CC BY
15Влияние гипогликемии и выраженной вариабельности гликемии на течение сахарного диабета типа 2
А.С.Аметов, Ф.Т.Абаева
Кафедра эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ, Москва
Резюме. Одной из главных задач современной диабетологии является предотвращение развития поздних осложнений сахарного диабета (СД). Изучению процессов, лежащих в основе развития осложнений, посвящено большое количество исследований, благодаря чему в настоящее время становятся известными новые патологические механизмы, предупреждая развитие которых мы имеем возможность остановить развитие осложнений заболевания, а значит, улучшить прогноз и качество жизни пациентов. Данные многочисленных исследований указывают на значительную роль гипогликемии и вариабельности гликемии в прогрессировании осложнений СД.
Ключевые слова: сахарный диабет типа 2, гипогликемия, вариабельность гликемии, гликемический контроль.
Influence of hypoglycemia and glycemic variability on the course of Type 2 diabetes
A.S.Ametov, F.T.Abaeva
Department of Endocrinology and Diabetology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Summary. One of the main challenges of modern diabetology is to prevent the development of late complications of diabetes. Study of the processes underlying the development of complications is the subject of many studies, so that is now becoming aware of new pathological mechanisms, preventing which we are able to stop the development of diabetes complications, and thus improve the prognosis and quality of patient's life. Data from numerous studies indicate a significant role of hypoglycemia and glycemic variability in the progression of diabetes complications. Key words: type 2 diabetes, hypoglycemia, glucose variability, glycemic control.
Сведения об авторах
Аметов Александр Сергеевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ
Абаева Фатима Тотразовна - аспирант каф. эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ. E-mail: fatima.abaeva@gmail.com
Долгое время основным и главным фактором, стимулирующим развитие осложнений сахарного диабета (СД), считалась гипергликемия, в связи с чем тактика стремления к максимально низким, приближенным к нормальным значениям гликемии казалась оправданной. Однако результаты исследования ACCORD дали весомые основания для пересмотра этого устоявшегося убеждения. В этом исследовании оценивалось влияние интенсивного (с целевым значением гликированного гемоглобина - HbA1C 6,0%) и стандартного лечения (с целевым значением HbA1C 7,0-7,9%) на риск развития осложнений у пациентов с HbA1C>7,5% и наличием макро-сосудистых осложнений в анамнезе. В группе интенсивного лечения HbA1C спустя 4 мес составил 6,7%, спустя 1 год - до 6,4%. При этом главным результатом исследования стало увеличение смертности в группе интенсивной терапии на 22% по сравнению с группой стандартной терапии. Среди главных причин, вызвавших неблагоприятное развитие событий, обсуждались частые гипогликемические состояния (16,2% тяжелых гипогликемий в группе интенсивного контроля - ИК - по сравнению с 5,1% в группе стандартного контроля - СК) [1].
Другое, не менее значимое, исследованиеУЛБТ (Veterans Affairs Diabetes Trial) также оценивало влияние ИК гликемии на развитие осложнений СД. В это исследование были включены пациенты с неудовлетво-
рительным углеводным обменом (НЬА1С>7,5%) на фоне приема перорального сахароснижающего препарата в максимальной дозе или инсулина. Для улучшения гликемического контроля участникам назначалась комбинация двух сахароснижающих препаратов: в группе ИК - в максимальных дозах, в группе СК - в 1/2 от максимальных доз. Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого появления основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, смерть от сердечно-сосудистых причин, застойная сердечная недостаточность, операции по причине сосудистых заболеваний, неоперабельная ишеми-ческая болезнь сердца, ампутация ишемической гангрены стопы). Через 6 мес после начала исследования зафиксировано снижение НЬА1С со стабилизацией его значений на уровне 8,4 и 6,9% в группах СК и ИК соответственно, достигшее запланированной разницы в 1,5%. При этом межгрупповых различий в частоте первичной конечной точки не выявлено. Она зарегистрирована у 264 против 235 пациентов в группах СК и ИК соответственно (33,5% против 29,5%; р=0,14). Не зафиксировано различий при анализе отдельных компонентов первичной конечной точки, в том числе по числу смертей от сердечно-сосудистой причины (33 против 40 случаев в группах СК и ИК соответственно; р=0,2б). Не отмечено различий и по числу всех случаев смерти: 95 (группа СК)
против 102 (группа ИК); р=0,62. Микрососудистые осложнения СД также регистрировались одинаково часто. Однако гипогликемии чаще встречались в группе ИК (24,1% против 17,6%; р<0,001) [2]. Таким образом, применение интенсивной терапии со снижением уровня НЬА1С до целевых значений за 5,5 года исследований не привело к значимому улучшению прогноза в развитии сердечно-сосудистых осложнений, однако сопровождалось достоверным увеличением риска гипогликемии. По мнению авторов исследования, не исключено, что ИК, начатый в более ранние сроки СД, будет более эффективным, особенно если при этом удастся избежать эпизодов тяжелой гипогликемии.
