CC BY
97
experimental gastroenterology
ВЛИЯНИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ ФОСОФЛИПИДНОЙ ПРИРОДЫ НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ ПЕЧЕНИ И СОДЕРЖАНИЕ ЦИТОКИНОВ В КРОВИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ, ВЫЗВАННОЙ ИЗОНИАЗИДОМ
Удут В. В.1, Венгеровский А. И.2, Буркова В. Н.2, Ваизова О. Е.2, Коршунов Д. А.2
1 НИИ фармакологии СО РАМН, Томск
2 Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Венгеровский Александр Исаакович
E-mail: pharm-sibgmu@rambler.ru
РЕЗЮМЕ
Цель — изучить влияние гепатопротекторов фосфолипидной структуры эссенциале, эплира и их комбинаций с янтарной кислотой на функциональное состояние, перекисное окисление липидов и биоэнергетику печени, содержание фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-10 у 60 крыс при экспериментальной интоксикации изониазидом. Препараты оказывают антиоксидантное действие, уменьшают содержание общего и непрямого билирубина, фактора некроза опухолей-а, активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, повышают содержание интерлейкина-10 в крови. Изониа-зид разобщает окислительное фосфорилирование и ингибирует дыхательную активность митохондрий печени, эссенциале и эплир повышают сопряженность окисления и синтеза АТФ, в сочетании с янтарной кислотой устраняют ингибирующее действие изониазида на кинетические параметры дыхательной цепи митохондрий печени.
Ключевые слова: экспериментальная интоксикация изониазидом, эссенциале, эплир, комбинации с янтарной кислотой, печень.
SUMMARY
The purpose — to investigate the influence of hepatoprotective agents of phospholipids'structure essen-tiale, eplir and its combinations with amber acid on rats liver functional state, lipoperoxidation and bioener-getics, also tumor necrosis factor-а and interleukin-10 blood content in experimental isoniazid intoxication. These agents demonstrated antioxidant action, decreased the common and indirect bilirubine, tumor necrosis factor-а blood content, aminotransferase and alkaline phosphatase activity, increased the interleukin-10 blood content. Isonoazid uncoupled the substrate oxidation with ADP phosphorylation and inhibited the respiratory activity of liver mitochondrions. Essentiale and eplir increased the coupling of oxidation with ATP synthesis, in combination with amber acid improved kinetic characteristics of liver mitochondrions. Keywords: experimental isoniazid intoxication, essentiale, eplir, combinations with amber acid, liver.
ВВЕДЕНИЕ
Более 1000 лекарственных средств обладают потенциальной гепатотоксичностью [1, 2]. В большинстве случаев лекарственных поражений печени для обратного развития патологических изменений достаточно отмены препарата. В ситуациях, когда требуется длительный курс
лечения, высокоэффективные лекарственные средства, имеющие потенциальные гепатоток-сические эффекты, необходимо комбинировать с корректорами метаболических нарушений [3]. В частности, противотуберкулезное средство I ряда изониазид без дополнительного
ВЛИЯНИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ НА БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ И ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ ПЕЧЕНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ИЗОНИАЗИДОМ (X ± S х; N = 10)
Исследуемые параметры Интактные животные Изониазид Изониазид +
Эссенциале Эссенциале + янтарная кислота Эплир Эплир + янтарная кислота
Сыворотка крови
АлАТ, мккат/л 0.07 ± 0.01 0.21 ± 0.031 0.12 ± 0.022 0.10 ± 0.012 0.11 ± 0.022 0.06 ± 0.0123
