CC BY
59
Влияние гиперпролактинемии опухолевого генеза на состояние жирового обмена
Е.И. Марова, Н.Г. Мокрышева, Л.К. Дзеранова, Ю.А. Панков, Ю.М. Кеда
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), Москва
В связи с широкой распространенностью гиперпролактинемии (ГП) в популяции важным вопросом является изучение ее возможных патологических воздействий. Актуальные проблемы ожирения приводят к необходимости исследовать состояние жирового метаболизма у пациентов с ГП поскольку, по данным ряда авторов, 40-50% пациентов с этой патологией предъявляют жалобы на повышение массы тела [1]. Увеличение индекса массы тела (ИМТ) наблюдается на фоне развития заболевания и регрессирует при нормализации пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови на фоне лечения агонистами дофамина [1]. Сведения о влиянии повышенного уровня ПРЛ на показатели жирового обмена противоречивы [2]. Исследования, проводимые в этой области, малочисленны, объяснений имеющихся нарушений жирового обмена при ГП не имеется, что послужило причиной настоящего исследования.
В представленной работе изучены основные показатели жирового обмена у пациенток репродуктивного возраста с ГП опухолевого генеза исходно и на фоне лечения агонистами дофамина.
Материалы и методы
На базе отделения нейроэндокринологии ЭНЦ РАМН обследовано 46 пациенток репродуктивного возраста с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (средний уровень ПРЛ 8149±8142 мЕд/л, ИМТ 26,0±5,8 кг/м2), а также 21 женщина группы контроля (с нормальным уровнем ПРЛ, ИМТ 27,0±15,0 кг/м2). Все пациентки с ГП после выявления пролактинсекретирующей аденомы гипофиза и проведения первичного обследования получали терапию агонистом дофамина (каберголин) сроком не менее 12 мес. Больные имели обычный рацион питания.
Критериями исключения являлись: уровень ПРЛ менее 1000 мЕд/л; наличие аденомиоза, эндометриоза и других заболеваний, способных вызвать симптоматическую гиперпролактинемию (при уровне пролак-
тина менее 3000 мЕд/л); наличие тяжелых соматических заболеваний почек, печени с развитием недостаточности их функции, повышение активности печеночных ферментов в плазме крови; наличие ревматических заболеваний; наличие заболеваний щитовидной железы с нарушением ее функции; прием препаратов, направленных на изменение веса, наличие ас-тено-депрессивных состояний.
Проводилась оценка менструального цикла, изменения динамики веса, а также соотнесение этих показателей с первыми проявлениями основного заболевания.
При первичном осмотре проводили измерение антропологических параметров. С этой целью определялся ИМТ, который характеризует избыток массы тела у взрослых мужчин и женщин, имеющих рост в пределах средних значений (150-185 см) и рассчитывается по формуле: ИМТ= m/рост (кг/м2). При этом ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 соответствует нормальной массе тела, ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2 — избыточной массе тела, ИМТ от 30 до 34,9 кг/м2— ожирению I степени, ИМТ от 35 до 39,9 кг/м2— ожирению II степени, ИМТ > 40 кг/м2 — ожирению III степени (табл. 1).
Гормональный анализ включал исследования уровня ПРЛ, ЛГ, ФСГ, Э2 в крови исходно и через 12 месяцев лечения, радиоиммунологическим методом в гормональной лаборатории ЭНЦ РАМН под руководством проф. Н.П. Гончарова. Референсные значения: ПРЛ - 90-540 мЕд/л, ЛГ - 3-12 Ед/л, ФСГ - 1,6-6,6 Ед/л, Эстрадиол — 50-620 пмоль/л. Так же в лаборатории молекулярной эндокринологии ЭНЦ РАМН под рук. акад. Ю.А. Панкова иммуно-ферментным методом коммерческими наборами фирмы «Active» Human Leptin Elisa (США) исследовался уровень лептина — исходно и через каждые 3 месяца. Было проведено сравнение полученных результатов с данными обследования контрольной группы, сопоставимой с исследуемой по ИМТ. У данной контрольной группы определялся уровень лептина, что и было принято за нормальное значение.