В этой связи также вызывает интерес исследование AD'VANCE, в котором оценивали целесообразность снижения НЬА1С<6,5% в перспективе развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД типа 2. Однако по результатам этого исследования исходы оказались более благоприятными в группе ИК, где значение НЬА1С 6,5% было достигнуто к концу 1-го года исследования и держалось в течение всего 5-летнего периода наблюдения. При этом важно, что на протяжении всего периода исследования сохранялся низкий риск развития гипогликемий (0,7 случаев на 100 пациентов в 1 год). В отношении развития осложнений в этой группе было установлено снижение риска микро- и макрососудистых осложнений на 10% (р<0,013), снижение сердечно-сосудистой смертности - на 12% (р<0,12), выраженное снижение риска развития нефропатии - на 21% (р<0,00б) и макроальбуминурии - на 30% (р<0,001) [3].
Упомянутые исследования дали осознание того, что стремление к максимально низким значениям гликемии часто неоправданно, так как не только не приводит к снижению риска осложнений, но и часто сопряжено с увеличением риска сердечно-сосудистых катастроф и смертности. В связи с этим ведение пациента с СД типа 2 требует создания не только эффективного, но и безопасного гликемического профиля, который в первую очередь характеризуется низким риском развития осложнений, в частности гипогликемии.
Основной причиной развития гипогликемии является дисбаланс между уровнем инсулина и поступлением углеводов извне или из эндогенных источников. Передозировка инсулина, препаратов сульфа-нилмочевины и глинидов, изменение фармакокине-тики инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов (вследствие замедленного клиренса, неправильной техники инъекции, лекарственного взаимодействия препаратов сульфанилмочевины), а также повышение чувствительности к инсулину (длительная физическая нагрузка) являются основными триггерами для возникновения дисбаланса между уровнем инсулина и глюкозой крови у пациентов с СД типа 2.
В физиологических условиях при достижении порогового уровня гликемии 3,7 ммоль/л запускается гормональный контррегуляторный ответ на гипогликемию, который состоит из нескольких событий, включающих подавление секреции инсулина р-клет-ками поджелудочной железы и стимуляцию секреции а-клеток с выделением глюкагона, который в свою очередь стимулирует гликогенолиз и глюко-неогенез. При недостаточном эффекте глюкагона происходит стимуляция высвобождения контррегу-ляторных гормонов (адреналина, кортизола и сома-тотропного гормона) [4]. Таким же образом система
гормонального ответа функционирует и у пациентов, имеющих небольшой стаж СД. С увеличением длительности заболевания развивается нарушение функционирования системы контррегуляции, при этом самым ранним нарушением гормонального ответа является снижение секреции глюкагона, позднее - и адреналина, что повышает риск тяжелых ги-погликемий. Причинами нарушения системы контррегуляции часто являются автономная нейропатия и снижение распознавания гипогликемии. Кроме того, нарушение гормонального ответа на гипогликемию происходит на фоне высокой концентрации инсулина крови, что, как известно, характерно для СД типа 2.