АсАТ, мккат/л 0.06 ± 0.01 0.23 ± 0.031 0.13 ± 0.02 12 0.09 ± 0.012 0.12 ± 0.02 12 0.07 ± 0.0123
Щелочная фосфатаза, Е/л 279.8 ± 17.5 364.1 ± 14.41 304.1 ± 15.12 295.2 ± 12.92 310.7 ± 16.12 265.2 ± 10.123
Общий белок, г/л 69,7 ± 8,1 38,6 ± 3,7' 64.3 ± 12,52 66,3 ± 4,22 68,1 ± 3,72 69,1 ± 4,12
Общий билирубин, мкмоль/л 14.0 ± 2.1 57.4 ± 4.31 24.3 ± 2.6 12 20.2 ± 2.42 22.6 ± 2.5 12 15.4 ± 1.7 2,3
Непрямой билирубин, мкмоль/л 1,5 ± 0,2 25,9 ± 3,4! 2.6 ± 0.52 2.5 ± 0.42 1.7 ± 0.32 1.7 ± 0.32
ФНО, пг/мл 26.3 ± 2.3 95.4 ± 5.61 44.1 ± 3.9 12 40.2 ± 2.8 12 39.7 ± 3.8 12 27.5 ± 2.72,3
ИЛ-10, пг/мл 28.8 ± 2.4 6.5 ± 0.81 17.6 ± 1.4 12 16.4 ± 1.3 12 14.7 ± 1.5 12 23.8 ± 1.7 2,3
Гомогенат печени
МДА спонтанный, нмоль/мг белка-мин 1,4 ± 0,3 4,4 ± 0,4! 2,6 ± 0,3 12 2,3 ± 0,4 12 2,4 ± 0,3 12 1,5 ± 0,2 2,3
МДА аскорбатза-висимый, нмоль/мг белка-мин 4,0 ± 0,6 8,7 ± 0,5! 5,4 ± 0,6 12 5,8 ± 0,7 12 5,7 ± 0,6" 4,2 ± 0,22,3
Диеновые конъюгаты, нмоль/мг липидов 1,1 ± 0,1 3,2 ± 0,21 2,2 ± 0,2 12 2,0 ± 0,1 12 2,4 ± 0,3 12 1,2 ± 0,2 2,3
Основания Шиффа, нмоль/мг липидов 1,3 ± 0,2 4,9 ± 0,4! 3,3 ± 0,2 12 3,2 ± 0,2 12 2,8 ± 0,4 12 1,4 ± 0,2 2,3
Примечание: статистически значимые отличия при р < 0,05 по сравнению с: 1 — интактными животными; 2 — интоксикацией изониазидом; 3 — эплиром.
назначения гепатопротекторов может вызывать стеатогепатит, осложненный печеночной недостаточностью [4].
Основными лекарственными средствами, улучшающими метаболизм и функциональное состояние печени, являются гепатопротекторы [5]. Гепатопротекторы фосфолипидной природы способствуют восстановлению целостности мембран гепатоцитов, регулируют активность мембранос-вязанных ферментов и циторецепторов, поддерживают процессы окисления и фосфорилирования в митохондриях, улучшают антитоксическую и экскреторную функции печени [6].
В связи с этим представляет интерес изучить при экспериментальной интоксикации изониазидом терапевтический эффект гепатопротекторов
фосфолипидной природы эссенциале (фосфати-дилхолин из соевых бобов) и эплира (комплекс фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, суль-фолипидов, тиолов, каротиноидов илового осадка) [7] на биоэнергетику, процессы липопероксидации в печени и содержание в крови цитокинов, регулирующих процессы апоптоза,. Регулятор энергетического обмена янтарная кислота повышает продукцию АТФ и препятствует деградации митохондрий [8].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты проводили в осенне-зимний период на 60 аутбредных белых крысах самцах массой 200-220 г, выращенных в конвенциональных
условиях в клинике лабораторных животных НИИ фармакологии СО РАМН. Исследования выполняли в соответствии с рекомендациями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [9].
Для моделирования поражения печени животным вводили в желудок изониазид в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в дозе 542 мг/кг (ЛД ) на протяжении 6 сут. Эссенциале (Авентис, Германия, 80 мг / кг), эплир (30 мг / кг) и их комбинации с янтарной кислотой (50 мг/кг) вводили в желудок с 7-х сут. эксперимента (после завершения интоксикации изониазидом) на протяжении 12 сут. Эссенциале применяли в ампульном растворе, эплир и янтарную кислоту в виде суспензии на 1% крахмальной слизи. Дозы препаратов являются эффективными терапевтическими и были установлены в ранее проведенных экспериментах [7, 8]. Контрольные животные получали дистиллированную воду или крахмальную слизь. Крыс декапитировали под эфирным наркозом через сутки после последнего введения препаратов или их растворителей.