33
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2005
34
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2005
Tаблица 1
ИМТ пациенток с ГП в соответствии с классификацией ожирения (ВОЗ,1997)
ИМТ (кг/м2) Доля от общего числа пациенток n
Дефицит массы тела (<18,5 кг/м2) 4% 2
Нормальная масса тела (18,5-24,9 кг/м2) 44% 24
Избыточная масса тела, (предожирение) (25-29,9 кг/м2) 26% 14
Ожирение I ст. (30-34,9 кг/м2) 15% 8
Ожирение II ст. (35-39,9 кг/м2) 9% 5
Ожирение III ст. (>40 кг/м2) 2% 1
Взятие крови производилось утром натощак из локтевой вены, при аменорее в любой день, а при наличии менструального цикла — только в период с 5 по 9 день. Образцы плазмы хранились при температуре 20°С.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи пакета статистических программ Statistica for Windows 5,5 с применением методов вариационной статистики. Все данные представлены в виде средних значений и их стандартного отклонения (M±SD) с представлением диапазона дисперсии. В случае распределения близкого к нормальному, сравнение средних значений количественных показателей осуществлялось с использованием t-критерия Стьюдента. Достоверным считался уровень значений р<0,05.
Результаты и их обсуждение.
При анализе данных анамнеза было выявлено, что на фоне развития заболевания 68% пациенток с ГП опухолевого генеза имели изменение веса (в среднем на 8,5±10,0 кг, за период 10,0± 1,0 лет). На момент осмотра 52% пациенток с ГП имели ИМT выше нормы. Как видно из таблицы 1,0-26% пациентов имели избыточный вес и столько же страдали ожирением I, II или III степени. У 4% пациенток наблюдался дефицит массы тела (табл. 1).
У пациенток с увеличением веса на фоне заболевания наблюдалась достоверная прямая зависимость динамики веса от уровня ПРЛ в сыворотке крови (р<0,05) (рис. 1).
На момент осмотра нарушение менструального цикла различной степени наблюдалось у 91% пациенток с ГП. Аменорея наблюдалась у 67% пациенток. Олиго/опсоменорея имела место в 24%, а в 9% случаев нарушений менструального цикла не наблюдалось.
В нашем исследовании была проанализирована зависимость увеличения ИМТ от состояния менструального цикла, наличия аменореи, степени гипогона-дизма и длительности этих нарушений.
По данным проведенного исследования увеличение ИМТ на фоне гиперпролактинемии не коррелировало с нарушением менструального цикла и с уровнем эстрогенов (р>0,05): увеличение ИМТ на фоне заболевание наблюдалось у 68% пациенток с аменореей, у 78% пациенток с опсоменореей и у 80% пациенток с нормальным циклом (рис. 2).
По полученным данным, 59% пациенток с ГП имели достоверно повышенный уровень лептина. Для выявления роли ПРЛ в повышении уровня лептина пациентки были разделены на группы в зависимости от ИМТ. 23 пациентки группы 1 имели нормальный вес — ИМТ = 21,50+1,92 кг/м2, возраст = 27,8+6,9 лет, уровень ПРЛ = '7357,0+7301,6 мЕд/л, динамику веса на фоне заболевания = 3,6+4,0 кг. Группа 2 была сопоставима с первой по возрасту и уровню ПРЛ и состояла из 23 женщин, имевших избыточный вес, ИМТ = 30,6+4,7 кг/м2, (возраст = 29,8+6,5 лет; ПРЛ = 8941+8999 мЕд/л, динамика веса на фоне заболевания медиана составила 13,4+13,1 кг). Для каждой группы был подобран контроль медианы с нормальным уровнем ПРЛ, соотнесенная по ИМТ с целью исключения различий, связанных с этим показателем (контроль А: ИМТ = 22,0+6,3 кг/м2, лептин = 12,2+10,4 нг/мл, п=10), (контроль В: ИМТ = 31,2+11,3 кг/м2, лептин = 27,0+19,9 нг/мл, п=11).