Помимо этого, в исследовании S.HeПer с помощью измерения контррегуляторных ответов было установлено, что два эпизода умеренной гипогликемии приводят к значительному снижению уровней глю-кагона, адреналина и кортизола в плазме крови на следующий день после гипогликемии [5], т.е. сама гипогликемия способна вызывать снижение нейроэн-докринного ответа на последующие эпизоды гипогликемии. Параллельно с этим происходит снижение нейрогенного ответа на гипогликемию. В исследовании было доказано, что однократный эпизод продолжительной гипогликемии снижает гормональный ответ на следующую гипогликемию, а каждая новая гипогликемия ухудшает контррегулятор-ный ответ. Это дает снования для формирования мотивации в предупреждении минимальной вероятности развития гипогликемии у пациентов с СД типа 2.
Наличие частых гипогликемий у пациента с СД типа 2 также способствует появлению выраженной вариабельности гликемии, которая наряду с глюкозо-токсичностью способствует прогрессии осложнений СД типа 2.
В настоящее время механизмы отрицательного воздействия выраженной вариабельности гликемии на развитие и прогрессию осложнений СД хорошо известны. Установлено, что наряду с избыточным гликозилированием, являющимся следствием хронической гипергликемии, развитие и прогрессия осложнений СД есть результат патологического действия окислительного стресса, который активируется гипергликемией, но в большей степени выраженной вариабельностью гликемии. Окислительный стресс представляет собой избыточную продукцию свободных радикалов в результате увеличения субстратов окисления, а именно глюкозы и липидов, сочетающуюся со снижением активности антиокси-дантных систем. Активные формы кислорода, которые образуются вследствие запуска оксидативного стресса, вызывают нарушение функции главного ан-тиатерогенного вещества эндотелия сосудов - оксида азота, тем самым приводят к нарушению функции эндотелия, а следовательно, к развитию и прогресси-рованию сосудистых осложнений. Помимо этого, окислительный стресс запускает механизмы поражения р-клеток, чем еще сильнее усугубляет течение СД.
Таким образом, патогенез развития сосудистых осложнений на сегодняшний день трактуется как результат действия двух патологических процессов -избыточного гликозилирования и активации окислительного стресса. Оба эти процесса в разной степени активируются гипергликемией и выраженными колебаниями уровня глюкозы крови [6].
Следует отметить, что частые гипогликемии в сочетании с постпрандиальной гипергликемией, приводящие к формированию выраженных пиков гликемии, являются дополнительными повреждающими
| www.con-med.ru | КАРДИОСОМАТИКА | 2012 | ТОМ 3 | № 4 | 71
факторами, ведущими к истощению и снижению массы р-клеток, в то время как постоянно повышенный уровень гликемии может и не приводить к этим последствиям.
Учитывая эти механизмы, целью ведения пациента с СД является создание такого гликемического профиля, при котором пациент будет иметь показатели гликемии в диапазоне допустимых минимальных и максимальных значений на протяжении суток.
Чаще всего у пациентов с СД типа 2 колебания гликемии связаны с приемом пищи. В исследованиях продемонстрировано, что образование свободных радикалов, продуктов оксидативного стресса увеличивается в постпрандиальном периоде и находится в прямой зависимости от постпрандиального уровня гликемии [7]. У пациентов с СД типа 2 в развитии постпрандиальной гипергликемии имеет значение нарушение раннего пика секреции инсулина, который составляет около 10% суточной секреции, однако играет важную роль, так как обеспечивает подавление выработки глюкозы печенью, подавление липолиза, секреции глюкагона, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину. Утрата раннего пика секреции осуществляется на фоне функциональной несостоятельности р-клетки, характерной для СД типа 2.