В сыворотке крови определяли содержание общего и конъюгированного билирубина, активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспар-татаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фос-фатазы (ЩФ) [10], содержание фактора некроза опухолей-а (ФНО) (набор «Альфа-ФНО-ИФА-Бест», Новосибирск) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) (набор «^-10», США). В гомогенате печени исследовали активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) по скорости образования спонтанного и аскор-батзависимого малонового диальдегида (МДА), содержанию диеновых конъюгатов и оснований Шиффа [11].
Функциональное состояние митохондрий го-могената печени крыс изучали полярографическим методом (полярограф Эксперт-001, Россия) по скорости потребления кислорода в различных метаболических состояниях [12]. В качестве субстратов окисления использовали 1-10" 3 М сукцината, по 3-10- 3 М глутамата и малата. Для анализа вклада реакций переаминирования и ФАД-зависимого дыхания применяли ингибитор сукцинатдегидро-геназы (СДГ) малонат (2-10-3 М) и ингибитор ами-нотрансфераз аминооксиацетат (2-10- 3 М).
Регистрировали скорость дыхания митохондрий до (У4п), во время (У3) и после (V ) цикла фосфо-рилирования АДФ, добавленной в количестве 130 мкмоль. Во всех измерениях абсолютные значения скоростей потребления кислорода митохондриями представлены в нг атомарного кислорода/мин на мг белка. Для оценки энергетического статуса рассчитывали коэффициент сопряженности окислительного фосфорилирования (АДФ/О).
Статистическую обработку результатов проводили методом парных сравнений с использованием непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни при вероятности ошибочного вывода, не превышающей 5% (р < 0,05) [13].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Изониазид в печени ацетилируется М-ацетилтрансферазой с образованием М-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноа-цетилгидразин. Моноацетилгидразин подвергается М-гидроксилированию системой цитохрома Р-450. В этой реакции появляется гидразин с высоким гепатотоксическим потенциалом. Изоникотиновая кислота заменяет никотиновую кислоту в реакциях синтеза никотинамидадениндинуклеотида (вместо НАД образуется изо-НАД) с нарушением дыхательной активности митохондрий [14].
В наших экспериментах цитолитическое действие изониазида сопровождалось выходом в кровь из паренхимы печени АлАТ и АсАТ с ростом активности в 3-3,8 раза. Развивался также синдром холестаза с увеличением в крови содержания общего билирубина в 4,1 раза, свободного билирубина — в 17,3 раза, активности ЩФ — в 1,3 раза. Коэффициент глюкуронирования билирубина (отношение количества связанного билирубина к его общему количеству) уменьшался до 0,55 (в норме — 0,89). Содержание в крови активатора апоптоза ФНО повышалось в 3,6 раза, цитокина с противовоспалительного и иммунодепрессивным действием ИЛ-10 становилось в 4,4 раза ниже, чем у интактных животных. Изониазид также вызывал гипопротеи-немию (табл. 1).
При интоксикации изониазидом в гомогенатах печени образование спонтанного и аскорбатзави-симого МДА ускорялось в 2,2-3,1 раза. Содержание диеновых конъюгатов и оснований Шиффа увеличивалось втрое (табл. 1).
Терапия эссенциале, эплиром и этими гепа-топротекторами совместно с янтарной кислотой нормализовала в крови активность АлАТ, ЩФ, содержание белка и свободного билирубина. При введении гепатопротекторов совместно с янтарной кислотой также не отличались от нормы активность АсАТ и содержание общего билирубина, под влиянием эссенциале и эплира, примененных в виде монотерапии, эти показатели становились в 2,4-2,5 раза меньше, чем при интоксикации изониазидом. Коэффициент глюкуронирования билирубина повышался до 0,89-0,92. Под влиянием терапии эссенциале, эплиром и эссенциале совместно с янтарной кислотой содержание ФНО уменьшалось в 2-2,4 раза, уровень ИЛ-10 возрастал в 2, — 2,7 раза. В эксперименте с введением эплира совместно с янтарной кислотой содержание ФНО и ИЛ-10 разнонаправлено изменялось в 3-3,7 раза и не отличалось от их количества в норме (табл. 1).