В ходе исследования выявлено достоверное повышение уровня лептина относительно контроля, сопоставленного по ИМТ у 65% пациенток с избыточным
Tаблица 2
Характеристика пациенток с ГП в сравнении с контролем
Группа 1 (n=23) M±SD Контроль А (n=11) M± SD Группа 2 (n=23) M± SD Контроль В (n=10) M± SD P (1-2)
Возраст (лет) 27,8±6,9 27+6,3 29,8+6,5 28+6,6 >0,05
ИМТ исходно (кг/м2) 21,5±1,9 22+6,3 30,6+4,7 31,2+11,3 <0,05
ИМТ через 12 мес.(кг/м2) 20,4±2 27,7+3,4 <0,05
ПРЛ исходно (мЕд/л) 7357+7301* 332+237 8941+8999 * 430+152,6 >0,05
Динамика веса на фоне заболевания (кг) 3,6±4 13,4+13, <0,05
Лептин исходно (нг/мл) 17+14,6 12,2+10,4 45,2+23* 27+19,9 <0,05
Лептин через 12 мес.(нг/мл) 14+2 17+2,3 >0,05
* Достоверное отличие от контрольного значения
100000
10000
1000
100
10
▼▼▼▼
увелические веса на фоне заболевания (кг)
ПРЛ (мЕд/л)
I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46
Рис. 1. Динамика веса пациенток с гиперпролактинемией на фоне заболевания в зависимости от уровня ПРЛ ф<0,05)
весом, и у 52% пациенток с нормальным ИМТ (р<0,05) (рис. 3). При этом в контрольной группе здоровых женщин с нормальным ИМТ повышение уровня лептина наблюдалось только в 18% случаев (п=2), что достоверно реже, хотя достоверная прямая корреляция уровня лептина с уровнем ПРЛ была выявлена только у пациенток с избыточным весом (к=0,728; р<0,001) (табл. 4).
Все пациентки с избыточным весом имели достоверную обратную связь уровня лептина с уровнем эст-радиола (к=-0,61; р<0,05), что подтверждает влияние гипогонадизма в развитии нарушений жирового обмена на фоне ГП. Выявлялась прямая зависимость уровня лептина от динамики веса на фоне заболевания (к=0,58, р<0,05) (табл. 4).
При анализе динамических данных выявлено, что в течение 12 месяцев лечения агонистами дофамина у пациенток с ГП наблюдается снижение ИМТ в среднем на 7%. Все это сопровождалось достоверным изменением уровня лептина до нормальных значений
(р<0,05). Нормализация уровня лептина относительно соответствующей контрольной группы наблюдалась не только у пациенток с избыточным весом (группа 2), но и у женщин с нормальным ИМТ (группа 1) (на -60% и на -22% соответственно). У пациенток с ИМТ менее 19 кг/м2, которые имели исходно низкий уровень лептина, содержание лептина в сыворотке крови через 6 месяцев терапии увеличилось в пределах нормальных значений на +100% (рис. 4).
По данным динамического наблюдения имелась достоверная прямая зависимость между исходным уровнем лептина и динамикой ИМТ пациенток на фоне 12 месяцев лечения агонистами дофамина (к=0,52; р<0,05) (рис. 5). Это позволяет предположить, что исследование уровня лептина у пациенток с ГП до начала лечения может иметь определенное значение для оценки эффективности лечения агонистами дофамина в отношении нормализации веса.
