
3. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. - Киев, «Наукова Думка», 2005. - 78б с.
4. Гриневич Ю.А., Хроновская Н.Н. Современные концепции иммунотерапии в онкологии. Обзор литературы и собственные исследования // Жур. Акад. Мед. наук Украины. - 2007. - Т. 13, № 4. - С. б55-75.
5. Иванов В.Г., Семиглазов В.В., Семиглазов В.Ф. и др. Таргетная (целевая) терапия рака молочной железы. Миф и реальность // Рус. мед. журнал. - 2007. - Т. 15, № б. - C. 1118-22.
6. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи // Рос.онкол журн. - 2005. - № 2. - C. 52-б.
7. Мосиенко В.С. Возможности, недостатки и перспективы лекарственной терапии опухолевой болезни // Укр. химиотерапевтический журнал. - 2001. - № 1. - C.10-4.
8. Мосиенко В.С., Шляховенко В.А. Использование вакцин для лечения опухолевой болезни // Клін. Іммунология. Аллергологія. Інфектологія. - 200б. - Т. 1, № 2. - C. 80-4.
9. ПетровР.В. Иммунология. - М.: Медицина, 1987. - 415 с.
10. Потебня Г.П. и др. Противоопухолевые вакцины: перспективы применения в клинической онкологии // Онкол. - 2004. - Т. б, № 3. - C. 1б7-74.
11. Шляховенко В.О., Мосієнко В.С., Козак В.В. и др. Протипухлинна аутовакцина на основі глікопептидів пухлинних клітин // Онкологія. - 2004. - Т. б, № 3. - С. 180-4.
12. Шляховенко В.О., Потебня Г.П., Мосієнко В.С., Козак В.В. и др. Спосіб одержання протипухлинної ау-товакцини. Патент України на винахід. №57.б08 від 1б.0б.2003р.
13. Биологические методы лечения онкологических заболеваний. Под ред. Де Вита и соавт. М.: Медицина. - 2002. - 918 с.
14. Butteau C. Challeges in the divelopment of effective peptide vaccines for cancer // Mayo Clin. Proc. - 2002. -№ 77. - P. 339-49.
15. Chen C.H., Wu T.C. Experimental vaccine strategies for cancer immunotherapy // J. Biomed. Sci. - 1998. - №
5. - P. 231-3.
16. DolglishA.G. Immunotherapy and development of cancer vaccines // Exp.ref.vaccines. - 200б. - Vol. 5, № 1. - P. 1-4.
17. Hockertz S. Present and future of cancer vaccines // Toxicology. - 2005. - № 214. - P. 151-б1.
18. Mitchell M.S., Kan- Mitchell J., Morrow P.R. et al. Phase I. Trial of large multivalent immunogen derived from melanoma lysates in patients with dissiminated melanoma // Clin. Canser Research. - 2004. - № 10. - P. 7б-83.
19. Parmiani G. et al. Cancer immunotherapy with peptide - based vaccines: what have we achiwed?Where are we going? // J.Nat. Cancer Inst. - 2002. - № 94. - Р. 805-18.
20. The end of the beginning Nature ref // Drug Discov. - 2006,Vo1. 5, № 9. - Р. 705.
21. Шмид Ф. Современные представления о гомотоксических фазах Рекевега // Биологическая терапия -1997. - № 1. - С. 17-21.
МАТЕРИАЛЫ VIII ВСЕРОССИЙСКОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ». ТЕЗИСЫ:
С.М. Адекенов, А.Ю. Барышников, М.В. Огородникова, Д.В. Соколова, С.Б. Ахметова, А.Ж. Турмухамбетов,
Р. И. Джалмаханбетова
ВЛИЯНИЕ РАСТИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НА АПОПТОЗ КЛЕТОК..................................8
Т.Г. Боровская, В.Е. Гольдберг, О.А. Румпель, А.В. Перова, А.В. Пахомова, ЕД. Гольдберг
ВЛИЯНИЕ ПАКЛИТАКСЕЛА НА РЕПРОДУКТИВНУЮ СИСТЕМУ КРЫС-САМЦОВ....................8
Г.К. Герасимова, Т.А. Сидорова, Е.В. Хорошева, А.А. Штиль
ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ТЕРАФТАЛ + АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА В ОТНОШЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
С ФЕНОТИПОМ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ.........................20
Е.А. Кудинова, Т.М. Кулинич, Е.Ф. Филясова, А.В. Иванов, В.К. Боженко
ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ИНТЕРНАЛИЗУЕМОГО ПЕПТИДА, ВКЛЮЧАЮЩЕГО ИНГИБИТОР ЦИКЛИНОВЫХ КИНАЗ,
НА КРАТКОСРОЧНЫХ КУЛЬТУРАХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА........................20
Н.В. Плявник, Г.А. Серебренникова
ДИЗАЙН КАТИОННЫХ ЛИПИДОВ, СОДЕРЖАЩИХ ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ
ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ НАНОЧАСТИЦ.................26
А.Ф. Лазарев, В.Д. Петрова, Н.А. Михеева, Е.Л. Секержинская, Т.В. Синкина
ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ АНАСТЕРЫ У ПАЦИЕНТОК С ПРОГРЕССИРУЮЩИМ РМЖ..............56
Е.В. Лукашева1, О. С. Жукова2, А.Ю. Аринбасарова3, А.Г. Меденцев3, К.В. Макрушин3, Е.М. Трещалина2,
А.Ю. Барышников2, Т.Т. Березов1
ПОЛУЧЕНИЕ КОНЪЮГАТОВ Ь-ЛИЗИН- -ОКСИДАЗЫ С АНТИТЕЛАМИ
И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ................................................80