Гепатопротекторы самостоятельно и в комбинации с янтарной кислотой тормозили активацию ПОЛ при экспериментальном поражении печени
Б >
ст
5 о
1_ с
0-Ъ
0£ Щ о
Н]Е
21 а.
1- £ и га
I. Б
га
х
*
га
I-
х ш 2 5 а ш с и
V
т
ВЛИЯНИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИТОХОНДРИЙ ПЕЧЕНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ИЗОНИАЗИДОМ (X ± S х; N = 10)
Показатели Интактные животные Изониазид Изониазид +
Эссенциале Эссенциале + янтарная кислота Эплир Эплир + янтарная кислота
Окисление эндогенных субстратов
V4п 24,19 ± 0,11 38,50 ± 0,25' 39,45 ± 0,45! 41,85 ± 0,7412 32,51 ± 0,661-3 29,80±0,2212
V3 43,44 ± 0,51 55,01 ± 1,221 61,38 ± 0,8812 68,21 ± 0,8912 46,53 ± 0,752,3 49,67±0,5612
V4о 20,13 ± 0,73 34,83 ± 0,65! 38,47 ± 0,7612 40,91 ± 0,661,2 20,77 ± 0,472,3 25,78±0,091Д,4
АДФ/О 3,13 ± 0,03 2,10 ± 0,06! 2,60 ± 0,0112 2,20 ± 0,05й 2,63 ± 0,0412 2,60 ± 0,0512
Окисление сукцината
V4п 52,09 ± 1,52 62,06 ± 1,111 59,60 ± 1,311 56,21 ± 1,212 50,57 ± 1,1123 55,53±1,282,4
V3 97,36 ± 1,14 101,72 ± 1,12 104,15 ± 1,441 119,67 ± 1,951-3 89,79 ± 1,421-3 115,31±1,671,2,4
V4о 45,95 ± 0,11 54,39 ± 1,031 58,87 ± 1,121,2 59,06 ± 1,4112 41,99 ± 1,322,3 47,41±1,062,4
АДФ/О 2,15 ± 0,10 1,80 ± 0,051 2,00 ± 0,052 1,90 ± 0,06! 1,93 ± 0,0412 2,10±0,062,4
Окисление НАД-зависимых субстратов (малат и глутамат)
V4п 32,04 ± 0,06 43,39 ± 0,551 43,99 ± 0,84! 44,97 ± 0,44! 36,66 ± 0,121-3 39,83±0,5412
V3 68,35 ± 0,80 79,05 ± 0,78* 83,48 ± 0,751 84,11 ± 0,63! 67,88 ± 0,552,3 83,47±0,75м
V4о 30,51 ± 0,12 39,72 ± 0,49! 44,09 ± 0,32й 47,00 ± 0,7712 26,19 ± 0,141Д,3 29,80±0,192
АДФ/О 2,68 ± 0,02 2,20 ± 0,051 2,50 ± 0,1012 2,80 ± 0,052,3 2,73 ± 0,042,3 2,40±0,071Д,4
Окисление НАД-зависимых субстратов с малонатом
V4п 26,45 ± 0,20 43,15 ± 0,45" 42,48 ± 0,211 42,13 ± 0,211 31,61 ± 0,241-3 37,93±0,551Д,4
V3 58,83 ± 0,95 68,38 ± 0,881 72,14 ± 0,551 76,94 ± 0,55[,2 61,31 ± 0,772,3 73,14±0,871,4
V4о 25,37 ± 0,15 40,70 ± 0,65! 40,15 ± 0,46! 44,83 ± 0,4312 24,38 ± 0,3123 31,15±0,221,2,4
АДФ/О 2,90 ± 0,05 2,20 ± 0,051 2,70 ± 0,1112 2,60 ± 0,041Д 2,53 ± 0,05123 2,70±0,051Д,4
Окисление НАД-зависимых субстратов с аминооксиацетатом
V4п 27,99 ± 0,07 42,17 ± 0,241 47,25 ± 0,9612 45,92 ± 0,1212 30,88 ± 0,1123 39,01±0,1514
V3 64,49 ± 0,60 76,44 ± 0,66! 84,04 ± 0761,2 89,85 ± 0,551-3 69,98 ± ,86123 89,79±0,96124
V4о 29,07 ± 0,09 40,95 ± 0,98! 38,15 ± 0,84! 42,67 ± 0,3113 26,91 ± 0,1323 32,51±0,772,4
АДФ/О 2,75 ± 0,05 2,30 ± 0,06! 2,60 ± 0,052 2,50 ± 0,0612 2,36 ± 0,1013 2,55±0,101,2,4
Примечание: статистически значимые отличия при р < 0,05 по сравнению с: 1 — интактными животными; 2 — интоксикацией изониазидом; 3 — эссенциале; 4 — эплиром. Размерность единиц: скорости дыхания (У4п, У3, У4о) — нанограмм-атом О2/мин/мг белка митохондрий.