Анализ данных исследования липидного спектра крови показал, что ГП встречается в 78% случаев ги-
Таблица 3
Характеристика пациенток с ГП, имеющих повышенный уровень лептина в сравнении с контролем
Показатель Группа 1 (п=12) M±SD Контроль А (п=11 ) М± SD Группа 2(п=15) М± SD Контроль В (п=10) М± SD P (Д-В)
ИМТ (кг/м2) 22±0,4 22±2 31±1,3 31,2±3,4 <0,05
ПРЛ (мЕд/л) 9248±2397* 332±75 8992±2069* 430±46 >0,05
Динамика веса на фоне заболевания (кг) 4,8± 1,3 16,9±3,7 <0,05
Лептин (нг/мл) 26,3±8* 12,2±3,3 58±18* 27±6 <0,05
Лептин через 6 месяцев (нг/мл) 14±6,4 17,6±3 <0,05
Лептин через 12 месяцев (нг/мл) 9±2,8 10±4,5 <0,05
* - значимость различий с контролем (р<0,05)
35
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2005
36
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 3'2005
Таблица 4
Коэффициенты корреляции между уровнем лептина пациенток с различными ИМТ и клинико-гормональными показателями
Прл ИМТ Динамика веса Э2
Лептин (группа 1) 0,065 0,23 0,3 -0,34
Лептин (группа 2) 0,728 * 0,24 0,58* -0,61*
* - р<0,05
Таблица 5
Распределение пациенток с гиперпролактинемией по типу нарушения липидного спектра крови
Тип гиперлипидемии Количество случаев % (n) N=46
Изолированное t холестерина 10% (4)
IV14% (6)
IIA 42% (20)
IIB 6% (2)
V 6% (2)
перпролактинемии опухолевого генеза, причем, согласно классификации ВОЗ, наиболее часто наблюдалась гиперлипидемия 11А класса (42%), характеризующаяся повышением уровня холестерина (ХС) и ЛПНП. Данные представлены в таблице 5.
Характеристика липидного спектра крови в сравнении с контрольной группой женщин с избыточным весом (ИМТ 27,0± 1,6 кг/м2) представлена в таблице 6.
По полученным данным, у 64% пациенток с ГП уровень ХС превышал верхнюю границу нормы в среднем на 19%, у 42% пациенток уровень ХС-ЛПНП превышал верхнюю границу нормы на 13 %, что свидетельствует о высоком риске развития атеросклеротических нарушений. В 66% случаев наблюдалось увеличение отношения количества холестерина в атерогенной фракции липопротеидов к его количеству в антиатеро-генных липопротеидах. При этом индекс атерогеннос-ти превышал норму более чем на 40%. При сравнении средних величин пациенток с ГП и контрольной группы получено превышение уровня ХС в группе с ГП на 14%, уровня ХС-ЛПНП на 12,5 %, атерогенного потенциала крови на 25%. Это свидетельствует о достоверно большем атерогенном эффекте ГП (р<0,05).
Уровень триглицеридов в 20% случаев превышал верхнюю границу нормы на 32% (р<0,05). При этом, сопоставление полученных данных с группой контроля показало достоверное повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови пациенток с ГП при срав-
нении с группой здоровых женщин с избыточным весом на 77%. Зависимости каких-либо исследованных нами показателей липидного спектра крови от уровня Э2, ЛГ, ФСГ не выявлено. В ранних работах по исследованию биологического действия ПРЛ, было показано, что у птиц ПРЛ активизирует действие липопроте-инлипазы в адипоцитах, а по данным Machida T. и соавторов у млекопитающих ПРЛ активизирует липо-протеинлипазу печени [3,5].
При анализе состояния липидного спектра крови на фоне лечения ГП препаратами агонистов дофамина выявлена 100% нормализация всех имеющихся нарушений уже через б месяцев терапии (табл. 4). Наблюдалось достоверное антиатероген-ное действие проводимой терапии, выражавшееся в снижении уровня общего ХС (-20%) за счет достоверного снижения содержания ХС-ЛПНП (-25%) (р<0,05) и наличия тенденции к повышению уровня ХС-ЛПВП ( + 10%). Подтверждением данного эффекта служит достоверная нормализация коэффициента атерогености, который снижался на 21% через б месяцев лечения и на 31% через 12 месяцев лечения.