При всей значимости гипогликемии в формировании благоприятного гликемического статуса пациента зачастую диагностика гипогликемических состояний бывает затруднена вследствие развития автономной нейропатии и отсутствия проявлений со стороны симпатической нервной системы, что ведет к нивелированию клинических симптомов и потере возможности коррекции сахароснижающей терапии или режима двигательной активности. В этой связи особое значение приобретает активный самоконтроль гликемии как единственный способ диагностики гипогликемии. Согласно документу «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД» для обеспечения адекватного гликемиче-ского статуса пациент должен осуществлять контроль гликемии не менее 3 раз в день [8]. В 2007 г. Международная диабетическая федерация опубликовала руководство по контролю постпрандиальной гликемии. В нем подчеркивается значение контроля гликемии через 2 ч после еды в плане мониторирования эффективности проводимой терапии. Результаты многочисленных клинических исследований указывают на необходимость активного самоконтроля гликемии, который является важным компонентом в схеме управления СД типа 2. Так, в исследовании ROSSO проводилась ретроспективная оценка взаимосвязи самоконтроля гликемии со смертностью и сопряженными с СД сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование длилось 6,5 года и включало 3268 пациентов. Конечными точками являлись осложнения СД (нефатальный инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, ампутации конечностей, слепота или перевод на гемодиализ) и смертность от всех причин. Было установлено, что регулярный самоконтроль гликемии способствовал уменьшению общей смертности на 51%, а частота развития заболеваний, сопряженных с СД, уменьшилась на 31% среди всех пациентов. В подгруппе больных, полу-
чающих инсулин, смертность снизилась на 42%, частота возникновения сердечно-сосудистых заболеваний - на 28%. Наблюдалось значительное уменьшение фатальных и нефатальных микро- и макросо-судистых событий у пациентов, проводящих регулярный самоконтроль гликемии [9].
Таким образом, учитывая современные представления о патогенезе развития осложнений СД, ведение пациентов с СД помимо борьбы с гипергликемией должно быть сопряжено с минимизацией риска развития гипогликемии и уменьшением выраженности вариабельности гликемии. При этом неотъемлемой частью комплексной терапии СД является проведение пациентами активного самоконтроля, который является эффективным инструментом в управлении СД, без которого невозможно добиться стойкой компенсации углеводного обмена.
Одним из приборов, при помощи которого возможно самостоятельно проводить мониторинг уровня гликемии, является глюкометр, выпущенный компанией «Байер», - Контур ТС (CONTOUR TS). Тест-полоски к прибору Контур ТС автоматически кодируют глюкометр, избавляя от этой процедуры пациента. При установке тест-полоски прибор автоматически считывает ее характеристики и самокодируется, что позволяет исключить дополнительные ошибки в измерении. Необходимо отметить особую природу фермента, используемого в тест-полосках. Он восприимчив исключительно к глюкозе и не взаимодействует с кислородом и лекарственными средствами, часто содержащимися в крови пациента с диабетом.
Литература
1. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEnglJMed2008; 358 (24): 2545-592. William Duckworth MD, Carlos Abraira MD, ThomasMoritz MS for the VADTInvestigators. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N EnglJ Med2009; 360:129-39-DOI: 10.1056/NEJMoa0808431
3. The ADVANCE Collaborative Group. NEnglJMed2008; 358: 2560-72.
4- Аметов А.С., Иванова ЕВ. Гипогликемия. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. Под ред. АСАметова, 2011; с. 115-43.
5. Heller S, Chapman J, McCloudJ, WardJ. Unreliability of reports of hypoglycaemia by diabetic patients. BMJ1995; 310:440.
6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
7. Cerilello A Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat?Diabetes2005; 54:1-7.
8. Дедов ИИ,, Шестакова МВ, Аметов АС., Анциферов М.Б. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижаю-щей терапии сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2011; 1:98-108.
9. Martin S, Schneider B, Heinemann L et al. Self-monitoring of blood glucose in type 2 diabetes and long-term outcome: an epidemiologi-cal cohort study German Diabetes Clinic, German Diabetes Centre at the Heinrich-Heine-University, Dusseldorf, Germany.
10. Bonora E, Calcaterra F, Lombardi S et al. Plasma glucose levels Throughout the Day andHbA1cInterrelationships in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001; 24:2023-9-