сэ
1-Л
изониазидом: образование спонтанного и аскорбат-зависимого МДА замедлялось в 1,7-2,9 раза, количество диеновых конъюгатов и оснований Шиффа снижалось в 1,5-3,5 раза. При этом только эплир, примененный совместно с янтарной кислотой, нормализовал показатели ПОЛ (табл. 1).
Интоксикация изониазидом сформировала в печени состояние деэнергизации митохондрий по кинетическому типу, для которого характерно несоответствие динамики расхода и синтеза
макроэргов в условиях повышенной нагрузки на систему энергопродукции. Скорости окисления эндогенных субстратов до (У4п), во время (У3) и после (V ) цикла фосфорилирования АДФ становились на 27 -73 % больше, чем в норме. В эксперименте с окислением экзогенного сукцината скорость дыхания в состоянии V3 значимо не отличалась от нормы, скорости дыхания в состояниях У4п и V возрастали на 18 -19%. При окислении НАД-зависимых субстратов митохондриями поврежденной изониазидом
печени скорости дыхания повышались на 16-35%. Окисление всех субстратов сопровождалось снижением коэффициента АДФ / О на 19 -49 %. После добавления малоната и ингибитора аминотрансфераз аминооксиацетата в среду инкубации митохондрий не регистрировалось типичное для интактных митохондрий увеличение вклада окисления эндогенного сукцината и реакций переаминирования в дыхательную активность.
Таким образом, изониазид, нарушая дыхательную функцию митохондрий, разобщает окислительное фосфорилирование. Из митохондрий через поврежденные изониазидом мембраны в цитоплазму выходят в первую очередь СДГ, затем I комплекс дыхательной цепи. Наименьшее токсическое влияние изониазид оказывает на аскорбатзависимый комплекс дыхательной цепи.
Применение эссенциале на фоне интоксикации изониазидом повышало сопряженность окисления и фосфорилирования в митохондриях печени крыс (коэффициент АДФ/О становился больше на 11-24%), хотя кинетические параметры тканевого дыхания значительно не изменялись относительно значений, регистрируемых у нелеченных животных. В митохондриях печени крыс при окислении эндогенных субстратов скорости поглощения кислорода в состояниях активного фосфорилирования добавленной АДФ и отдыха повышались на 10-13% (р < 0,05). При окислении сукцината скорость поглощения кислорода в состоянии У4о возрастала на 8% (р < 0,05). При окислении НАД-зависимых субстратов скорость дыхания митохондрий печени увеличивалась в состоянии У4о на 11% (р < 0,05). После добавления малоната и аминооксиацетата усиливались окисление эндогенного сукцината и реакции переаминирования. Этот факт свидетельствует о частичном восстановлении активности СДГ (табл. 2).