Значительным положительным моментом является достоверная нормализация уровня триглицеридов (-32%) (р<0,05).
Таким образом, у большинства пациенток с ГП опухолевого генеза выявлено нарушение липидного спек-
Таблица б
Динамическая характеристика липидного спектра крови пациенток с гиперпролактинемией в сравнении с контрольной группой здоровых женщин с повышенным ИМТ
Показатель (моль/л) Границы нормы (n=13) М± SD Данные контрольной группы (n=46)M±SD Данные пациенток с ГП (n=46) М± SD Группа с ГП через 12 мес. Р с контр.
ИМТ 27±1,6 26,3±6 24±0,4 Р>0,05
Холестерин 3,3-5,2 4,9±0,6 5,57±1,7 4,4±2** Р>0,05
Триглицериды 0,45 - 1,86 0,7±0,5 1,24±0,6 0,82±0,4** Р<0,05
ХС-ЛПВП 0,7 - 2,61 1,4±0,9 1,3±0,024 1,43±0,6 Р>0,05
ХС-ЛПНП ,9 3, - 0 3,2±0,8 3,6±0,88 2,7±0,6** Р>0,05
ИА(ХС-ЛПВП)/ /ЛПВП <3 2,8± 1 3,5±2,5 2,4±1,3** Р<0,05
%
□ снижение веса Q повышение веса ІШ стабильный вес
Рис. 2. Динамика веса пациенток с с гиперпролактинемией в зависимости от состояния менструального цикла
| | Пациенты с повышенным уровнем лептина на фоне ГП и нормального ИМТ
| | Пациенты с нормальным уровнем лептина на фоне ГП и нормального ИМТ
Рис. 3. Распределение пациенток с гиперпролактинемией, имеюших нормальный ИМТ в зависисмости от уровня лептина
Лептин, нг/мл
BC SC 4C 3C 2C 1C C
□ контроль
■ пациентки с ГП
■ пациентки с ГП через 6 мес. лечения
■ пациентки с ГП через 12 мес. лечения
ИМТ > 2S
ИМТ < 2S
ИМТ = 18,5
Рис. 4. Динамика уровня лептина пациенток с гиперпролактинемией на фоне терапии агонистами дофамина
в зависимости от исходного ИМТ ^<0,05)
тра крови с развитием атерогенной гиперлипи-демии, а на фоне лечения основного заболевания агонистами дофамина наблюдалась нормализация всех имеющихся нарушений.
В результате, представленные нами данные свидетельствуют о достоверном влиянии повышенного уровня ПРЛ на жировой обмен, что может осуществлять -ся как посредством центрального, так и периферического влияния. Наличие центрального пути подтверждается данными об экспрессии рецепторов к ПРЛ в различных ядрах гипоталамуса и экспериментальными данными Noel MB, Sauve D и Woodside
B. об изменении пищевого поведения и увеличения веса подопытных животных при интраце-ребровентрикулярном введении ПРЛ без изменения продукции эстрогенов [9, 10, 11, 12]. Эти данные позволяют предположить возможность участия в регуляции нейропептидов, модулирующих пищевое поведение [6]. Периферический путь влияния ГП на жировой обмен возможен посредством прямого воздействия на специфические рецепторы ПРЛ клеток жировой ткани и печени, а также посредством подавления продукции эстрогенов [8,13]. По данным Ling
C.и Billig H. ПРЛ оказывает стимулирующее влияние на преадипоци-ты, активизируя их диф-ференцировку и метаболические процессы в адипоцитах [4]. Все эти изменения достоверно коррелируют со степенью увеличения продукции ПРЛ. Увеличение количества жировой ткани и ее активности приводит к достоверному увеличению продукции лептина [7,13]. Также ГП об-
ладает достоверным атерогенным влиянием на липидный спектр крови. При нормализации уровня ПРЛ на фоне лечения агонистами дофамина наблюдается снижение уровня лептина, нормализация липидного спектра крови.