При совместном введении эссенциале с янтарной кислотой митохондрии функционировали на высоком уровне, несмотря на возросшую нагрузку на систему энергообеспечения. Скорости дыхания при окислении эндогенных субстратов митохондриями печени повышались на 9-24% (р < 0,05) по сравнению со скоростями у животных, получавших только изониазид. В среде инкубации с сукцинатом скорость дыхания митохондрий в состоянии У4п снижалась на 10% (р < 0,05), скорости дыхания в состояниях У3 и У4о возрастали на 9 -18 % (р < 0,05). Скорость окисления митохондриями печени НАД-зависимых субстратов в состоянии У4о превышала на 18% скорость дыхания у животных с интоксикацией изониазидом. В тесте с внесением малоната и аминооксиацетата регистрировался рост потребления кислорода митохондриями печени в состояниях У3 и У4о на 9-18% (р < 0,05). Коэффициент АДФ/О при выполнении всех тестов увеличивался на 10 - 28% (табл. 2).
При введении эплира на фоне интоксикации изониазидом биоэнергетика печени также улучшалась.
Большинство функциональных показателей дыхания митохондрий значительно изменялось в сторону нормы. Скорости дыхания при окислении эндогенных субстратов, экзогенного сукцината и НАД-зависимых субстратов снижались на 12 - 40 %. Коэффициент АДФ / О возрастал на 17 - 25 %. В результате ингибиторного анализа установлен вклад окисления эндогенного сукцината в продукцию АТФ без активации процессов переаминирования (табл. 2).
Применение эплира совместно с янтарной кислотой на фоне патологии печени, вызванной изониазидом, в наибольшей степени повышало эффективность функционирования митохондрий печени. Скорости дыхания митохондрий при окислении эндогенных субстратов в состояниях покоя, активного фосфорилирования и отдыха снижались на 11 - 35 %. При утилизации сукцината и смеси НАД-зависимых субстратов скорости дыхания в состояниях У4п и У4о уменьшались на 9- 33% (р < 0,05) относительно скоростей при патологии печени, вызванной парацетамолом. Коэффициент АДФ / О возрастал на 9 - 24 %. Малонат и аминооксиацетат тормозили дыхание в состоянии У4о на 12 -14 % (р < 0,05), при этом коэффициент АДФ / О повышался на 11-22 % (табл. 2).
Как известно, целостность внутренней мембраны митохондрий, создаваемая фосфолипидами, является обязательным условием генерации электрохимического потенциала, необходимого для активации АТФ-азы и синтеза АТФ. Фосфолипиды проницаемы для протонов, что обеспечивает «подток» протонов на АТФ-азу с ростом напряжения для конформа-ционных изменений фермента [15]. Не исключено, что фосфатидилхолин эссенциале и фосфатидил-холин, фосфатидилэтаноламин, сульфолипиды эплира способствуют реструктуризации мембраны митохондрий в участке локализации АТФ-азы.
Янтарная кислота усиливает протективное действие фосфолипидов в результате активации дыхательной функции митохондрий по кинетическому типу. Под влиянием янтарной кислоты процессы окисления переключаются от полного цикла Кребса на преимущественное окисление наиболее мощного субстрата — сукцината [8, 12]. Это значительно повышает интенсивность синтеза АТФ и поставку водорода и электронов в дыхательную цепь митохондрий. Активация биоэнергетики печени под влиянием гепатопротекторов фосфолипидной структуры способствует ускоренной детоксикации изониазида и улучшению процессов регенерации паренхимы печени.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гепатопротекторы фосфолипидной структуры эссен-циале, эплир и их комбинации с янтарной кислотой при экспериментальной интоксикации изониазидом
Б >
ст
5 о
1_ с
0-Ъ
0£ Щ о
Н]Е
21 а.
1- £ и га
I. Б
га
х
*
га
I-
х ш 2 5 а ш с и
V
т
OJ 1-Л
оказывают антиоксидантное действие, вызывают регресс синдромов цитолиза гепатоцитов и холестаза, нормализуют в крови содержание регуляторов апоп-тоза ФНО и ИЛ-10. При интоксикации изониазидом ФНО, активируя рецепторы на гепатоцитах, фибробла-стах, Т- и В-лимфоцитах, инфильтрирующих строму печеночных пластинок, вызывает деградацию ДНК и нарушает функционирование митохондрий [16]. ИЛ-10 тормозит продукцию провоспалительных цитоки-нов макрофагами и экспрессию рецепторов ФНО [17].
Изониазид при экспериментальной интоксикации снижает сопряженность окислительного фосфорилирования и ингибирует дыхательную активность митохондрий печени. Эссенциале и эплир при интоксикации изониазидом повышают сопряженность окисления и синтеза АТФ, в сочетании с янтарной кислотой устраняют ин-гибирующее действие изониазида на кинетические параметры дыхательной цепи митохондрий печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хомерики С. Г. Патогенетические механизмы и морфологические проявления лекарственных поражений печени // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2011. — № 6. — С. 11-21.
2. Шульпекова Ю. Лекарственные поражения печени // Врач. — 2010. — № 7. — С. 13-18.
3. Яковенко Э. П., Яковенко А. В., Иванов А. Н. и др. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение // Леч. врач. — 2011. — № 2. — С. 16-20.
4. Fountain F., Tolley E., Chrisman C. et al. Isoniazide hepatotoxic-ity associated with treatment of latent tuberculosis infection: A 7-year evaluation from a public health tuberculosis clinic // Chest. — 2005. — Vol. 128, № 1. — P. 116-123.
5. Буеверов А. О. Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости приема гепатотоксичных препаратов // Леч. врач. — 2009. — № 2. — С. 40-42.
6. Грищенко Е. Б., Щекина М. И. Применение эссенциальных фос-фолипидов в лечении острых и хронических заболеваний печени // Consilium medicum. — 2011. — № 8. — С. 38-41.
7. Саратиков А. С., Буркова В. Н., Венгеровский А. И., Кураколо-ва Е. А. Новые гепатопротективные и противовоспалительные препараты пелоидов. — Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. — 178 с.
8. KondrashovaM., ZakharchenkoM., Khunderyakova N. Preservation of the in vivo state of mitochondrial network for ex vivo physiological study of mitochondria // Int. J. Biochem. Cell Biol. — 2009. — Vol. 41, № 10. — P. 2036-2050.
9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/Под ред. Р. У. Хабриева. — М.: Медицина, 2005. — 832 с.
10. Камышников В. С. Справочник по клинико-биохимической
лабораторной диагностике. — Минск: Беларусь, 2000. — 363 с.
11. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Медицина, 1972. — 258 с.
12. Кондрашова М. Н. Митохондрии. — М.: Наука, 1972. — 218 с.
13. Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И. М., Алеева Г. Н. Математическая статистика в экспериментальной фармакологии. — Казань: Медицина, 2006. — 374 с.
14. Bhadauria S., Mishra R., Kanchan R. et al. Isoniazid-induced apoptosis in HepG2 cells: generation of oxidative stress and Bcl-2 down-regulation // Toxicol. Mech. Methods. — 2010. — Vol. 20, № 5. — P. 242-251.
15. Jones D., Lemasters J., Han D. et al. Mechanisms of pathogenesis in drug hepatotoxicity putting the stress on mitochondria // Mol. Interv. — 2010. — Vol. 10, № 1. — P. 98-111.
16. Давыдов В. Г., Бойчук С. В., Шаймарданов Р. Ш., Миннеба-ев М. М. Молекулярные механизмы апоптоза и некроза гепатоцитов. Особенности гибели гепатоцитов при обструктивном холестазе // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — Т. 16, № 5. — С. 11-17.
17. Marra L., Zhang Z., Joe B. et al. IL-10 induces regulatory T-cell apoptosis by up-regulation of the membrane form of TNF-a // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172, № 1. — P. 1028-1035.