37
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
38
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2005
%
■
□
уровень лептина исходно
динамика ИМТ через 12 мес. лечения
Рис. 5. Динамика ИМТ на фоне лечения в зависимости от исходного уровня лептина (р<0,05)
Выводы
1. У обследованных пациенток с ГП опухолевого ге-неза выявлено достоверное нарушение жирового обмена. В 68% случаев, независимо от состояния менструального цикла и степени гипогонадизма, обнаружено увеличение ИМТ на фоне заболевания.
2. В 58% случаев ГП сопровождалась достоверным повышением уровня лептина, как у пациенток с избыточным весом, так и у пациенток с нормальным ИМТ. В группе с избыточным весом наблюдалась достоверная зависимость уровня лептина от уровня ПРЛ и эстрадиола.
3. Пациентки с ГП, независимо от ИМТ и состояния менструального цикла, являются группой риска по развитию атеросклеротических нарушений, так как в 78% случаев заболевания наблюдалось развитие гиперлипидемии 11А, либо IV класса и повышение индекса атерогенности.
4. При нормализации уровня ПРЛ на фоне терапии агонистами дофамина наблюдалось снижение ИМТ, нормализация уровня лептина и липидного спектра крови.
Литература
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. «Синдром гиперпролактине-мии» Тверь: «Триада», 2004 - 304с.
2. Fahy U., Hopton M.I. et al.// The lipoprotein profile of women with hyperprolactine-mic amenorrhea.// Hum Reprod - 1999.-V.14. - N.2. - P.285 - 287.
3. Gerardo-Gettens T, Moore BJ, Stern JS, Horwitz BA.Prolactin stimulates food intake in a dose-dependent manner.Am J Physiol. 1989 Jan;256(1 Pt 2):R276-80.
4. Ling C, Billig H. PRL receptor-mediated effects in female mouse adipocytes: PRL induces suppressors of cytokine signaling expression and suppresses insulin-induced leptin production in adipocytes in vitro. Endocrinology. 2001 Nov;142(11):4880-90.
5. Machida T., Taga M., Minaguchi H. Effect of prolactin (PRL) on lipoprotein lipase (LPL) activity in the rat fetal liver. Asia Oceania J Obstet Gynecol 1990. 16:261 -265.
6. MohanKumar PS; MohanKumar SM; Arbogast L; Quadri SK; Voogt JLProc Soc. Effects of chronic hyperprolactinemia on tuberoinfundibular dopaminergic neu-rons.Exp Biol Med, 217(4):461-5 1998 Apr
7. Morash B. et al. Leptin gene expression in the brain and pituitary gland. Endocrinology. 1999. Vol.140 - No.12 - 5995 - 5998
8. Motta M, Accornero P, Baratta M. Leptin and prolactin modulate the expression of SOCS-1 in association with interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in mammary cells: a role in differentiated secretory epithelium. Regul Pept. 2004 Sep 15;121(1 -3):163-70.
9. Noel MB, Woodside B.Effects of systemic and central prolactin injections on food intake, weight gain, and estrous cyclicity in female rats.Physiol Behav. 1993 Jul;54(1 ):151 -4.
10. Popovic V, Damjanovic S, Dieguez C, Casanueva FF. Leptin and the pituitary. Pituitary. 2001 Jan-Apr;4(1-2):7-14.
11. Sauve D, Woodside B.Neuroanatomical specificity of prolactin-induced hyperpha-gia in virgin female rats. Brain Res 2000 Jun 23;868( 2) :306-14
12. Sauve D, Woodside B.The effect of central administration of prolactin on food intake in virgin female rats is dose-dependent, occurs in the absence of ovarian hormones and the latency to onset varies with feeding regimen. Brain Res. 1996 Aug 5;729(1):75-81.
13. Thierry Thomas et al. Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation to adipocytes. Endocrinology. 1999. Vol.140 - No.4 - 1630 - 1637.
